小野寺預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與食管鱗癌同步放化療不良反應(yīng)的相關(guān)性研究

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院放療科，山東 濟(jì)南 250012

世界衛(wèi)生組織公布的2018年全球癌癥發(fā)病率和死亡率的統(tǒng)計(jì)資料表明，全球食管癌的發(fā)病率在癌癥占比中位居第7位，新發(fā)病例572 034例，總死亡人數(shù)達(dá)508 585例，在癌癥占比中位居第6位，約70%的食管癌患者為男性，東亞地區(qū)發(fā)病率最高［1］。在中國(guó)，食管癌每年新發(fā)病例307 359例，其中男性食管癌的發(fā)病率位居世界前5位；近283 000例患者死亡，是僅次于肺癌、胃癌、肝癌的第4大殺手［2］。食管癌發(fā)病隱匿，早期缺乏特異性癥狀，大部分患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，失去了手術(shù)根治性切除的機(jī)會(huì)［3］。對(duì)于這些不能手術(shù)的患者，同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案［4-6］，可以顯著提高患者的局部控制率和總生存率［7-9］，但不良反應(yīng)尤其是骨髓抑制、放射性食管炎的發(fā)生率也較高［10-11］。不良反應(yīng)的發(fā)生會(huì)迫使患者降低化療劑量、延遲化療時(shí)間，甚至中斷放化療，從而影響患者的預(yù)后。因此，為提高放化療的效果，改善患者的預(yù)后，探討患者放化療不良反應(yīng)的影響因素尤為重要。

小野寺預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)是日本學(xué)者Onodera等［12］在1984年建立的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)，這個(gè)簡(jiǎn)單的評(píng)分系統(tǒng)包括血清白蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，最初用于預(yù)測(cè)胃腸手術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，隨著研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)其還可以預(yù)測(cè)晚期腫瘤患者的預(yù)后，包括肺癌、食管癌、胃癌、腎癌、結(jié)直腸癌和肝癌等［13-19］。但探討非手術(shù)治療的食管鱗癌患者的小野寺指數(shù)與同步放化療不良反應(yīng)的相關(guān)性研究較少。本研究通過(guò)分析80例非手術(shù)治療的食管鱗癌患者的小野寺指數(shù)、臨床病理學(xué)特征與放化療不良反應(yīng)的關(guān)系，探討小野寺指數(shù)在食管鱗癌同步放化療中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究選取2017年1月—2019年12月于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院放療科接受同步放化療的食管鱗癌患者80例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃鏡病理學(xué)檢查證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌；② 不能手術(shù)切除，且影像學(xué)檢查顯示無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③患者入院前未行手術(shù)、化療及放療；④ 患者均接受同步放化療，放療期間接受1～2個(gè)周期的化療，且未因不良反應(yīng)以外的其他原因中斷放化療。

1.2 小野寺指數(shù)的計(jì)算

根據(jù)患者入院后首次血常規(guī)和生化檢查結(jié)果，計(jì)算小野寺指數(shù)。小野寺指數(shù)=血清白蛋白值（g/L）+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)（×109/L）。根據(jù)Onodera等［12］制定的標(biāo)準(zhǔn)，本研究將入組病例分為營(yíng)養(yǎng)良好組（小野寺指數(shù)≥45）和營(yíng)養(yǎng)不良組（小野寺指數(shù)＜45）。

1.3 腫瘤的臨床分期

參考第五屆全國(guó)食管癌放療研討會(huì)上討論（2009年，石家莊）并通過(guò)的中國(guó)非手術(shù)治療食管癌的臨床分期修改方案［20］。

1.4 不良反應(yīng)分級(jí)及定義

急性不良反應(yīng)中食管炎、肺炎按照腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)，其余按照常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria Adverse Events，CTCAE）5.0版標(biāo)準(zhǔn)分為0～5級(jí)，≥3級(jí)為重度反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 22.0軟件，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本項(xiàng)研究共納入80例患者，其中營(yíng)養(yǎng)良好組42例，營(yíng)養(yǎng)不良組38例。患者臨床病理學(xué)特征見(jiàn)表1，營(yíng)養(yǎng)良好組和營(yíng)養(yǎng)不良組在性別、年齡、臨床分期、放療方式、放療劑量和化療方案等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

血液不良反應(yīng)中白細(xì)胞減少的發(fā)生率較高，營(yíng)養(yǎng)不良組白細(xì)胞減少的發(fā)生率高于營(yíng)養(yǎng)良好組（55.3%vs50.0%，P=0.638），與此相反，營(yíng)養(yǎng)良好組血小板減少的發(fā)生率高于營(yíng)養(yǎng)不良組（45.2%vs36.8%，P=0.446），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在胃腸道不良反應(yīng)中，惡心嘔吐、食管炎的發(fā)生率均較高，其中營(yíng)養(yǎng)不良組食管炎的發(fā)生率明顯高于營(yíng)養(yǎng)良好組（68.4%vs45.2%，P=0.045）；腹瀉的發(fā)生率較低，但營(yíng)養(yǎng)不良組的發(fā)生率明顯高于營(yíng)養(yǎng)良好組（15.8%vs2.4%，P=0.034），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。營(yíng)養(yǎng)良好組放射性肺炎的發(fā)生率高于營(yíng)養(yǎng)不良組（40.5%vs28.9%，P=0.280），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

本研究所列6項(xiàng)不良反應(yīng)中，僅有白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、食管炎和肺炎出現(xiàn)了3級(jí)的重度反應(yīng)。營(yíng)養(yǎng)不良組重度食管炎的發(fā)生率高于營(yíng)養(yǎng)良好組（34.2%vs16.7%，P=0.070），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。營(yíng)養(yǎng)不良組重度白細(xì)胞減少的發(fā)生率與營(yíng)養(yǎng)良好組無(wú)明顯差別（21.1%vs21.4%，P=0.967）。與此相反，營(yíng)養(yǎng)良好組重度放射性肺炎、血小板減少、惡心嘔吐的發(fā)生率高于營(yíng)養(yǎng)不良組（9.5%vs2.6%，P=0.362；7.1%vs5.3%，P=0.729；9.5%vs5.3%，P=0.678），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表1 營(yíng)養(yǎng)良好組和營(yíng)養(yǎng)不良組臨床病理學(xué)參數(shù)間的相關(guān)性分析Tab.1 Association between the nourishment state and clinicopathological parameters among esophageal cancer patients with concurrent chemoradiotherapy

表2 營(yíng)養(yǎng)良好組和營(yíng)養(yǎng)不良組的不良反應(yīng)比較Tab.2 Comparison of the adverse effects between good-nourishment group and poor-nourishment group among esophageal cancer patients with concurrent chemoradiotherapy

表3 營(yíng)養(yǎng)良好組和營(yíng)養(yǎng)不良組重度不良反應(yīng)比較Tab.3 Comparison of the severe adverse effects between good-nourishment group and poor-nourishment group among esophageal cancer patients with concurrent chemoradiotherapy

3 討 論

食管癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與年齡、性別、職業(yè)、種族、地域、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣和基因易感性等因素密切相關(guān)。長(zhǎng)期飲用烈性酒，習(xí)慣性吸煙，吃太硬、過(guò)熱的食物或進(jìn)食太快均會(huì)引起食管慢性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致食管癌。食管癌主要有兩種病理學(xué)類型即鱗癌和腺癌，鱗癌是中國(guó)食管癌患者最常見(jiàn)的病理學(xué)類型。手術(shù)是食管癌治療的首選，但超過(guò)50%的患者在確診時(shí)就失去了手術(shù)機(jī)會(huì)［21］。對(duì)于這些不能手術(shù)治療的食管癌患者，可以選擇放療、化療、同步放化療、靶向治療和免疫治療［22］，其中同步放化療已成為共識(shí)，被多個(gè)國(guó)家食管癌治療指南推薦。同步放化療與單純放療、序貫放化療相比，均顯示出較好的療效［23-24］，但不良反應(yīng)尤其是骨髓抑制、放射性食管炎的發(fā)生率也較高［10-11］。小野寺指數(shù)是由血清白蛋白和外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)計(jì)算得出，血清白蛋白水平可以反映患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是反映患者免疫和炎癥狀態(tài)的一個(gè)指標(biāo)。研究［25-26］表明，小野寺指數(shù)可以預(yù)測(cè)食管癌術(shù)后患者的生存，小野寺指數(shù)高的患者生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于小野寺指數(shù)低的患者。此外，Matsumoto等［27］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于未行手術(shù)治療而進(jìn)行了化療或同步放化療的食管癌患者，小野寺指數(shù)低的患者生存時(shí)間明顯短于小野寺指數(shù)高的患者，并且小野寺指數(shù)可作為未行手術(shù)治療的食管癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

腫瘤的放化療常引起不良反應(yīng)，包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。這些不良反應(yīng)不僅會(huì)降低放化療強(qiáng)度、推遲放化療時(shí)間，甚至是中斷放化療，還會(huì)降低患者的生活質(zhì)量和治療效果［28］。因此，探索與放化療不良反應(yīng)相關(guān)的危險(xiǎn)因素，以便進(jìn)行妥善管理至關(guān)重要。研究［29］表明，在進(jìn)行新輔助化療的晚期胃癌患者中，小野寺指數(shù)低的患者更容易出現(xiàn)血液學(xué)毒性。對(duì)于未行手術(shù)治療而進(jìn)行了化療或同步放化療的食管癌患者，Matsumoto等［27］研究發(fā)現(xiàn)，小野寺指數(shù)低的患者血液學(xué)毒性的發(fā)生率明顯高于小野寺指數(shù)高的患者，但Matsumoto等的研究中所用化療方案為氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑，而本研究所用方案多數(shù)為單藥口服替吉奧膠囊或聯(lián)合紫杉醇類藥物化療。在一項(xiàng)比較卡鉑聯(lián)合紫杉醇和順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶的回顧性分析［30］中，順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶組有19%的患者出現(xiàn)了3～4級(jí)的血液學(xué)毒性，而卡鉑聯(lián)合紫杉醇組只有4%。因此，本研究并未發(fā)現(xiàn)血液學(xué)毒性在兩組中有明顯差異，可能與研究中所用化療方案不同有關(guān)，但仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。本研究還發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)不良組食管炎及重度食管炎的發(fā)生率明顯高于營(yíng)養(yǎng)良好組，與楊圣思等［31］的研究結(jié)果一致，提示小野寺指數(shù)能有效地預(yù)測(cè)食管癌患者放療所致食管炎的發(fā)生及嚴(yán)重程度。此外，在本研究中，雖然腹瀉的發(fā)生率較低，但營(yíng)養(yǎng)不良組腹瀉的發(fā)生率明顯高于營(yíng)養(yǎng)良好組，主要發(fā)生在伊立替康及紫杉醇化療組，考慮為化療相關(guān)性腹瀉（chemotherapyinduced diarrhea，CID）。雖然目前對(duì)于CID的病理生理學(xué)機(jī)制還不是很明確，但有組織病理學(xué)證據(jù)顯示，CID是一個(gè)多因素影響的過(guò)程，化療藥物可以導(dǎo)致胃腸道黏膜層破壞和腸上皮脫落，杯狀細(xì)胞和隱窩細(xì)胞不成比例增加和非典型增生，破壞微絨毛細(xì)胞的重吸收功能，導(dǎo)致腸腔液體增加，最終導(dǎo)致小腸內(nèi)吸收和分泌功能失去平衡［32］。其損害程度不僅與正常細(xì)胞對(duì)放化療的耐受差異有關(guān)，還與機(jī)體的自我修復(fù)能力密切相關(guān)。本研究結(jié)果提示，良好的營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備和正常的免疫功能有助于正常組織在受到損傷后及時(shí)恢復(fù)增殖并修復(fù)繼發(fā)的炎性反應(yīng)，但仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，小野寺指數(shù)可以有效地預(yù)測(cè)食管鱗癌患者同步放化療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)評(píng)估治療前的小野寺指數(shù)并及時(shí)糾正患者的不良營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，有助于降低同步放化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，進(jìn)而提高患者放化療的效果，改善患者的預(yù)后。