母孕期應(yīng)激與子代精神分裂癥關(guān)系隊列研究的Meta分析

張丹，賈宏學(xué)，劉欣，張賽賽，張云淑，張麗麗，栗克清*

精神分裂癥的病因及發(fā)病機制一直以來不是十分清楚，目前傾向于是由神經(jīng)發(fā)育性障礙引起的[1]，其發(fā)生似乎源于多重因素的相互作用，包括遺傳易感性和社會環(huán)境因素[2]。HALES等[3]在20世紀(jì)90年代提出了成人疾病的發(fā)育起源學(xué)說，此學(xué)說目前已被廣泛接受并成為當(dāng)前國際研究的熱點之一?，F(xiàn)有研究認(rèn)為精神分裂癥起始于圍生期，在青春后期或成年早期出現(xiàn)的精神疾病表現(xiàn)不是疾病的開始而是疾病中后期的表現(xiàn)[4]。目前，母孕期應(yīng)激和子代精神分裂癥關(guān)系的相關(guān)研究已有很多，但對于母孕期應(yīng)激是否為子代精神分裂癥的獨立危險因素依然存在不同結(jié)果。本文利用國內(nèi)、外公開發(fā)表的關(guān)于母孕期應(yīng)激與子代精神分裂癥關(guān)系的隊列研究進(jìn)行Meta分析，探索母孕期應(yīng)激是否為子代精神分裂癥發(fā)病的危險因素。

1 研究方法

1.1 文檢檢索策略 以“prenatal exposure delayed effects”“l(fā)ife experiences”“offspring，adult”“l(fā)ate effects，prenatal exposure”“schizophrenias”“schiz ophrenia”“disorder，schizophrenic”“schizophrenic disorder”“dementia praecox”“母孕期”“圍產(chǎn)期”“后代”“應(yīng)激事件”“災(zāi)難”“精神分裂癥”為關(guān)鍵詞，檢索Medline、EMBase、PubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫。搜索文獻(xiàn)的主題詞與關(guān)鍵詞可自由組合，另外相關(guān)文獻(xiàn)的引文文獻(xiàn)也被納入檢索。檢索時間范圍為數(shù)據(jù)庫建庫至2019年5月。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）分組：應(yīng)激組為母孕期經(jīng)歷應(yīng)激事件的人群，對照組為母孕期未經(jīng)歷應(yīng)激事件的人群；（2）研究對象：納入符合國際疾病分類（ICD）、精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（DSM）、中國精神疾病分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD）的診斷系統(tǒng)的精神分裂癥患者[5-11]；（3）隊列研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對研究對象施加其他干預(yù)措施；（2）研究對象資料不全；（3）同一課題組對相同人群的研究；（4）文獻(xiàn)質(zhì)量不合格。

本研究價值：

本研究通過納入13篇樣本量較大的關(guān)于母孕期應(yīng)激與子代精神分裂癥的隊列研究發(fā)現(xiàn)，母孕期經(jīng)歷應(yīng)激可能使子代精神分裂癥發(fā)病率增加，且無論是長期應(yīng)激還是短期應(yīng)激均可以使子代精神分裂癥發(fā)病率增加，但對于不確定應(yīng)激時間長短的應(yīng)激是否能增加子代精神分裂癥發(fā)病率尚不明確。

1.3 質(zhì)量評估與數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者對文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，后進(jìn)行交叉核對，如有分歧，討論解決或由第3位研究者裁決。記錄的數(shù)據(jù)包括：應(yīng)激的種類、題目、第一作者、應(yīng)激事件、應(yīng)激時間、發(fā)表時間、研究對象例數(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、孕期時間等。采用改良紐卡斯-渥太華質(zhì)量評價表（NOS）評估納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，包括應(yīng)激組與對照組的選擇、可比性、暴露，根據(jù)評分結(jié)果篩選文獻(xiàn)，當(dāng)評分結(jié)果≥5分時納入本研究[12]，另外一些丟失所需信息或信息敘述不清的文獻(xiàn)被剔除。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，采用State 15.0軟件進(jìn)行發(fā)表偏倚Egger's檢驗。首先采用χ2檢驗分析納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性；采用I2以及P值檢驗納入文獻(xiàn)間有無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若I2≤50%且P＞0.1說明納入文獻(xiàn)不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則選擇隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。定性資料采用RR值為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均為點估計值及其95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢出1 054篇文獻(xiàn)，經(jīng)EndNote X6文獻(xiàn)管理軟件去重593篇后剩余461篇。通過進(jìn)一步的閱讀題目和摘要，去除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)434篇。剩余的27篇文獻(xiàn)中8篇文獻(xiàn)對象不符、5篇干預(yù)措施不符、5篇信息敘述不清。從引文文獻(xiàn)中獲取4篇文獻(xiàn)，最終共納入13篇文獻(xiàn)[13-25]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評估 13篇文獻(xiàn)[13-25]，應(yīng)激種類包括：戰(zhàn)爭、饑荒、洪水、恐怖襲擊、直系親屬的缺失/患病、不情愿的妊娠。文獻(xiàn)發(fā)表時間1978—2019年，根據(jù)母孕期應(yīng)激事件發(fā)生期限，可分為短期應(yīng)激、長期應(yīng)激、不確定應(yīng)激時間長短。短期應(yīng)激包含荷蘭二戰(zhàn)[17]、以色列6日戰(zhàn)爭[18]、贖罪日戰(zhàn)爭[19]、核彈[22]、荷蘭洪水[25]，長期應(yīng)激包含柳州饑荒[13]、蕪湖饑荒[14]、荷蘭饑荒[15]、不情愿的妊娠[16]、直系親屬的缺失/患病[21，23]，不確定應(yīng)激時間長短包含中日戰(zhàn)爭[20]、恐怖襲擊[24]。文獻(xiàn)基本特征及NOS質(zhì)量評估情況，詳見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果 13篇文獻(xiàn)[13-25]報道了母孕期經(jīng)歷應(yīng)激時子代精神分裂癥發(fā)病情況，共納入3 342 829例研究對象，行異質(zhì)性檢驗，各文獻(xiàn)存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=91%，P＜0.000 01），選擇隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，應(yīng)激組子代精神分裂癥發(fā)病率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.43，95%CI（1.17，1.73），P=0.000 01，見圖 2〕。

2.4 母孕期經(jīng)歷的應(yīng)激時間對子代精神分裂癥發(fā)病率的影響

2.4.1 母孕期經(jīng)歷短期應(yīng)激時應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較 5篇文獻(xiàn)[17-19，22，25]報道了母孕期經(jīng)歷短期應(yīng)激時子代精神分裂癥發(fā)病情況，共納入943 746例研究對象，行異質(zhì)性檢驗，各文獻(xiàn)不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.46），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，母孕期經(jīng)歷短期應(yīng)激時應(yīng)激組子代精神分裂癥發(fā)病率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.10，95%CI（1.01，1.20），P=0.03，見圖 3〕。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flower chart for literature screening

表1 納入研究基本信息及文獻(xiàn)質(zhì)量評價Table 1 Information and quality of studies included

2.4.2 母孕期經(jīng)歷長期應(yīng)激時應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較 6篇文獻(xiàn)[13-16，21，23]報道了母孕期經(jīng)歷長期應(yīng)激時子代精神分裂癥發(fā)病情況，共納入1 829 087例研究對象，行異質(zhì)性檢驗，各文獻(xiàn)不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=25%，P=0.24），故選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，母孕期經(jīng)歷長期應(yīng)激時應(yīng)激組子代精神分裂癥發(fā)病率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意 義〔RR=1.69，95%CI（1.58，1.80），P＜0.000 01，見圖4〕。

2.4.3 母孕期經(jīng)歷不確定應(yīng)激時間長短時應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較 2篇文獻(xiàn)[20、24]報道了母孕期經(jīng)歷不確定應(yīng)激時間長短時子代精神分裂癥發(fā)病情況，共納入569 996例研究對象，行異質(zhì)性檢驗，各文獻(xiàn)存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=95%，P＜0.000 1），故選擇隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，不確定應(yīng)激時間長短時應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.53，95%CI（0.58，4.01），P=0.39，見圖5〕。

2.5 發(fā)表偏倚 應(yīng)用State軟件進(jìn)行Egger's檢驗，結(jié)果顯示，漏斗圖左右基本對稱，無發(fā)表偏倚（t=0.79，P=0.79，見圖6）。亞組分析由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，并未做發(fā)表偏倚分析。

3 討論

圖2 母孕期應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較森林圖Figure 2 Forest plot of the incidence of offspring schizophrenia between maternal stress group and control group

圖3 母孕期經(jīng)歷短期應(yīng)激時應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the incidence of offspring schizophrenia between prenatal maternal exposure to short-term stress subgroup and control group

既往研究發(fā)現(xiàn)暴露于母孕期應(yīng)激與非暴露組的RR值較小，對于研究樣本量要求較大[17-18，21，25]，因此納入大樣本的Meta分析可以減少樣本量對結(jié)果的影響。且既往分析母孕期應(yīng)激與子代精神分裂癥的Meta分析較少，其中SELTEN等[19]在以色列6日戰(zhàn)爭與贖罪日戰(zhàn)爭對于子代精神分裂癥的影響研究中，將文章得出的結(jié)果與另外4篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，由于納入文獻(xiàn)較少且未進(jìn)行亞組分析，并未得出母孕期經(jīng)歷地震與子代精神分裂癥相關(guān)的結(jié)論。本文納入經(jīng)質(zhì)量評估后篩選出的研究水平較高的13篇文獻(xiàn)，分析暴露于母孕期應(yīng)激環(huán)境下與子代精神分裂癥發(fā)病關(guān)聯(lián)程度。

圖4 母孕期經(jīng)歷長期應(yīng)激時應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the incidence of offspring schizophrenia between prenatal maternal exposure to long-term stress subgroup and control group

圖5 母孕期經(jīng)歷不確定應(yīng)激時間長短時應(yīng)激組與對照組子代精神分裂癥發(fā)病率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the incidence of offspring schizophrenia between prenatal maternal exposure to uncertain period of stress group and control group

圖6 母孕期應(yīng)激組與對照組的13篇文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 6 Funnel plot of the publication bias of 13 cohort studies about prenatal maternal exposure to adverse life events and offspring schizophrenia

本研究共納入3 342 829例研究對象，來探討母孕期應(yīng)激與子代精神分裂癥可能存在的關(guān)聯(lián)。Meta分析結(jié)果表明，母孕期經(jīng)歷應(yīng)激時子代發(fā)生精神分裂癥風(fēng)險增高，與柳州饑荒[13]，蕪湖饑荒[14]，荷蘭饑荒[15]，直系親屬的缺失/患病[21，23]研究得出的結(jié)論相似。另有一些研究得出了不同的結(jié)果，在母孕期經(jīng)歷贖罪日戰(zhàn)爭[19]、荷蘭洪水[25]研究中由于納入樣本量較少，未發(fā)現(xiàn)母孕期經(jīng)歷應(yīng)激與子代精神分裂癥發(fā)生有關(guān)。有研究表明，接觸應(yīng)激的強度、持續(xù)時間給人們帶來精神壓力或創(chuàng)傷不同[26]。按照應(yīng)激持續(xù)時間進(jìn)行亞組分析后，母孕期經(jīng)歷短期應(yīng)激對于子代患精神分裂癥影響較?。≧R=1.10），這與荷蘭二戰(zhàn)[17]研究結(jié)果類似。在一項經(jīng)歷唐山地震的子代對照研究中，暴露組子代精神分裂癥發(fā)病率（1.6%）高于對照組（0.2%，P=0.006）[27]，本研究結(jié)果與之有一定差異。母孕期經(jīng)歷長期應(yīng)激對子代患精神分裂癥影響較大（RR=1.69），此結(jié)論與柳州饑荒[13]，蕪湖饑荒[14]，荷蘭饑荒[15]研究結(jié)果相似，而一項研究母孕期抑郁與子代精神分裂癥發(fā)病研究中未得出差異性結(jié)果[28]。在不能確定應(yīng)激作用時間的2篇文獻(xiàn)中，RR值為1.53，但異質(zhì)性較高，異質(zhì)性來源可能與不同應(yīng)激時間、強度有關(guān)。分析文獻(xiàn)之間差異性結(jié)果來源可能是不同應(yīng)激種類對孕婦造成影響不同，或同一種應(yīng)激強度對不同人體造成影響不同?，F(xiàn)有文獻(xiàn)只有MYHRMAN等[16]使用量表確定母孕期受應(yīng)激影響大小。母孕期經(jīng)歷不同應(yīng)激強度與子代精神分裂癥發(fā)病相關(guān)性有待進(jìn)一步證明。

母孕期應(yīng)激對子代精神分裂癥發(fā)病造成影響的不同解釋包括社會心理因素和神經(jīng)生物因素。在社會心理因素中父母的心理健康狀況不佳會增加孩子精神疾病患病風(fēng)險[29]。在戰(zhàn)爭老兵和大屠殺幸存者的子代證據(jù)中表明父母的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和孩子的心理健康問題有關(guān)[30]。在丹麥的難民中發(fā)現(xiàn)父母的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙顯著增加了子代患精神疾病的風(fēng)險（RR=1.49）[31]。這些研究都表明家庭心理壓力對子代的精神健康起到了重要作用。在神經(jīng)生物因素中，母孕期應(yīng)激可影響下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，降低子宮動脈阻力及多巴胺和血清素水平，增加糖皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平，影響子代行為、神經(jīng)發(fā)育和信號通路[32]。產(chǎn)前應(yīng)激通過去甲腎上腺素的升高介導(dǎo)的子宮動脈阻力增加的影響，限制了子宮的血液流動，從而限制了胎兒的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)導(dǎo)致了子代發(fā)生神經(jīng)發(fā)育異常[33]。

按照神經(jīng)心理發(fā)育模式來解釋，子代精神分裂癥患者可能需要將母孕期心理社會事件納入遠(yuǎn)程風(fēng)險因素，獨立于傳統(tǒng)風(fēng)險因素。即使在出生前就存在的壓力，也可能直接作用于子代，作為影響孩子異常行為的標(biāo)志。

綜上所述，母孕期經(jīng)歷應(yīng)激事件可能使子代發(fā)生精神分裂癥風(fēng)險增高，且經(jīng)歷長期應(yīng)激事件對于子代患精神分裂癥影響較大，經(jīng)歷短期應(yīng)激事件對于子代患精神分裂癥影響較小。

本文無利益沖突。

本研究局限性：

（1）在納入文獻(xiàn)中沒有直接表明母孕期經(jīng)歷災(zāi)難是否會造成應(yīng)激，以及重大事件后的應(yīng)激程度，這可能與子代發(fā)生精神分裂癥有更直接的因果關(guān)系。（2）由于應(yīng)激刺激并不單一，饑荒以及核彈爆炸對母孕期影響除應(yīng)激因素外還包含營養(yǎng)不良以及輻射帶來的負(fù)面影響，且慢性饑餓作為一種應(yīng)激源，在慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型的基礎(chǔ)研究中廣泛應(yīng)用。（3）不同研究中對孕期定義不同，且不同人的孕期、不同孕晚期時長均有相應(yīng)的差異。（4）在納入的部分研究中應(yīng)用了回顧性隊列研究方法，而回顧性隊列研究中人口學(xué)資料依賴于相關(guān)部門公布的數(shù)據(jù)，以及醫(yī)院或數(shù)據(jù)庫中記載的病人信息，可能會有部分?jǐn)?shù)據(jù)信息不全。