補(bǔ)腎活血法輔助奧沙利鉑治療消化道腫瘤的效果

郭云霞，孟 帥，李一鳴，王若進(jìn)，李紹旦

胃癌、結(jié)直腸癌是我國常見、高發(fā)腫瘤之一[1]，其化療方案中常以鉑類為主。奧沙利鉑為第三代鉑類，因其腎毒性低、骨髓抑制輕、消化道反應(yīng)小，臨床上應(yīng)用廣泛。周圍神經(jīng)毒性(peripheral neurotoxicity，PN)是常見的毒副反應(yīng)之一，且隨劑量累計(jì)加重[2,3]，常影響患者生活質(zhì)量，甚至被迫停止化療。奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的機(jī)制尚不十分清楚，治療常用藥物有鈉離子通道阻滯藥、神經(jīng)營養(yǎng)藥、抗氧化藥等[4,5]，有一定的療效，但不十分理想。近年來發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可減輕奧沙利鉑的周圍神經(jīng)毒性，提高患者生存質(zhì)量[6-9]。為治療奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性提供了有效方法。

補(bǔ)腎活血理論是楊明會(huì)在多年臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上提出的經(jīng)典理論，補(bǔ)腎活血方具有補(bǔ)腎活血、化瘀通絡(luò)之功效。本研究旨在探討補(bǔ)腎活血法在奧沙利鉑治療消化道腫瘤(胃癌、結(jié)直腸癌)中的應(yīng)用效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2017-06至2019-12在我院中醫(yī)科及腫瘤科住院治療，診斷為胃癌、結(jié)直腸癌患者48例。根據(jù)治療方法分為治療組和對(duì)照組，各24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲，病理明確診斷為胃癌、結(jié)直腸癌，符合應(yīng)用XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)方案化療，一般狀況良好，卡氏評(píng)分≥60分，心、肝、腎、骨髓功能基本正常，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>4個(gè)月，自愿參加，能按時(shí)服藥，依從性好的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受或目前正在接受可引起周圍神經(jīng)毒性藥物化療，合并糖尿病等代謝性疾病或其他系統(tǒng)疾病導(dǎo)致周圍神經(jīng)損害，妊娠或哺乳期婦女，認(rèn)知能力異常等無法進(jìn)行自我評(píng)估，對(duì)本試驗(yàn)藥物過敏。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《神經(jīng)病學(xué).神經(jīng)系統(tǒng)中毒及代謝性疾病》[10]，化療藥物導(dǎo)致慢性周圍神經(jīng)病變：人體肢端感覺障礙，刺痛、麻木、無力、腱反射減退或消失，阻礙神經(jīng)傳導(dǎo)速度，化療藥物停止后大多可恢復(fù)，但是也可長期伴隨或存在。

1.3 治療方法 治療組、對(duì)照組均應(yīng)用XELOX方案化療，奧沙利鉑(法國賽諾菲溫莎公司)130 mg/m2d1+卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司)1250 mg/m2，口服，2/d，d1-14。在化療同時(shí)口服維生素B6,2片/次，3/d。

治療組同時(shí)口服補(bǔ)腎活血方湯劑，主要成分：山萸肉20 g,肉蓯蓉20 g,黃芪30g，桂枝15 g,酒當(dāng)歸10 g,莪術(shù)10 g,黨參15 g,炒白術(shù)10g,茯苓15g,炙甘草6g。解放軍總醫(yī)院中藥房制成湯劑，每劑煎400 ml，200 ml/包，2/d，1包/次，連續(xù)應(yīng)用至4周期結(jié)束后1個(gè)月，治療期間及治療后，患者肢體均避免接觸冷刺激，注意保暖。

1.4 觀察指標(biāo) 每個(gè)化療周期14 d，每個(gè)周期結(jié)束后統(tǒng)計(jì)該周期內(nèi)兩組周圍神經(jīng)毒性分級(jí)變化，卡氏評(píng)分變化。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 神經(jīng)系統(tǒng)毒性分級(jí)及變化 按照WHO推薦的抗癌藥物毒副反應(yīng)的奧沙利鉑 Levi專用感覺神經(jīng)毒性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[11]：0級(jí)，無神經(jīng)毒性表現(xiàn)；1級(jí)，上、下末梢感覺異?；蚋杏X遲鈍，遇冷引起，1周內(nèi)可完全消退；2級(jí)，上、下肢末梢感覺異常或感覺遲鈍，3周內(nèi)可完全消退；3級(jí)，上、下肢末梢感覺異?；蚋杏X遲鈍，3周內(nèi)不能完全消退；4級(jí)，上、下肢末梢感覺異?；蚋杏X遲鈍，伴有功能障礙，如四肢活動(dòng)障礙。

1.5.2 治療前后生活質(zhì)量變化 KPS評(píng)分[12]：100分，身體正常，無任何不適；90分，能進(jìn)行正?；顒?dòng)，有輕微不適；80分，勉強(qiáng)能進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些不適；70分，生活可自理，但不能維持正常工作或生活；60分，偶需人幫助，但大多數(shù)時(shí)間可自理；50分，常需人照顧；40分，生活不能自理，需特別照料；30分，生活嚴(yán)重不能自理；20分，病重；10分，病危；0分，死亡。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 兩組在年齡、性別、腫瘤類型、KPS評(píng)分方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)，具有可比性。

表1 兩組奧沙利鉑治療胃腸道腫瘤患者一般資料比較 (n=24)

2.2 周圍神經(jīng)毒性 第1周期兩組患者均未出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性。第2周期，治療組1例1級(jí)神經(jīng)毒性，對(duì)照組2例1級(jí)神經(jīng)毒性，周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第3、4周期兩組周圍神經(jīng)毒性發(fā)生情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 奧沙利鉑治療胃腸道腫瘤治療第3、4周期兩組周圍神經(jīng)毒性分級(jí)情況比較 (n=24)

2.3 KPS評(píng)分變化 治療結(jié)束后，治療組KPS評(píng)分升至77.5(70.0，87.5)，對(duì)照組KPS評(píng)分升至70.0(70.0，77.5)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

周圍神經(jīng)毒性是化療藥物常見的毒副反應(yīng)之一，以鉑類、氟尿嘧啶類等化療藥物常見，奧沙利鉑是第三代鉑類，其周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率高達(dá) 85%～95%[13]，周圍神經(jīng)毒性分為速發(fā)型及遲發(fā)型兩類[14]，速發(fā)型持續(xù)時(shí)間短，一般不超過7 d，且因用藥反復(fù)發(fā)作；遲發(fā)型發(fā)病遲緩、持續(xù)時(shí)間長，可見四肢末稍感覺減退、異常，遇寒時(shí)加重，伴或不伴四肢關(guān)節(jié)冷痛等，因劑量累計(jì)而癥狀加重，周圍神經(jīng)感覺障礙持續(xù)存在，甚至?xí)霈F(xiàn)功能障礙。影響患者生活質(zhì)量，甚至被迫停止化療，影響治療效果。由于其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前治療無特效藥物，如何減輕其毒性是化療過程中需要考慮的一個(gè)重要因素。

周圍神經(jīng)毒性中醫(yī)古籍中無類似病名，但根據(jù)其癥狀等描述，后人將其歸于“痹癥”“不仁”等病范疇。《素問·痹論》曰：“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通。皮膚不營，故不仁”。后世醫(yī)家對(duì)其病因病機(jī)認(rèn)識(shí)不一，有患者正氣不足，氣血陰陽虧虛之說；有化療藥物生性寒涼，損傷人體陽氣，造成陽虛寒凝之說等。臨床上治法多樣，均有一定療效。

補(bǔ)腎活血法是楊明會(huì)教授在眾多醫(yī)家理論基礎(chǔ)上結(jié)合臨床實(shí)際總結(jié)出的經(jīng)驗(yàn)方，腫瘤患者大多存在正氣不足，在正氣不足、氣血虧虛基礎(chǔ)上，痰淤互結(jié)，且化療藥物性寒涼，更易損傷脾胃，損傷后天之本，使氣血生化乏源，后天脾胃受損，先天之本失于濡養(yǎng)，導(dǎo)致腎虛，腎虛血液生化乏源，導(dǎo)致血虛，脈道失充，血行緩慢；腎氣虛，推動(dòng)無力，血行不暢；腎陰虛，陰血不足，脈道不充，血脈滯澀，陰虛生熱，煉液為瘀，腎陽虛，陽虛內(nèi)寒，脈道失溫，寒凝則淤，腎虛基礎(chǔ)上導(dǎo)致血瘀。且瘀久易化熱，進(jìn)一步耗傷腎臟氣血陰陽，故腎虛與血瘀關(guān)系密切，互為因果。補(bǔ)腎活血方在腎虛血瘀基礎(chǔ)上組方，由以山萸肉、肉蓯蓉為君，山萸肉，酸，微溫，歸肝、腎經(jīng)，可補(bǔ)益肝腎, 澀精固脫；肉蓯蓉，甘、咸溫，歸腎、大腸經(jīng)，可補(bǔ)腎助陽，潤腸通便。兩者合用，陰陽并補(bǔ)，有補(bǔ)腎填精益髓之功。

現(xiàn)代藥理研究山萸肉、肉蓯蓉起到抗氧化，增強(qiáng)體質(zhì)、抗衰老等功效[15-18]。方中加用四君子湯為臣藥，益氣健脾，增強(qiáng)脾胃功能，與君藥先后天并補(bǔ)，使氣血生化源源不竭。以莪術(shù)、桂枝、當(dāng)歸為佐，桂枝通陽化氣、溫經(jīng)通脈，當(dāng)歸補(bǔ)血活血《景岳全書·本草正》謂之“血中之氣藥，血中之圣藥”，莪術(shù)行氣破血, 消積止痛，三者合用可增強(qiáng)養(yǎng)血活血、溫陽通脈之功。現(xiàn)代藥理研究莪術(shù)具有抗腫瘤、抗氧化等作用[19,20]。氣虛則推動(dòng)無力，經(jīng)脈不暢，溫煦失司、失于濡養(yǎng)，而黃芪為補(bǔ)氣良品，本方以黃芪為佐使，來補(bǔ)氣升陽、推動(dòng)氣血運(yùn)行，同時(shí)和桂枝，有黃芪桂枝五物湯之義，是《金匱要略》中治療血痹之基礎(chǔ)方，黃芪具有抗腫瘤、增強(qiáng)抗腫瘤藥物敏感性、逆轉(zhuǎn)腫瘤藥物耐藥性的作用[21-24]。全方有補(bǔ)腎健脾益氣、活血溫陽通絡(luò)之功。

本研究發(fā)現(xiàn)，化療第1周期，兩組患者均未出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性。第2周期時(shí)，治療組1例1級(jí)神經(jīng)毒性；對(duì)照組2例1級(jí)神經(jīng)毒性，無比較意義。第3、4周期，治療組發(fā)生周圍神經(jīng)毒性例數(shù)較對(duì)照組多、周圍神經(jīng)毒性等級(jí)較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療結(jié)束后，治療組KPS評(píng)分升至77.5(70.0，87.5)，對(duì)照組KPS評(píng)分升至70.0(70.0，77.5)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示補(bǔ)腎活血方可以降低奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)等級(jí)、提高患者生活質(zhì)量，雖深層次機(jī)制目前尚不明確，但臨床上應(yīng)用安全、方便，值得臨床中進(jìn)一步推廣應(yīng)用。