胰腺癌術(shù)后輔助性放化療的效果及預(yù)后因素分析

張曉萌，麻寧一，祝鴻程，艾沓杉，任志剛

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院放療科，上海 201315

胰腺癌是常見的消化道惡性腫瘤，2015年，胰腺癌發(fā)病率居中國惡性腫瘤發(fā)病率第9位，腫瘤相關(guān)死亡率居第6位［1］。作為惡性程度較高的腫瘤之一，其5年自然存活率低于5%［2］。手術(shù)是胰腺癌唯一可能的治愈方式，然而由于術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，單純胰腺癌根治術(shù)后的5年存活率不超過20%［3］。因此臨床上手術(shù)聯(lián)合放化療等多學(xué)科綜合治療是目前研究的方向。

R0 根治術(shù)后的胰腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高達(dá)76%［4］，術(shù)后輔助性放化療是否能夠降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及進(jìn)一步提高生存率仍存在爭議［5-6］。區(qū)域動脈灌注化療（regional intraarterial infusion chemotherapy，RIAC）作為特殊的化療方式已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肝癌、胰腺癌等惡性腫瘤的治療中，通過提高肝臟局部的藥物濃度，使減少肝轉(zhuǎn)移率成為可能［7］。然而，其對患者生存及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響仍沒有定論［8］。

本研究系統(tǒng)回顧了于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受輔助性放療聯(lián)合化療（包括系統(tǒng)化療及RIAC）的88例胰腺癌患者，對其總生存期（overall survival，OS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（metastasis-free survival，MFS）、轉(zhuǎn)移模式及其可能的預(yù)后因素進(jìn)行探討，以進(jìn)一步明確輔助性放化療在多學(xué)科綜合治療中的作用。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

對所有2011年12月—2018年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受治療的胰腺癌患者的病歷資料進(jìn)行分析。入選標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)檢查明確診斷為胰腺癌；②年齡＜80歲；③R0切除術(shù)后；④術(shù)后接受了放療及系統(tǒng)化療；⑤放療前無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)檢查為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及腺鱗癌；②術(shù)前接受新輔助化療；③未行同步放化療；④失訪。排除10例失訪，7例術(shù)前新輔助化療，4例未行同步放化療，3例腺鱗癌及1例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。最后納入資料完備、隨訪完整的88例患者進(jìn)行研究。

1.2 治療方案

患者的臨床病理學(xué)特征詳見表1。所有患者均接受了術(shù)后輔助性放療聯(lián)合系統(tǒng)化療的綜合治療，63例患者術(shù)后曾行RIAC。放療時，患者取仰臥位，采用體部真空墊固定。CT模擬定位時，患者口服2%泛影葡胺200 mL后15 min，行增強(qiáng)CT掃描（腫瘤部位層厚3 mm，其他部位5 mm）。在定位CT圖像上勾畫靶區(qū)，臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）包括瘤床（包括手術(shù)銀夾）、胰腸吻合口及區(qū)域淋巴引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）在CTV基礎(chǔ)上外放5～15 mm。所有患者均采用調(diào)強(qiáng)放療，放療計(jì)劃根據(jù)劑量體積直方圖進(jìn)行優(yōu)化，要求95%處方劑量線包括100%PTV，同時十二指腸、胃、小腸、肝臟、腎臟和脊髓等正常組織均在耐受劑量范圍內(nèi)。放射治療使用直線加速器6 MV X線，中位劑量為50.4 Gy（45.0～50.4 Gy），常規(guī)分割照射（1.8～2.0 Gy/次）。RIAC方案：吉西他濱1.0 g/m2，奧沙利鉑100 mg/m2，氟尿苷0.5 g/m2，通過Seldinger術(shù)經(jīng)股動脈插入導(dǎo)管，經(jīng)腹腔干及腸系膜上動脈灌注化療，其中2/3劑量選擇注入腹腔干，1/3劑量注入腸系膜上動脈，每4周1次。系統(tǒng)化療包括S-1及吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案。

表1 胰腺癌患者的一般臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of pancreatic carcinoma patients

1.3 隨訪

在治療期間，患者每周進(jìn)行1次隨訪評估，包括常規(guī)體檢、血常規(guī)及血生化。治療結(jié)束后每3個月左右進(jìn)行1次隨訪，包括以上的常規(guī)檢查項(xiàng)目及B超、CT、MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）、腫瘤標(biāo)志物等檢查。主要的研究終點(diǎn)為OS、MFS及預(yù)后因素。次要的研究終點(diǎn)為不良反應(yīng)［美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria Adverse Events，CTCAE）3.0版］及轉(zhuǎn)移模式。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。生存分析采用Kaplan-Meier法，兩組間的生存率差異比較采用log-rank檢驗(yàn)。將單因素分析中P＜0.20的因素納入后續(xù)的多因素分析中，采用COX回歸模型。兩組間轉(zhuǎn)移率比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 OS及MFS

末次隨訪時間為2019年12月，中位隨訪時間23.5（4.9～64.1）個月。31例患者死亡，57例存活。中位OS為27.0個月，1、3及5年OS率分別為85.1%、30.4%及24.6%。中位MFS為19.9個月，1、3年MFS率分別為77.5%、28.0%，5年MFS率未達(dá)到（圖1）。共68例患者治療失敗，其中局部復(fù)發(fā)10例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移38例，局部復(fù)發(fā)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移20例。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位依次為肝（23/88）、大網(wǎng)膜和腹腔（15/88）、肺（10/88）、腹壁（6/88）、骨（4/88）。

圖1 胰腺癌患者OS及MFS生存曲線Fig.1 Estimates of OS and MFS in pancreatic carcinoma patients

2.2 預(yù)后因素

單因素及多因素分析結(jié)果詳見表2～3。單因素分析顯示，術(shù)后輔助性放療聯(lián)合RIAC較未聯(lián)合RIAC獲得更好的MFS（25.4個月vs14.9個月，P=0.036）。多因素分析顯示，RIAC是MFS的保護(hù)性因素（HR=1.888，95% CI：1.042～3.422，P=0.048）。同時，聯(lián)合RIAC患者較未聯(lián)合RIAC患者顯示出降低肝轉(zhuǎn)移率的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表2 影響胰腺癌患者M(jìn)FS的單因素分析Tab.2 Univariate analysis for prognostic factors affecting MFS in pancreatic carcinoma patients

表3 影響胰腺癌患者M(jìn)FS的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis for prognostic factors affecting MFS in pancreatic carcinoma patients

表4 RIAC對總體遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移的影響Tab.4 Effect of RIAC on total distant metastasis and liver metastasis

2.3 不良反應(yīng)

總體上患者對術(shù)后輔助性放化療耐受性良好，治療相關(guān)不良反應(yīng)詳見表5。不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，其次是胃腸道反應(yīng)和肝腎功能損傷。發(fā)生0、1、2、3、4和5級不良反應(yīng)的患者分別為0例（0.0%）、3例（3.4%）、11例（12.5%）、53例（60.2%）、21例（23.9%）和0例（0.0%）。3～4級治療相關(guān)不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，未見4級非血液學(xué)毒性，無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。

表5 胰腺癌患者治療后不良反應(yīng)Tab.5 Treatment-related toxicities in pancreatic carcinoma patients

3 討 論

CONKO-001研究［9］證實(shí)，術(shù)后輔助化療組胰腺癌患者的5年OS率達(dá)到20.7%，明顯高于術(shù)后觀察組，從而使術(shù)后輔助化療成為胰腺癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，然而術(shù)后輔助性放療的價值還有待進(jìn)一步論證。Kamarajah等［10］回顧性分析美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Database，NCDB）中7 720例R0切除的胰腺癌患者，接受術(shù)后輔助放療的患者中位OS為25.8個月，明顯優(yōu)于未接受術(shù)后輔助放療的患者。本研究的88例胰腺癌患者中位OS為27.0個月，1、3及5年OS率分別為85.1%、30.4%及24.6%，中位MFS達(dá)19.9個月，1、3年MFS率達(dá)77.2%、28.8%，結(jié)果令人鼓舞，也顯示出輔助性放療在胰腺癌術(shù)后綜合治療中的重要作用。

胰腺癌治療后最主要的失敗方式為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是肝轉(zhuǎn)移。術(shù)后輔助性放療的價值之所以一直未被肯定，可能與放療提高局部控制率對OS的貢獻(xiàn)被過高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率所抵消有關(guān)，減少胰腺癌術(shù)后患者的肝轉(zhuǎn)移率有可能進(jìn)一步提高輔助性放療的價值。因此，本研究嘗試術(shù)后輔助性放療聯(lián)合系統(tǒng)化療的同時，部分患者給予RIAC。理論上，RIAC可以明顯提高瘤床局部的藥物濃度，從而提高腫瘤的局部控制率及減少肝等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能［11］。一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究［7］顯示，胰腺癌患者術(shù)后行RIAC，其肝轉(zhuǎn)移率降低到17%，并且OS較未行RIAC患者明顯提高。但也有研究［8］顯示，術(shù)后RIAC未能明顯降低肝轉(zhuǎn)移發(fā)生。本研究顯示，術(shù)后輔助性放療聯(lián)合RIAC的患者顯示出與前者類似的趨勢，未聯(lián)合RIAC患者的肝轉(zhuǎn)移率為32%，聯(lián)合RIAC則下降到23.8%，而差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義考慮可能是樣本量較少所致。進(jìn)一步分析，聯(lián)合RIAC的患者明顯延長了MFS，中位MFS達(dá)25.4個月，遠(yuǎn)高于未聯(lián)合RIAC患者的14.9個月（P=0.036）。多因素分析也明確RIAC是MFS的保護(hù)性因素（P=0.048），說明術(shù)后輔助性放療聯(lián)合RIAC不但有減少肝轉(zhuǎn)移的趨勢，也能夠明顯延緩遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生的時間。由于本研究為回顧性研究，有必要進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步證實(shí)RIAC在術(shù)后放療胰腺癌患者中的有效性。

已有研究［12］顯示，同步放化療較單純放療會導(dǎo)致更多的治療相關(guān)不良反應(yīng)。本研究的所有患者均接受了同步放化療及系統(tǒng)化療，部分患者也接受了RIAC，結(jié)果顯示，患者整體對同步放化療耐受性良好。所有患者均沒有發(fā)生4級非血液學(xué)毒性及治療相關(guān)性死亡，這與其他研究結(jié)果［13］一致。

綜上所述，胰腺癌根治術(shù)后患者接受放療聯(lián)合化療是安全的，并取得了令人鼓舞的療效。術(shù)后放化療后的治療失敗仍以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主，其中最常見為肝轉(zhuǎn)移。術(shù)后輔助性放化療聯(lián)合RIAC較未聯(lián)合RIAC治療有降低肝轉(zhuǎn)移率的趨勢，并且明顯延長患者的MFS，推薦其作為胰腺癌術(shù)后綜合治療模式的一種選擇。