中藥散劑的質(zhì)量問題分析與對策探討

許曾 劉洪盛 張世波

摘要：中藥散劑作為中藥傳統(tǒng)劑型，其制作工藝簡單，療效確切。但中藥散劑在現(xiàn)行檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)下，存在許多問題。筆者以2015版《中國藥典》為標(biāo)準(zhǔn)，對中藥散劑在外觀均勻度、水分、裝量差異、微生物限度檢查項(xiàng)目存在的質(zhì)量問題進(jìn)行分析，從物料、環(huán)境、工藝、人員方面提出對策，以期為中藥散劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制提供一定的參考。

關(guān)鍵詞：中藥散劑;質(zhì)量問題;分析;解決辦法

中圖分類號：R282?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?文章編號：1007-2349（2020）06-0039-03

中藥散劑作為傳統(tǒng)劑型，在中醫(yī)藥歷史上占有一席之地。作為中成藥的重要?jiǎng)┬停l(fā)揮顯著的優(yōu)勢，特別是眾多慢性疾病的治療，能大大減少藥材用量，減少醫(yī)療成本，例如我院醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中的消腫活血散、四黃消腫散，針對跌打損傷、淤血腫痛效果顯著，使用方便。但是延用以前的中藥散劑制作工藝已經(jīng)不能滿足現(xiàn)行質(zhì)量要求標(biāo)準(zhǔn)。為保障中藥散劑的安全、有效，需要嚴(yán)格的中藥散劑質(zhì)量控制。筆者以2015版《中國藥典》[1]為標(biāo)準(zhǔn)，就中藥散劑質(zhì)量問題進(jìn)行分析，提出解決辦法，希望能提供一定的借鑒依據(jù)。

1?中藥散劑存在的質(zhì)量問題及原因分析

中藥散劑的制作工藝較其他劑型更為簡單，但是不重視細(xì)節(jié)容易造成若干質(zhì)量問題。筆者就生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行如下總結(jié)并進(jìn)行原因分析。

1.1?外觀均勻度?出現(xiàn)花紋或色紋，部分甚至有明顯的纖維和顆粒。這是由于不同中藥飲片粉末的含水量含油率不同、松密度不一致、粒徑差別大、機(jī)械震顫導(dǎo)致不同藥粉因粉末不同造成的，導(dǎo)致產(chǎn)生脫混、分層等問題，例如：富含糖類、揮發(fā)油或者脂肪油的飲片先單獨(dú)粉碎會(huì)粘附在設(shè)備上，并堵塞篩網(wǎng)，造成藥材和設(shè)備的損耗，出現(xiàn)成品粗細(xì)不均的情況[2]。

1.2?水分?水分過高或者過低。組成中藥散劑的飲片多包含植物、動(dòng)物藥等，不同批次間水分含量都不同，難以保證水分恒定;因存放環(huán)境的溫濕度等因素。采用固定的烘干時(shí)間及溫度，導(dǎo)致的結(jié)果。

1.3?裝量差異?超出限度誤差范圍。因?yàn)樗幬锓勰┍旧碇兴幍慕M成不同，導(dǎo)致藥粉的流動(dòng)性不一致，在裝量器械的顫動(dòng)下，讓瓶中的物料量并不恒定。在大多醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，填裝的設(shè)施設(shè)備條件有限，而且大處方散劑較多，中藥品種數(shù)多、纖維性大的容易導(dǎo)致裝量問題，需要人工二次稱量校正裝量。

1.4?微生物限度?需氧總菌、霉菌和酵母菌總數(shù)以及其他限制菌超標(biāo)。這是傳統(tǒng)中藥散劑最容易出現(xiàn)問題的檢查項(xiàng)目。微生物在環(huán)境中普遍存在，中藥原藥材、輔料、包裝材料、環(huán)境、人員均能導(dǎo)致微生物限度超標(biāo)。

首先，中藥本身攜帶了大量的微生物;其次，內(nèi)包裝材料主要為聚氫乙烯鋁箔膜、高密度聚乙烯瓶等直接接觸藥品的包裝材料，大多是直接使用，若其在運(yùn)輸、貯存、拆零過程中被污染，或出廠就沒有無菌包裝，則制劑也會(huì)受到污染[3]。再次，設(shè)備、器械等未清潔徹底。破碎機(jī)、混合機(jī)、不銹鋼篩網(wǎng)等，這些在制劑制備過程中使用頻率大、直接接觸的工具，其構(gòu)造錯(cuò)雜，清潔復(fù)雜，其外部凹凸不平，易致使藥粉和輔料留存，讓物料在生產(chǎn)過程中增加帶菌量。醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的加工設(shè)施裝備相比藥品生產(chǎn)企業(yè)有較大差距。同時(shí)制藥設(shè)施使用頻率不高，多為單機(jī)安裝，無法聯(lián)動(dòng)[4]，易滋生細(xì)菌。部分操作間溫濕度超標(biāo)，易生霉長菌，導(dǎo)致藥材及設(shè)備工具污染變質(zhì)[5]。

2?中藥散劑存在問題的干預(yù)及對策

2.1?物料方面

2.1.1?控制飲片的水分和微生物限度?中藥散劑一般由飲片、輔料及內(nèi)包裝材料組成。首先，物料是重中之重，因?yàn)轱嬈旧硭鶐У奈⑸锸侵兴幧┤揪囊淮笤?。先對中藥飲片進(jìn)行搶水洗，再及時(shí)低溫烘干來滅菌并測定飲片含水量。普通藥材烘干溫度不宜超過80℃，含易揮發(fā)成分的則低于60℃。筆者對散劑滅菌操作后的樣品和未操作的樣品進(jìn)行微生物檢驗(yàn)，比較發(fā)現(xiàn)：進(jìn)行滅菌操作后的樣品霉菌和酵母菌總數(shù)大幅下降，需氧菌總數(shù)也有一定程度下降。烘干操作能控制飲片水分在適宜范圍，防止散劑的水分超標(biāo)和微生物滋生影響散劑質(zhì)量。例如：生大黃極易吸濕，當(dāng)其水分含量到8%就會(huì)發(fā)粘;川楝子含水量超過10%，會(huì)出現(xiàn)回潮酸敗。綜合來說飲片水分在5%～7.5%比較適宜[6]。

2.1.2?控制包材的微生物限度?在采購輔料、包材時(shí)要把好質(zhì)量關(guān)，輔料不合格甚至直接引發(fā)藥害事件[7][8]。對于鋁塑膜這類難以清洗又不耐高溫的包材，采用紫外線、臭氧等消毒手段，可以大幅降低污染危險(xiǎn)。

2.2?環(huán)境方面

2.2.1?控制環(huán)境的相對溫濕度?中藥飲片中蜜炙、鹽炙等炮制品容易吸收環(huán)境濕度，散劑由于其粒度小，比表面積大，更容易吸濕受潮。就一組相同批次的散劑，在溫度30℃，空氣相對濕度70%左右的儲(chǔ)存庫存放1天，散劑的水分會(huì)超過13%;而在陰涼庫中，控制空氣濕度40%左右存放的散劑，其水分能控制在7%左右。因此要控制環(huán)境溫濕度，及時(shí)打開抽濕機(jī)、排風(fēng)扇等，讓飲片儲(chǔ)存庫、生產(chǎn)車間的相對濕度應(yīng)在40%～60%之間，溫度應(yīng)控制在25℃以下[9]。

2.2.2?控制環(huán)境的潔凈度?其包含外部大環(huán)境的潔凈度和設(shè)備清潔度。暴露在空氣中的藥材及器具在生產(chǎn)中會(huì)帶入污染物，所以需要建立專門的存儲(chǔ)倉庫和配備必要的儲(chǔ)存配套設(shè)施[10]。粉碎間、潔凈廠房要及時(shí)清潔、維護(hù)。因?yàn)榉鬯殚g的除塵設(shè)備內(nèi)部容易殘留塵粒，受到振動(dòng)后掉入污染散劑，所以要定期清潔，然后用75%乙醇擦拭后晾干，其中布袋拆下后多次輕柔的清潔，以免破壞濾孔。潔凈廠房里新風(fēng)入口到中效過濾器的通道和風(fēng)箱的連接處最容易被污染，一是外部空氣，二是回風(fēng)所帶來水汽和粉塵，最易滋生微生物，致使凈化系統(tǒng)遭污染。要定期清潔凈化系統(tǒng)，并按時(shí)進(jìn)行塵埃粒子等微生物限度檢測。

2.3?工藝方面

2.3.1?在前處理中增加滅菌流程?傳統(tǒng)中藥散劑工藝流程：中藥材粉碎-混合-滅菌-分裝-包裝，成品的微生物滅菌效果不理想，對原藥材前處理滅菌要以藥材性質(zhì)為首要考慮因素，例如：無揮發(fā)性成分且耐熱的藥材，使用濕熱滅菌法，但有效成分具有揮發(fā)性的藥材，要使用75%酒精滅菌[11]。

2.3.2?針對處方藥物選擇粉碎和混合操作方式?在粉碎環(huán)節(jié)中，中藥散劑多是大處方，直接加工常常導(dǎo)致散劑成團(tuán)甚至機(jī)器故障，針對不同性狀、質(zhì)地差異大的藥材，從粉碎、混合等方法上進(jìn)行解決。中藥材纖維性大小、質(zhì)地堅(jiān)硬或松泡、粉性大小、設(shè)備使用的粉碎機(jī)、操作時(shí)加入前后順序等方面進(jìn)行調(diào)整。對于用量差別大的藥粉，可用等量遞增法來混合。樹脂、樹膠類藥材，非極性晶體物質(zhì)，譬如沒藥、杜仲、冰片等彈性大飲片不宜單獨(dú)粉碎，應(yīng)同富含淀粉的根及根莖類、晶體結(jié)構(gòu)的礦物類等交錯(cuò)粉碎，可以減少損失，增加吸收度[12]。質(zhì)地松泡，打粉易成絮狀物的飲片、難干燥的飲片可以切小塊后冷凍再進(jìn)行粉碎的方法。對于生產(chǎn)量大的批次，少量多次進(jìn)行混合，以減少色紋。

2.3.3?選擇合適的方式對最終產(chǎn)品進(jìn)行滅菌?中藥散劑生產(chǎn)一般周轉(zhuǎn)期短、生產(chǎn)量小。生產(chǎn)機(jī)器結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不容易完全滅菌，小劑量加工更容易染菌[13]，所以即使對中藥飲片進(jìn)行滅菌處理，在制備為散劑后，還應(yīng)進(jìn)行滅菌處理?，F(xiàn)行的滅菌措施有：微波滅菌、輻射滅菌、酒精噴灑、壓力蒸汽滅菌法等。輻射滅菌也稱冷滅菌滅菌效果好，但使用需要進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，微波滅菌也是類似情況[14]?；蛘咄渌椒?lián)合滅菌?？刹捎米贤饩€照射同75%酒精噴灑、30℃烘干的方法聯(lián)合再次滅菌。筆者建議將工藝流程增加成：中藥材烘干-滅菌-粉碎-混合-滅菌-分裝-包裝，可以提高微生物合格率。

2.4?人員方面?人員貫穿在整個(gè)生產(chǎn)流程中，掌握著制劑質(zhì)量的核心，尤其在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，大多為半自動(dòng)化生產(chǎn)，直接決定工作水平好壞[15]。不規(guī)范的操作，常常導(dǎo)致散劑損失，甚至不合格。因此，對于操作人員要定期規(guī)范化培訓(xùn)，并且嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作，在生產(chǎn)技術(shù)、規(guī)范操作、半成品和成品檢驗(yàn)等方面做到責(zé)任細(xì)分[16]。

3?討論

中藥散劑的質(zhì)量控制受物料、環(huán)境、工藝和人員方面的影響，其中微生物限度超標(biāo)為主要問題，中藥散劑傳統(tǒng)使用方法多是在使用時(shí)加入酒劑、開水等調(diào)和滅菌，但現(xiàn)行中藥散劑微生物限度要求十分嚴(yán)格，微生物項(xiàng)下不合格原因總結(jié)為：藥材原料清潔消毒不到位、物料包材受到污染、環(huán)境潔凈度未達(dá)標(biāo)、制備設(shè)備清潔不完全、工藝流程設(shè)計(jì)不合理等，主要從藥材、輔料及包材的管理、環(huán)境、設(shè)備清潔程度和人員操作方面下工夫;其次是水分問題，需要在藥材前處理、烘干、存放環(huán)節(jié)中多次進(jìn)行觀察、檢測，例如：烘箱烘干溫度升高過快、溫度過高會(huì)導(dǎo)致藥材外部形成硬殼，讓內(nèi)部水分不能蒸發(fā)，最終導(dǎo)致發(fā)霉。保障中藥散劑的外觀均勻度和裝量差異在合適范圍內(nèi)，在粉碎和混合環(huán)節(jié)采用針對藥材性狀適宜的方式，動(dòng)態(tài)調(diào)整破碎機(jī)、混合攪拌機(jī)等設(shè)備的參數(shù)，使藥粉性狀均一，從而減小裝填誤差。最終保證中藥散劑質(zhì)量的安全、有效、可靠[17]！

參考文獻(xiàn)：

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典[M].一部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[2]石炳娟.提高和保障醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑質(zhì)量的思考[J].中國藥物警戒，2018，15（5）：276-279.

[3]溫玉明，王夏潮.醫(yī)院口服中藥制劑微生物限度檢查的影響因素及改進(jìn)措施[J].中國藥業(yè)，2018，14（27）：90-93.

[4]葉紅梅，禹建春，羅向華，等.醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的風(fēng)險(xiǎn)防控[J].中醫(yī)藥管理雜志，2015，18（23）：16-17.

[5]陳相龍，趙瑛.三級甲等醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室改造存在問題及建議[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2018，24（38）：2599-2602.

[6]李國梅.基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥養(yǎng)護(hù)存在的問題分析[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（11）：161-162.

[7]張念先.從二甘醇污染事件分析我國藥用輔料的供應(yīng)鏈管理[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，27（9）：1138-1140.

[8]王瑩，馬瑤.常見藥用輔料引起的不良反應(yīng)案例概述[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（23）：380-382.

[9]王建升，楊輝，劉俊玲.中藥飲片的水分含量與儲(chǔ)存養(yǎng)護(hù)[J].中醫(yī)藥信息，2009，26（1）：35-36.）.

[10]梁曉.醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑管理現(xiàn)狀研究及對策分析[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2019，1（4）：177-178.

[11]嚴(yán)丹，袁星，解達(dá)帥，等.中藥飲片滅菌的研究現(xiàn)狀與思考[J].中草藥，2016，47（8）：1425-1428.

[12]胡志強(qiáng)，鮮潔晨，楚世慈，等.中藥臨方制劑技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀及研究策略[J].中國中藥雜志，2019（1）：28-33.

[13]周萃，鄔科，葛穎華，等.醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥散劑生產(chǎn)工藝管理對制劑微生物控制的價(jià)值探討[J].中醫(yī)藥管理雜志，2019，3（27）：106-108.

[14]王遺.微波滅菌在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用[J].化工設(shè)計(jì)通訊，2018，11（44）：195-196.

[15]曾麗華，伍振峰，王芳.中藥制劑質(zhì)量均一性的現(xiàn)狀問題及保證策略研究[J].中國中藥雜志，2017，42（19）：3828.

[16]倪曉霞，王慶芬，陳錦珊.加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑生產(chǎn)人員培訓(xùn)的實(shí)踐與思考[J].中國藥事，2018，10（32）：1419-1422.

[17]周欣欣，羅賢強(qiáng)，張俊清，等.中藥散劑研究的現(xiàn)狀[J].海南醫(yī)學(xué)，2019，30（3）：392-394.

（收稿日期：2020-04-17）