碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型的建立及其對患者預(yù)后的預(yù)測價值研究

劉小婷，楊歡，姚紅，任小嬋，羅選娟，王小闖

本研究創(chuàng)新之處：

本研究依據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果將碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）感染死亡的危險因素賦予一定權(quán)重，并建立了CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型，為臨床預(yù)測CRKP感染患者死亡提供了有效的預(yù)測工具。

本研究不足之處：

（1）不同預(yù)后的CRKP感染患者多器官功能障礙綜合征（MODS）發(fā)生率存在較大差異，但本研究并未進行MODS嚴重程度分級比較，有待進一步深入探討。（2）本研究僅收集了一家醫(yī)院近2年的患者資料，納入的影響因素多是基于既往研究結(jié)果及專家建議，資料全面性及樣本代表性并不理想。

碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）是指對亞胺培南、美羅培南及厄他培南中任一種碳青霉烯類抗生素耐藥的超級革蘭氏陰性肺炎克雷伯菌，是引起院內(nèi)獲得性感染死亡的主要原因之一。近年來由于抗生素的過量暴露、檢測水平的提升等，CRKP檢出率及院內(nèi)感染率、細菌耐藥率逐年增加。2014—2016年全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示CRKP 3年檢出率為6.1%、8.8%、3.2%，僅次于大腸埃希菌的檢出率［1］，且肺炎克雷伯菌對亞胺培南及美羅培南的耐藥率均＞15%［2］，給臨床抗感染治療帶來極大困難，患者治療失敗率及死亡率顯著增加。據(jù)近年數(shù)據(jù)統(tǒng)計，CRKP感染后死亡率為20%～70%，而導(dǎo)致CRKP感染死亡的因素眾多，但目前研究多基于眾多風(fēng)險指標的單因素或多因素分析［3-5］，對于感染后死亡的預(yù)測尚未建立統(tǒng)一的評分標準，從而難以客觀評估患者的死亡風(fēng)險以及有效的個體化治療方案。為此，本研究分析了西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院2017年1月—2019年4月收治的CRKP感染患者的臨床資料，建立死亡風(fēng)險評估模型，探討導(dǎo)致CRKP感染患者死亡的危險因素，以期早期預(yù)測患者死亡風(fēng)險，及早給予干預(yù)措施，改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2019年4月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的199例CRKP感染患者。納入標準：年齡＞18周歲；病歷資料完整；符合CRKP診斷標準。對于符合納入標準的患者在入組后多次發(fā)生多重耐藥菌感染的只分析其首次感染；多次住院患者只記錄研究期間首次感染CRKP時的住院情況和出院時的結(jié)局。排除標準：入院前已感染CRKP；感染CRKP后未接受治療即死亡；醫(yī)療失誤所致死亡。

1.2 方法

1.2.1 回顧性收集患者相關(guān)資料 （1）統(tǒng)計患者CRKP感染標本來源、科室分布情況、藥敏試驗結(jié)果；（2）一般資料：年齡、性別、住院天數(shù)、入ICU時間、離院時是否死亡；（3）基礎(chǔ)疾病：高血壓、糖尿病、慢性腎臟病、冠心病、慢性肺部疾病、腦血管意外、實體或血液系統(tǒng)腫瘤、自身免疫性疾??；（4）入院前治療情況：放化療、激素治療、碳青霉烯類；（5）住院期間并發(fā)癥：急性腎衰竭、呼吸衰竭、多器官功能障礙綜合征（MODS）、感染性休克、低蛋白血癥；（6）有創(chuàng)治療情況：機械通氣情況、導(dǎo)尿情況、胃腸營養(yǎng)情況；（7）初始治療（3 d）后血生化指標及體溫：血生化指標包括白細胞計數(shù)、肌酐、白蛋白、凝血酶原時間、降鈣素原、乳酸；（8）入院后治療情況：支持性治療（使用鎮(zhèn)靜藥、使用強心類藥物、使用血管活性藥物、使用抑酸類藥物、使用化痰類藥物、使用平喘類藥物、使用免疫增強類藥物、使用止血類藥物、使用利尿劑、使用激素類藥物、使用抑制胰酶活性藥物、胃腸減壓、連續(xù)腎臟替代治療、輸血、輸白蛋白、使用抗凝藥物、支氣管肺泡灌洗）、經(jīng)驗性抗感染（感染灶引流）、感染后72 h液體出入量；（9）其他：長期間斷住院、初始治療后急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分、初始治療后序貫器官衰竭估計評分（SOFA）、初始治療后格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分、住院總費用。

1.2.2 分組及建模方法 將2017年1月—2018年12月收治的患者作為建模組（n=138），2019年1—4月收治的患者作為驗證組（n=61）。將建模組的患者依據(jù)離院時死亡情況分為存活亞組、死亡亞組，分別為104例和34例。比較存活亞組和死亡亞組患者一般資料、基礎(chǔ)疾病、入院前治療情況、住院期間并發(fā)癥、有創(chuàng)治療情況、初始治療（3 d）后血生化指標及體溫、入院后治療情況等。為納入更多的死亡相關(guān)因素，將單因素分析所得指標（P＜0.200）進一步納入多因素Logistic回歸分析，對差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的指標取其偏回歸系數(shù)（β值）建立回歸方程，即CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型=風(fēng)險因素1×β1+風(fēng)險因素2×β2+……+風(fēng)險因素X×βX，并將CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型在建模組和驗證組患者中進行Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗，觀察模型預(yù)測結(jié)果與實際情況的符合程度。

分別繪制CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型預(yù)測建模組及驗證組患者發(fā)生死亡的受試者工作特征（ROC）曲線，找出最佳截斷值，記錄ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度、約登指數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，方差齊性時兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。CRKP感染患者發(fā)生死亡的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。采用AUC評價CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型對CRKP感染患者死亡的預(yù)測價值。

2 結(jié)果

2.1 患者情況 建模組中男99例（71.1%），女39例（28.3%）；平均年齡（64.1±20.1）歲；死亡率為24.6%（34/138）。驗證組中男40例（65.6%），女21例（34.4%）；平均年齡（61.2±18.3）歲；死亡率為24.6%（15/61）。

建模組中74例（53.6%）為醫(yī)院感染，64例（46.4%）為社區(qū)獲得性感染；標本來源主要為痰液（67.9%）、引流液（10.1%）、血液（9.4%）；科室分布主要為ICU（39.1%）、呼吸內(nèi)科（16.7%）、神經(jīng)外科（13.0%）；藥敏試驗結(jié)果顯示：CRKP對替加環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素耐藥率＜20%，除黏菌素全敏感外，其余抗生素耐藥率均在90%以上（見表1～3）。

2.2 建模組患者發(fā)生死亡的單因素分析 存活亞組與死亡亞組患者住院期間急性腎衰竭發(fā)生率、住院期間呼吸衰竭發(fā)生率、住院期間MODS發(fā)生率、初始治療后凝血酶原時間、初始治療后降鈣素原時間、初始治療后APACHEⅡ評分≥14分發(fā)生率、初始治療后SOFA≥13分發(fā)生率、初始治療后GCS評分≤10分發(fā)生率、鎮(zhèn)靜藥使用率、強心類藥物使用率、血管活性藥物使用率、抑酸類藥物使用率、利尿劑使用率、激素類藥物使用率、抑制胰酶活性藥物使用率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；存活亞組與死亡亞組患者年齡、性別、住院天數(shù)、入ICU時間、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、慢性腎臟病發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、慢性肺部疾病發(fā)生率、腦血管意外發(fā)生率、實體或血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率、自身免疫性疾病發(fā)生率、長期間斷住院率、入院前放化療率、入院前激素治療率、入院前碳青霉烯類治療率、住院期間感染性休克發(fā)生率、住院期間低蛋白血癥發(fā)生率、機械通氣情況、導(dǎo)尿情況、胃腸營養(yǎng)情況、初始治療后白細胞計數(shù)、初始治療后血肌酐、初始治療后白蛋白、初始治療后體溫、初始治療后乳酸、化痰類藥物使用率、平喘類藥物使用率、免疫增強類藥物使用率、止血類藥物使用率、胃腸減壓使用率、連續(xù)腎臟替代治療率、輸血率、輸白蛋白率、抗凝藥物使用率、支氣管肺泡灌洗率、感染灶引流率、感染后72 h液體入量、感染后72 h液體出量、住院總費用比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

表1 建模組患者CRKP感染標本來源（n=138）Table 1 Source of CRKP infection specimens in modeling group

表2 建模組患者科室分布情況（n=138）Table 2 Distribution of the departments in which the patients in modeling group were treated

2.3 建模組患者發(fā)生死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析 以患者是否發(fā)生死亡為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析結(jié)果中P＜0.200的指標作為自變量（賦值見表5），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，住院期間并發(fā)MODS、初始治療后APACHEⅡ評分≥14分、使用血管活性藥物是CRKP感染患者發(fā)生死亡的影響因素（P＜0.05，見表6）。CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型回歸方程=住院期間并發(fā)MODS×2.4+（初始治療后APACHⅡ評分≥14分）×1.5+使用血管活性藥物×2.0。

表3 建模組患者藥敏試驗結(jié)果（n=138）Table 3 Results of drug susceptibility in modeling group

2.4 H-L檢驗結(jié)果 將CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型應(yīng)用于建模組患者，H-L檢驗P值為0.866；應(yīng)用于驗證組患者，H-L檢驗P值為0.807。

2.5 CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型預(yù)測建模組患者發(fā)生死亡的價值 CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型預(yù)測建模組患者發(fā)生死亡的AUC為0.851〔95%CI（0.774，0.928）〕，最佳截斷值為2.75，靈敏度為84.4%，特異度為76.0%，約登指數(shù)為0.584，見圖1。

表5 建模組患者發(fā)生死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析變量賦值Table 5 Variable assignment for the influencing factors associated with mortality in modeling group included in the multivariate Logistic regression model

表6 建模組患者發(fā)生死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of mortality in modeling group

表4 建模組患者發(fā)生死亡影響因素的單因素分析Table 4 Univariate analysis of factors associated with mortality in modeling group

2.6 CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型預(yù)測驗證組患者發(fā)生死亡的價值 CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型預(yù)測驗證組患者發(fā)生死亡的AUC為0.966〔95%CI（0.894，1.000）〕，最佳截斷值為2.95，靈敏度為100.0%，特異度為87.0%，約登指數(shù)為0.870，見圖2。

3 討論

CRKP是目前臨床上較為常見的耐藥菌之一，近年來其耐藥率升高，但治療效果及患者預(yù)后不理想。自2001年CRKP（KPC-1）被首次報道后［6］，CRKP感染在全球范圍內(nèi)廣泛傳播［7-8］，且與院內(nèi)感染高死亡率呈正相關(guān)［9-10］。本研究結(jié)果顯示，建模組與驗證組患者死亡率均為24.6%（34/138，15/61）；單因素分析發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)疾病、入院前碳青霉烯類治療、住院期間并發(fā)癥、初始治療后APACHEⅡ評分、初始治療后SOFA、初始治療后GCS評分、入院后支持性治療等15項指標在死亡亞組和存活亞組間有差異，多數(shù)指標與既往研究結(jié)果一致［3-4，11-12］。本研究多因素 Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，住院期間并發(fā)MODS、初始治療后APACHEⅡ評分≥14分、使用血管活性藥物是CRKP感染患者發(fā)生死亡的獨立危險因素。既往研究結(jié)果也顯示，MODS、APACHEⅡ評分等與CRKP感染后死亡密切相關(guān)［13-14］?；诩韧墨I，本研究利用多因素Logistic回歸分析系數(shù)對相關(guān)風(fēng)險因素進行定量賦值，擬合CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型，以便于觀察風(fēng)險因素的比例變化對死亡率的影響，綜合分析發(fā)現(xiàn)，擬合CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型較住院期間并發(fā)MODS、初始治療后APACHEⅡ評分≥14分及使用血管活性藥物單獨預(yù)測CRKP感染后死亡的預(yù)測價值高，主要表現(xiàn)為較高的AUC。

APACHEⅡ評分是基于客觀生理學(xué)指標的用以預(yù)測危重癥患者預(yù)后的評分系統(tǒng)，已得到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛認可［15-17］。多項研究表明，高APACHEⅡ評分是CRKP感染后死亡的獨立危險因素［5，18-21］。當(dāng)前在臨床上使用血管活性藥物搶救危重患者較為普遍：多重耐藥菌感染后易發(fā)生感染性休克、膿毒性心肌病、嚴重低血壓等，腎上腺素、去甲腎上腺、多巴胺等血管活性藥物可通過調(diào)節(jié)血管舒縮狀態(tài)，改變血管功能、微循環(huán)血流灌注及血流動力學(xué)狀態(tài)［22］。本研究結(jié)果顯示，治療期間使用血管活性藥物是CRKP感染死亡的獨立危險因素。有研究表明，不同血管活性藥物的療效存在差異，且對于提高患者生存率方面存在較多爭議［23-25］。嚴重CRKP感染患者易發(fā)生MODS。MODS多發(fā)生在機體遭受嚴重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)、休克、重癥胰腺炎等24 h后［26］。目前有多種評分系統(tǒng)對MODS嚴重程度進行分級以預(yù)測患者預(yù)后，如Marshall評分標準［27］、我國1995年重修的MODS病情分期診斷及嚴重程度評分標準［28］、張淑文等［29］通過多中心大樣本量的研究建立的類似評分系統(tǒng)。嚴重CRKP感染患者MODS發(fā)生率高，病死率高，而MODS與器官衰竭個數(shù)及感染嚴重程度、既往慢性疾病史等密切相關(guān)［11］，是導(dǎo)致CRKP感染后死亡的主要風(fēng)險因素之一［30］。本研究死亡亞組與存活亞組住院期間MODS發(fā)生率間存在差異，但未進行MODS嚴重程度分級的進一步比較，有待進一步探討。

圖1 CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型、住院期間并發(fā)MODS、初始治療后APACHⅡ評分≥14分、使用血管活性藥物預(yù)測建模組患者發(fā)生死亡的ROC曲線Figure 1 ROC curves of the mortality risk prediction model in CRKP infection，multiple organ dysfunction syndrome during hospitalization，APACHE Ⅱ score ≥ 14 after initial treatment and use of vasoactive drugs in predicting death（modeling group）

圖2 CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型、住院期間并發(fā)MODS、初始治療后APACHⅡ評分≥14分、使用血管活性藥物預(yù)測驗證組患者發(fā)生死亡的ROC曲線Figure 2 ROC curves of the mortality risk prediction model in CRKP infection，multiple organ dysfunction syndrome during hospitalization，APACHE Ⅱ score ≥ 14 after initial treatment and use of vasoactive drugs in predicting death（validating group）

既往研究表明，抗生素的不恰當(dāng)使用、畜禽糞污源抗生素誤食等是肺炎克雷伯菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因之一［31-32］，且臨床為提高治療效率，常采取聯(lián)合用藥方案。研究表明，以碳青霉烯類為主的聯(lián)合用藥方案更易誘導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生［33］，從而增加CRKP的產(chǎn)生。CRKP感染患者抗感染治療費用較高［34-37］，這迫使部分患者因經(jīng)濟壓力而放棄治療，成為死亡率上升的原因之一。當(dāng)下高級抗生素的高頻率使用使肺炎克雷伯菌耐藥率大幅度提高，因此需制定針對抗生素濫用的防控策略［38］。

近年來較多研究應(yīng)用風(fēng)險模型評估患者預(yù)后，例如Logistic回歸分析、Cox比例風(fēng)險回歸模型、BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、分類樹算法等［20，39-45］，結(jié)果表明其對數(shù)據(jù)終點事件的判別效能與預(yù)測效能較單因素或多因素分析有一定優(yōu)勢［46］，對疾病發(fā)生與轉(zhuǎn)歸、治療效果的評價、患者預(yù)后等多方面具有極佳的預(yù)測效果［47］。本研究利用多因素Logistic回歸分析對CRKP感染患者的死亡相關(guān)風(fēng)險因素賦予一定權(quán)重后建立了CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型，成功預(yù)測了CRKP感染患者死亡的發(fā)生，并得到了較為符合實際情況的驗證結(jié)果；但本研究僅收集了一家醫(yī)院近2年的患者資料，納入的影響因素多依據(jù)既往研究結(jié)果及專家建議，資料全面性及樣本代表性并不理想；本研究僅對建模組進行了內(nèi)部驗證，暫未行外部驗證，因此CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型的檢驗效能還需進一步深入探討。此外，本研究未分析CRKP感染后抗生素使用情況，對患者結(jié)局的預(yù)測有一定的偏差，需在今后的研究中深入討論感染前后抗生素使用對患者治愈率、死亡率的影響。

綜上所述，本研究通過對CRKP感染患者的臨床資料進行回顧性分析，得出住院期間并發(fā)MODS、初始治療后APACHEⅡ評分≥14分、使用血管活性藥物是CRKP感染患者發(fā)生死亡的獨立危險因素，依據(jù)多因素Logistic回歸分析建立CRKP感染死亡風(fēng)險預(yù)測模型，并進行內(nèi)部驗證，證實該模型對預(yù)測CRKP感染預(yù)后具有較高的價值，但建模數(shù)據(jù)來源單一，且跨時短，今后仍需大樣本、多中心的研究來驗證模型的可靠性。

作者貢獻：劉小婷、楊歡、姚紅進行研究的設(shè)計與實施，文獻、資料收集與整理；劉小婷撰寫論文，并對文章負責(zé)；任小嬋、羅選娟進行論文和英文的修訂；王小闖負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。