N端B型利鈉尿肽前體在早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉診治中的預(yù)測(cè)價(jià)值

姜 波 陳 凌

廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院兒科，福建廈門 361000

早產(chǎn)低出生體質(zhì)量?jī)旱膭?dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）發(fā)病率高，胎齡越小，出生體質(zhì)量（BW）越低，PDA的發(fā)生率越高，PDA可能影響血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，從而對(duì)各系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，直接影響早產(chǎn)兒病死率及近遠(yuǎn)期預(yù)后。因此對(duì)血流動(dòng)力學(xué)顯著的PDA（hsPDA）的早期識(shí)別和及時(shí)處理有重大的臨床意義。目前作為hsPDA金標(biāo)準(zhǔn)的心臟彩超缺乏嚴(yán)格統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[1]，檢查結(jié)果受操作者主觀影響較大，且大多數(shù)新生兒室不能隨時(shí)做心臟彩超檢查，因此，近年來(lái)尋找可以廣泛開(kāi)展的簡(jiǎn)便、安全、客觀的血清生物標(biāo)志物是PDA研究的熱點(diǎn)之一[2-4]。研究顯示血NT-proBNP可能在診斷早產(chǎn)兒hsPDA方面很有價(jià)值，特別是在生后72h，其靈敏度0.90（95%CI：0.79 ～ 0.96），特異度 0.84（95%CI： 0.77 ～ 0.90）[4]，但診斷的界值差異大，考慮與測(cè)量方法和所用儀器不同有關(guān)，因此，有必要根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際進(jìn)行試劑標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)，尋找不同地區(qū)適合的NT-proBNP的最適界值。本研究分析了廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院NT-proBNP在早產(chǎn)兒生后第3、7天的數(shù)值，以期評(píng)估NT-proBNP在我院早產(chǎn)兒hsPDA診治中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院新生兒室2018年9月～2019年8月收治的早產(chǎn)兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）生后24h內(nèi)入院；（2）胎齡27～33+6周早產(chǎn)兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：多發(fā)心臟畸形、嚴(yán)重窒息、重度感染、腎功能不全。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)家屬同意。

所有研究對(duì)象于生后3d行心臟彩超檢查，存在PDA的患兒生后7d復(fù)查；根據(jù)生后3d心臟彩超PDA有無(wú)關(guān)閉，分為PDA組和無(wú)PDA組，PDA組根據(jù)彩超有無(wú)血流動(dòng)力學(xué)顯著性改變及臨床癥狀分為血流動(dòng)力學(xué)顯著的PDA（hsPDA）組和非血流動(dòng)力學(xué)顯著的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（nhsPDA）組，hsPDA組再根據(jù)是否用布洛芬分為治療組和非治療組。

hsPDA 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，超聲明確存在：（1）舒張期動(dòng)脈導(dǎo)管存在左向右分流；（2）左心房與主動(dòng)脈根部比值（LA/AO）≥1.5；（3）動(dòng)脈導(dǎo)管直徑≥1.5mm且存在以下臨床表現(xiàn)或胸片表現(xiàn)之一：心臟雜音、水沖脈、心動(dòng)過(guò)速、心前區(qū)振動(dòng)增強(qiáng)、脈壓差增大、呼吸情況惡化、胸片提示肺血增多或者心臟擴(kuò)大（心胸比值＞60%）。

hsPDA組無(wú)用藥禁忌者予鼻飼布洛芬混懸液（武漢人福藥業(yè)有效責(zé)任公司），療程3d，第1天10mg/kg，第 2、3 天 5mg/kg，每劑間隔 24h，有服藥禁忌或用藥后出現(xiàn)禁忌，如肝腎功能不全、凝血機(jī)制或血小板功能障礙等，不用或停用布洛芬。

1.2 方法

1.2.1 心臟彩超檢查 早產(chǎn)兒生后3d（存在PDA的患兒生后7d復(fù)查）安靜狀態(tài)下取平臥位，由廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科多普勒超聲診斷儀（GE vivid S6，探頭6S），超聲科專人操作記錄。

1.2.2 標(biāo)本收集 血NT-proBNP采集時(shí)間為生后第3、7天，采集方法為動(dòng)脈血1mL，應(yīng)用EDTA抗凝血漿用羅氏cobas e 601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)，參考值100～35000pg/mL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（± s）表示，組間比較采用方差分析，不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)[M（25，75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Kruskal Wallis檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用受試者操作特性曲線（ROC）確定NT-proBNP診斷hsPDA的最適臨界值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

78例早產(chǎn)兒符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中男45例，女33例，順產(chǎn)16例，剖宮產(chǎn)62例，單胎50例，雙胎38例，胎齡27+1～33+5周，出生體質(zhì)量910～2450g。hsPDA組26例，nhsPDA組9例，無(wú)PDA組43例；hsPDA中，治療組22例，非治療組4例。hsPDA組、nhsPDA組、無(wú)PDA組三組在性別、出生方式、單胎雙胎、有無(wú)使用產(chǎn)前激素、是否合并新生兒呼吸窘迫綜合征、是否使用抗生素方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在胎齡和出生體質(zhì)量上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.001、P=0.001），見(jiàn)表 1。

2.2 三組生后第3、7天血NT-proBNP比較

三組生后第3天血NT-proBNP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）；兩兩比較，hsPDA組和無(wú)PDA組NT-proBNP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），hsPDA組與nhsPDA組、nhsPDA組與無(wú)PDA組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），三組生后第7天血NT-proBNP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3 hsPDA組中治療組與非治療組血NT-proBNP比較

26例hsPDA患兒，22例給予布洛芬治療，治療后復(fù)查血NT-proBNP、心臟彩超，15例關(guān)閉，7例仍開(kāi)放（但均轉(zhuǎn)為nhsPDA，1～2周后隨診心臟彩超均閉合）；4例因合并凝血異常，未予布洛芬或未足療程治療。治療組治療前后NT-proBNP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；未治療組NT-proBNP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表1 三組一般資料比較

表2 三組血NT-proBNP比較[M（25，75），pg/mL]

2.4 血NT-proBNP在hsPDA的臨床診治中的預(yù)測(cè)價(jià)值

根據(jù)生后第3天血NT-proBNP值繪制ROC曲線，診斷hsPDA組的ROC曲線下面積為0.747（95%CI：0.618～0.876，P＜0.05），以3503pg/mL為臨界值的靈敏度為 0.73（95%CI：0.56～ 0.90），特異度為 0.73（95%CI：0.61 ～ 0.85），見(jiàn)圖 1。

ROC曲線下面積（AUC）為 0.747（95%CI：0.614～ 0.874，P＜0.05），以3503pg/mL 為臨界值的靈敏度為 0.73（95%CI：0.56～ 0.90），特異度為 0.73（95%CI： 0.61 ～ 0.85）。見(jiàn)圖 1。

圖1 早產(chǎn)兒生后48 ～ 72h診斷hsPDA的ROC曲線

3 討論

動(dòng)脈導(dǎo)管是胎兒期肺動(dòng)脈和主動(dòng)脈間的正常通道，足月兒生后72h內(nèi)功能性關(guān)閉，若持續(xù)不閉合，可診斷PDA。早產(chǎn)低出生體重兒，PDA發(fā)生率高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，胎齡＜28周，發(fā)生率＞60%～80%，BW＜1000g，PDA發(fā)生率＞80%[7]，而且可能影響血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，從而對(duì)各系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，如腦室內(nèi)出血（IVH）、腦室旁白質(zhì)軟化（PVL）、慢性肺疾病（CLD）、壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、腎功能不全等，使新生兒病死率增加4～8倍[8-10]，直接影響新生兒近遠(yuǎn)期預(yù)后。而作為金標(biāo)準(zhǔn)的心臟彩超缺乏嚴(yán)格統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，受操作者主觀影響較大，且大多數(shù)新生兒室不能隨時(shí)做心臟彩超檢查，因此近年來(lái)不少研究尋找可替代的血生化指標(biāo)，如血清腦鈉肽BNP、N端腦鈉肽NT-proBNP、肌鈣蛋白T等進(jìn)行，其中NT-proBNP因檢測(cè)方便，穩(wěn)定性好，成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)[2-3]。

表3 治療組與非治療組血NT-proBNP比較[M（25，75），pg/mL]

NT-proBNP主要由心室肌受到壓力或牽拉產(chǎn)生并分泌入血，其分泌與心肌功能有關(guān)，也受到炎癥因子的影響，其清除的唯一途徑是腎小球?yàn)V過(guò)，故入組時(shí)排除合并多發(fā)心臟畸形、嚴(yán)重窒息、重度感染、腎功能不全患兒。新生兒生后心室容積擴(kuò)張，容量負(fù)荷增加，導(dǎo)致NT-proBNP早期生理性升高，之后隨著肺血管阻力下降，肺循環(huán)壓力下降，腎小球?yàn)V過(guò)功能增強(qiáng)，NT-proBNP逐漸下降并趨于穩(wěn)定，但hsPDA因?yàn)榇嬖诔掷m(xù)左向右分流，左心室容量負(fù)荷大，NT-proBNP可持續(xù)處于高水平數(shù)值。目前研究提示在生后48～72h NT-proBNP診斷的價(jià)值最高，受胎齡、體重、性別的影響是最小的[11-13]，故本研究采用多數(shù)文獻(xiàn)推薦的檢驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)生后第3天。Kulkarni等[4]篩查結(jié)果顯示NT-proBNP在診斷早產(chǎn)兒hsPDA中診斷界值差異大，可能與測(cè)量方法和所用儀器不同等有關(guān)，因此，建議在臨床應(yīng)用前，根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際進(jìn)行試劑標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)，尋找不同地區(qū)合適的NT-proBNP的最適界值。

本研究結(jié)果顯示，我院早產(chǎn)兒hsPDA組與nhsPDA組及無(wú)PDA組在胎齡和出生體質(zhì)量上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示胎齡越小，出生體質(zhì)量越小的早產(chǎn)兒hsPDA的發(fā)生率越高，其原因與早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管管壁薄，缺乏肌肉組織，對(duì)氧氣反應(yīng)遲鈍，對(duì)前列腺素敏感度高有關(guān)[14]。本研究顯示hsPDA組生后第3天NT-proBNP水平明顯高于nhsPDA組及無(wú)PDA組，其中hsPDA組和無(wú)PDA組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），但hsPDA組與nhsPDA組，nhsPDA組與無(wú)PDA組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示nhsPDA可能對(duì)左室功能影響不大[15]。本研究提示hsPDA組治療前后NT-proBNP有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.001），提示NT-proBNP可以協(xié)助評(píng)估hsPDA的治療效果。同時(shí)根據(jù)ROC曲線分析，我院診斷hsPDA的NT-proBNP的最適界值為3503pg/mL，靈敏度為0.73（95%CI：0.56 ～ 0.90），特異度為 0.73（95%CI：0.61 ～ 0.85）。靈敏度及特異度與其他同類型研究對(duì)比略低，可能與本研究樣本量少、各組樣本量分布不均勻有關(guān)。

總之，NT-proBNP在早產(chǎn)兒hsPDA診斷及指導(dǎo)早期干預(yù)方面有較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其界值的確定還需要更多樣本量的進(jìn)一步研究。