腸道菌群與結(jié)核病之間相關(guān)性的研究進(jìn)展

陳竹，陳軍華

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科； 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心； 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地； 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 重慶 400014

結(jié)核病(tuberculosis, TB)是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)感染引起的一種傳染病。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)報(bào)道，在2017年，全球范圍內(nèi)有 1 000 萬人罹患結(jié)核病，約160萬人死于結(jié)核病[1]，并給社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展造成了巨大的負(fù)擔(dān)。雖然全球有1/4的人口感染Mtb，但其中只有5%～15%的人會(huì)進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病[2]。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染、免疫抑制劑使用等被認(rèn)為是潛伏結(jié)核感染活化的重要危險(xiǎn)因素[3]。

腸道菌群是人體微生態(tài)的重要組成部分，過去采用培養(yǎng)單一菌種研究腸道微生物的方法具有一定局限性。隨著新一代測序技術(shù)的發(fā)展以及生物信息學(xué)分析工具的開發(fā)，腸道菌群被揭去了神秘的面紗[4]，其蘊(yùn)含的基因是人類基因組的150倍[5]，可見其數(shù)目龐大，功能多樣。本文就腸道菌群與結(jié)核病的關(guān)系、腸道菌群與結(jié)核病相互影響的可能機(jī)制、抗結(jié)核治療對腸道菌群的影響等方面的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群概述

人體腸道內(nèi)包含超過1014個(gè)細(xì)菌，有 1 000 多個(gè)種類，占主導(dǎo)地位的有6個(gè)細(xì)菌門：厚壁菌門、變形桿菌門、擬桿菌門、梭菌門、放線菌門和疣微菌門，其中擬桿菌門和厚壁菌門占腸道菌群組成的70%以上[6]。既往認(rèn)為腸道菌群的第1次定植發(fā)生在分娩過程中，然而最近研究發(fā)現(xiàn)在羊水和胎盤中已經(jīng)含有以變形桿菌為主的微生物群，因此推測腸道微生物的部分定植可能始于子宮內(nèi)[7]。出生后，新生兒腸道菌群的進(jìn)一步定植取決于最初幾小時(shí)和幾天內(nèi)所接觸的環(huán)境，如自然分娩新生兒的腸道被母體陰道和糞便中的細(xì)菌定植，主要是乳酸菌和雙歧桿菌[8]，而剖宮產(chǎn)出生的嬰兒暴露于母體、醫(yī)護(hù)人員皮膚及醫(yī)院環(huán)境中，因而腸道內(nèi)以葡萄球菌為主的相關(guān)微生物定植[9]，因此分娩方式以及分娩環(huán)境可以影響人類早期腸道菌群的建立。隨著年齡的增長，一般認(rèn)為兒童腸道菌群組成在3年內(nèi)向類似于成人腸道菌群組成轉(zhuǎn)變[10]。在此過程中，喂養(yǎng)方式不同，腸道菌群的建立存在差異。相對于配方奶喂養(yǎng)的嬰幼兒，母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒腸道內(nèi)有較多的雙歧桿菌，研究表明此菌可通過增加IgA的分泌來加強(qiáng)機(jī)體腸道黏膜免疫屏障，從而有助于機(jī)體抵抗外來病原菌的侵襲[11]。

腸道菌群有多種功能，可合成多種人體需要的物質(zhì)，如維生素B、K等[12]，參與食物處理過程，包括消化多糖(淀粉、纖維素)、生產(chǎn)短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFA)等[13]。它們還參與組成腸道黏膜固有免疫屏障，抵抗外來菌的入侵。最為重要的是通過調(diào)節(jié)宿主淋巴結(jié)的成熟、腸道上皮功能及塑造T細(xì)胞亞群等方式促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育和成熟[14]。腸道菌群還可以產(chǎn)生許多化學(xué)介質(zhì)，進(jìn)入血液后與大腦、心臟和肝臟等遠(yuǎn)隔器官相聯(lián)系。近幾年產(chǎn)生的諸如腸-肺軸、腸-腦軸等理論，進(jìn)一步表明了腸道菌群在人體健康與疾病中所扮演的重要角色[15-16]。

在正常生理狀態(tài)下，腸道菌群與機(jī)體保持著動(dòng)態(tài)平衡，但容易受到許多因素的影響，包括飲食、藥物、疾病等[17]。當(dāng)其與宿主之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破時(shí)，腸道菌群多樣性和數(shù)量會(huì)發(fā)生變化，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[18]。腸道菌群失調(diào)與一些疾病之間存在著密切的關(guān)系，如炎癥性腸病、哮喘、肥胖、腫瘤等[19-20]。近幾年腸道菌群與結(jié)核病之間的關(guān)系也受到了關(guān)注。

2 腸道菌群與結(jié)核病的關(guān)系

2.1 Mtb感染后宿主腸道菌群的變化

無論是在小鼠模型還是在人體中，Mtb感染都可引起腸道菌群多樣性改變。在一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)中，Winglee等 通過收集霧化吸入Mtb前后一定時(shí)間節(jié)點(diǎn)(感染前后1周、死亡前1周以及感染至死亡前每個(gè)月)的糞便標(biāo)本，采用16S rRNA測序并進(jìn)行腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)，小鼠在Mtb的氣溶膠感染后的第6天，腸道菌群多樣性降低，主要是梭狀菌和擬桿菌等優(yōu)勢菌群數(shù)量減少，而且這種變化與Mtb菌株無關(guān)。盡管5只小鼠的存活時(shí)間并不一致，但隨著病程的延長，小鼠死亡前腸道菌群的多樣性雖然逐漸恢復(fù)，但是仍不能達(dá)到感染前的水平[21]，表明Mtb感染可引起小鼠腸道菌群早期、快速、不可逆的改變。同樣，在另一項(xiàng)臨床研究中，研究人員采用相同的分析方法，發(fā)現(xiàn)與健康對照組比較，活動(dòng)性結(jié)核病患者的糞便中糞桿菌屬、羅氏菌屬、考拉桿菌屬、真桿菌屬豐度升高[22]。Luo等研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步比較了新發(fā)結(jié)核病與復(fù)發(fā)結(jié)核病患者糞便中腸道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)新發(fā)結(jié)核病組患者的糞便中，擬桿菌門中的普氏菌屬、厚壁菌門中的糞球菌屬、毛螺菌屬和羅氏菌屬豐度下降，而變形桿菌門、埃希菌、鏈球菌等有害菌群豐度升高，而復(fù)發(fā)的結(jié)核病患者腸道中表現(xiàn)出獨(dú)特的微生物群，包括變形桿菌、腸桿菌門、腸桿菌科、藍(lán)藻門等[23]。Huang等研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病患者包括潛伏結(jié)核感染(latent tuberculosis infection, LTBI)患者腸道內(nèi)雙歧桿菌的豐度是降低的。但與前述小鼠模型研究不一致的是，該研究發(fā)現(xiàn)擬桿菌門豐度增加[24]。因此，Mtb感染可以導(dǎo)致宿主腸道菌群變化，且處在不同Mtb感染狀態(tài)的患者，其腸道菌群變化不一樣。在不同的研究中，菌群的變化有些差異，可能是標(biāo)本量過少、腸道菌群本身龐雜、采樣時(shí)間不同、測序方法及分析方法不同等多種因素均可影響腸道菌群的評價(jià)。由于分析腸道菌群尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方法，這可能是目前不能對結(jié)核病患者腸道菌群變化做出規(guī)律性描述的原因。另外尚未見針對兒童結(jié)核病患者腸道菌群變化的相關(guān)研究，需要進(jìn)一步探索。

2.2 腸道菌群失調(diào)與Mtb感染結(jié)局

腸道菌群失調(diào)也可以影響機(jī)體感染Mtb后的結(jié)局。同樣在小鼠模型的實(shí)驗(yàn)中，研究者給小鼠口服抗生素致其腸道菌群失調(diào)，隨后在小鼠肺部病理組織切片中觀察到Mtb載量增高，肺部出現(xiàn)諸如肉芽腫及結(jié)節(jié)病變明顯增多的現(xiàn)象，且Mtb播散到了肝臟、脾臟。通過糞便移植重建腸道菌群后，小鼠體內(nèi)Mtb的增長和播散得到了控制[25]，說明腸道菌群在限制Mtb增殖和播散方面發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)肝螺桿菌的慢性定植可導(dǎo)致腸道菌群變化，同時(shí)感染Mtb后，小鼠肺部Mtb載菌量明顯升高[26]。在另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員也得到了相似的結(jié)果，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)肝螺桿菌感染抑制了Ad85A疫苗對Mtb感染的保護(hù)作用[27]。與肝螺桿菌相反，同時(shí)存在幽門螺桿菌及Mtb感染的獼猴患活動(dòng)性結(jié)核病的可能性減小。而共感染幽門螺桿菌和Mtb的人群，處于LTBI狀態(tài)的時(shí)間更長[28]，說明幽門螺桿菌與抗結(jié)核反應(yīng)中的保護(hù)性免疫有關(guān)。由此得出某些與人體共生的慢性定植菌可能會(huì)影響機(jī)體感染Mtb后結(jié)局的結(jié)論。

3 腸道菌群與結(jié)核病相互影響的可能機(jī)制

3.1 免疫調(diào)節(jié)

如前所述，腸道菌群與結(jié)核病之間存在相互關(guān)系，主要通過宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生。在Mtb感染宿主后，機(jī)體可產(chǎn)生一系列復(fù)雜的免疫反應(yīng)，這個(gè)過程涉及多種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子(如CD4+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、TNF-α、IFN-γ等)，尤其是CD4+T細(xì)胞，其分化的Th1/Th2細(xì)胞亞群可調(diào)節(jié)抗結(jié)核免疫反應(yīng)的方向[29]。有研究表明，腸道菌群改變在Mtb感染導(dǎo)致的天然免疫階段已出現(xiàn)，一些天然免疫細(xì)胞(如iNKT細(xì)胞、γδT 細(xì)胞等)發(fā)生了變化[30]。當(dāng)機(jī)體處于獲得性免疫系統(tǒng)激活狀態(tài)時(shí)，腸道菌群的多樣性降到最低，說明Mtb感染引起的全身及局部黏膜免疫反應(yīng)是導(dǎo)致宿主腸道菌群變化的重要原因之一[21]。也有一些研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與某些免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子水平有關(guān)。如在新發(fā)結(jié)核病患者腸道中，普氏菌、毛螺菌屬的豐度與CD4+T細(xì)胞水平呈正比，與復(fù)發(fā)結(jié)核病患者中CD4+T細(xì)胞水平呈反比，該細(xì)胞是Mtb感染過程中介導(dǎo)保護(hù)性免疫反應(yīng)的主要免疫細(xì)胞[23]。在Majlessi的研究中，腸道菌群失調(diào)的小鼠體內(nèi)Th-1細(xì)胞下降，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)水平升高。這些免疫細(xì)胞分別具有保護(hù)宿主及促進(jìn)Mtb易感性的作用，該變化在對小鼠進(jìn)行糞便移植后恢復(fù)了原有水平，而小鼠的結(jié)核病變也減少[25]。前述有研究發(fā)現(xiàn)肝螺桿菌定植導(dǎo)致的腸道菌群紊亂可致天然免疫失調(diào)，并行的亞臨床慢性炎癥和中性粒細(xì)胞數(shù)增加可能影響腸道黏膜組織內(nèi)的穩(wěn)態(tài)和局部免疫反應(yīng)，此類改變最終均有利于Mtb增長[26]。與其相反，幽門螺桿菌感染可使機(jī)體IFN-γ和Th-1水平升高，增強(qiáng)機(jī)體對Mtb特異性抗原的免疫反應(yīng)，從而有利于機(jī)體控制Mtb播散[28]。在炎癥因子水平方面，活動(dòng)性結(jié)核病及潛伏結(jié)核感染患者腸道內(nèi)擬桿菌門豐度增加，該菌通過調(diào)節(jié)一些細(xì)胞因子的產(chǎn)生(如IL-6、IL-1β等)促進(jìn)結(jié)核病患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，同時(shí)腸道中降低的雙歧桿菌水平也增加了結(jié)核病的活動(dòng)性[24]。由此可見，Mtb感染后可以通過影響機(jī)體的免疫反應(yīng)使腸道菌群發(fā)生變化，而反過來，特定的腸道菌群與宿主免疫狀態(tài)有關(guān)，腸道某些菌群豐度的變化也會(huì)通過改變免疫細(xì)胞水平而影響機(jī)體抵抗入侵病原體的結(jié)局。如果將結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展與某些菌群感染之間建立相互聯(lián)系，也許會(huì)給Mtb感染相關(guān)性疾病的研究帶來突破。

3.2 腸道菌群代謝產(chǎn)物

SCFA是指含有1～6個(gè)碳原子的有機(jī)羧酸，包含乙酸、丙酸、丁酸等。人體內(nèi)大部分SCFA是結(jié)腸內(nèi)特定的腸道細(xì)菌對膳食纖維和抗性淀粉等大分子多糖進(jìn)行厭氧發(fā)酵產(chǎn)生的。除了作為腸道黏膜細(xì)胞的能量來源外，SCFA可通過直接抑制組蛋白去乙?；{(diào)控基因表達(dá)，還可以通過G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)出信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、炎癥反應(yīng)等[31-32]。在結(jié)核病患者體內(nèi)，SCFA中的丁酸水平升高，同時(shí)伴有Tregs水平的上升，IFN-γ、TNF-α水平下降，這些變化有利于結(jié)核病的活化。另外丁酸和丙酸還可以抑制腸道膽固醇合成，影響宿主食欲，使其減少攝入而導(dǎo)致營養(yǎng)不良。這也是SCFA引起結(jié)核病活化的重要因素，所以腸道中產(chǎn)SCFA細(xì)菌增多被認(rèn)為是造成結(jié)核病患者免疫功能損害的一個(gè)重要原因[23]。Lachmandas等也證實(shí)，糖尿病患者腸道菌群的改變使得血清 SCFA增高，最終致糖尿病患者結(jié)核病活化的可能性增大[33]。然而在Wingleek等和Luo等研究中，結(jié)核病患者腸道中梭狀菌、擬桿菌、羅氏菌屬等產(chǎn)SCFA菌群豐度卻是下降的[21, 23]，似乎與前述研究不相符合，故仍需要進(jìn)一步的研究。

SCFA可導(dǎo)致Mtb的擴(kuò)散，然而另一種腸道菌群代謝產(chǎn)物——吲哚丙酸(indole propionic acid, IPA)被發(fā)現(xiàn)可抑制Mtb增殖。IPA是由產(chǎn)孢子梭狀芽胞桿菌和其他腸道共生菌從芳香氨基酸色氨酸經(jīng)脫胺而產(chǎn)生的，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，它被證明會(huì)影響腸道屏障功能和全身免疫反應(yīng)[34]。為進(jìn)一步探索其與結(jié)核病的關(guān)系，Negatu等從化學(xué)、代謝及基因水平角度進(jìn)行全面評估，發(fā)現(xiàn)IPA可模擬色氨酸(tryptophan, Trp)，成為色氨酸操縱子E(Trp operon E, TrpE)的變構(gòu)抑制劑，因而可在TrpE催化步驟中阻斷Mtb合成Trp，發(fā)揮抗Mtb的作用[35-36]，所以該團(tuán)隊(duì)提出IPA或許可以成為新型抗結(jié)核病藥物或是目前抗結(jié)核病藥物治療方案的補(bǔ)充，為抗結(jié)核病藥物的研制提供了新思路。

3.3 肺-腸軸

Mtb可以侵襲人體的多個(gè)臟器，其中肺是Mtb侵入人體的門戶。過去，人們認(rèn)為健康人的肺是一個(gè)無菌的環(huán)境，但目前許多研究表明肺也存在微生物群，它們主要是厚壁菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和梭菌門[37]。腸道和肺之間存在一個(gè)重要的交叉，即肺-腸軸。在這個(gè)交叉中，腸道菌群扮演著重要角色。已有研究證實(shí)，腸道菌群中雙歧桿菌和乳酸菌的減少與機(jī)體感染甲型流感病毒后免疫反應(yīng)改變和肺損傷增加有關(guān)，原因是腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致Toll樣受體7信號(hào)通路組分的表達(dá)水平降低，造成機(jī)體細(xì)胞免疫反應(yīng)以及某些T細(xì)胞亞群的免疫活性受損，從而導(dǎo)致機(jī)體對流感病毒的清除受阻[38]。由于囊性纖維跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子(cystic fibrosis transmembrane regulator, CFTR)基因突變導(dǎo)致的氯離子分泌異常及伴隨的水、電解質(zhì)轉(zhuǎn)移障礙，使得肺囊性纖維化的患者腸道pH值改變，稠厚的分泌物改變腸道微環(huán)境，由此造成了腸道菌群失調(diào)[39]。在結(jié)核病患者中，腸道并不是Mtb感染的原發(fā)部位，但Mtb感染卻引起了腸道穩(wěn)態(tài)的變化。綜合目前相關(guān)研究，推測肺-腸軸可能發(fā)揮以下作用：①肺-腸軸通過血液系統(tǒng)進(jìn)行雙向連接。微生物代謝產(chǎn)物、內(nèi)毒素等進(jìn)入血液，激活并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，影響機(jī)體對Mtb感染的免疫應(yīng)答而發(fā)揮作用，此類代謝產(chǎn)物包括前述的SCFA等[23]。血液流經(jīng)肝臟，在那里免疫細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)被活化[40]，因此也參與了機(jī)體對Mtb感染的應(yīng)答。②有研究觀察到膿毒癥患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征及多器官功能衰竭，與腸道細(xì)菌及細(xì)菌毒素入血引起炎癥細(xì)胞因子分泌有關(guān)[41]，因此提出腸道菌群移位是肺-腸軸關(guān)系的一個(gè)重要機(jī)制。雖然肺部菌群與腸道菌群在某些組成上相似，但目前研究并沒有觀察到肺結(jié)核患者中存在明確的菌群移位表現(xiàn)?？傊壳把芯拷Y(jié)果僅表明肺-腸軸在肺結(jié)核與腸道菌群之間的作用可能與機(jī)體局部和全身免疫狀態(tài)的改變有關(guān)[25-26]，具體的機(jī)制尚不完全明確，有待深入探索。

4 抗結(jié)核治療對腸道菌群的影響

抗生素的應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，這種影響隨抗生素抗菌譜、劑量、治療時(shí)間、給藥途徑、藥物性質(zhì)等不同而各異。結(jié)核病的治療需要長期的抗結(jié)核聯(lián)合用藥，對藥物敏感的Mtb標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括使用異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E) 2個(gè)月，然后繼續(xù)使用H和R 4個(gè)月。對于耐藥結(jié)核病，抗結(jié)核治療需要更長的時(shí)間，還要加用其他抗結(jié)核藥物[1]，導(dǎo)致了腸道菌群紊亂。Hu等發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核治療1周后，小鼠的腸道菌群多樣性發(fā)生了顯著的降低[42]。Namasivayam等比較了未感染Mtb的小鼠、感染Mtb的小鼠采用H、R、Z方案治療后的腸道菌群變化。與前述研究不同的是[21]，使用同一小鼠模型及測序方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Mtb感染小鼠引起的腸道菌群變化并不明顯，這也許可歸因于分析方法的差異，而使用H、R、Z療法確實(shí)導(dǎo)致了Mtb感染的小鼠腸道菌群紊亂，主要是厚壁菌門中的梭菌下降，且這種菌群紊亂在此研究中持續(xù)到停止抗結(jié)核治療后至少3個(gè)月。他們還探索了單藥，H、R、Z 3種藥物兩兩組合對未感染Mtb的小鼠及感染Mtb 4周后的小鼠腸道菌群的影響，最終發(fā)現(xiàn)R是引起腸道菌群紊亂的主要驅(qū)動(dòng)因素[43]，這與R為廣譜抗生素的特性相符。采用同樣的檢測分析方法，Wipperman等發(fā)現(xiàn)使用H、R、Z、E方案抗結(jié)核治療的活動(dòng)性結(jié)核病患者，其腸道菌群多樣性與未感染Mtb組或LTBI組的多樣性差異并不顯著，但腸道菌群的組成仍然發(fā)生了改變，如梭桿菌、普氏菌富集，而乳桿菌、瘤球菌、雙歧桿菌減少，且影響相當(dāng)明顯。腸道菌群這種變化在有些患者體內(nèi)持續(xù)至完成抗結(jié)核治療1.2年后。當(dāng)然這是人為規(guī)定的標(biāo)本采集時(shí)間節(jié)點(diǎn)，也許該影響會(huì)隨著采樣時(shí)間的延長而得到不同的答案。另外，伴隨著腸道菌群組成的變化，腸道內(nèi)的代謝體系也受到影響，其中包括脂肪酸氧化及維生素合成增多，結(jié)合膽汁酸合成減少。這些改變的腸道細(xì)菌已被證實(shí)對全身免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)功能，再加上相應(yīng)的代謝異常等，抗結(jié)核治療可能會(huì)引起宿主免疫功能的受損[44]。盡管異煙肼/吡嗪酰胺對腸道菌群的影響作用較利福平小，但是由于異煙肼/吡嗪酰胺導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)會(huì)削弱肺泡巨噬細(xì)胞對Mtb的殺傷能力，因此會(huì)增加宿主再次患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)[45]。同時(shí)患者更容易被其他病原菌感染，這在1例泛耐藥結(jié)核病患者的報(bào)道中得到證實(shí)，即該患者由于長期使用多種抗生素，腸道菌群失調(diào)十分嚴(yán)重(在其糞便涂片中幾乎看不見細(xì)菌)，最終該患者死于鏈球菌感染導(dǎo)致的肺炎[46]。

相比較成人，兒童結(jié)核病治療用藥劑量高于成人，且兒童更容易受到生態(tài)失調(diào)的影響，早期使用抗生素導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)會(huì)增加兒童患哮喘、炎癥性腸病等慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[47-48]。但目前結(jié)核病藥物治療對兒童(包括嬰兒)的微生物群影響尚不完全清楚，嬰幼兒時(shí)期正是腸道菌群建立的重要時(shí)期，影響因素頗多。直至目前，世界范圍內(nèi)兒童結(jié)核病的負(fù)擔(dān)仍然沉重，需要深入的研究以確定腸道菌群的紊亂、結(jié)核病藥物的使用是否影響兒童結(jié)核病的進(jìn)展。

5 展望

結(jié)核病與腸道菌群之間存在相互關(guān)系，兩者之間可能通過免疫系統(tǒng)相互聯(lián)系。如今腸道微生態(tài)制劑逐漸成為重要的輔助治療手段，也許將來微生物制劑、糞便移植等方式可以輔助結(jié)核病的治療。隨著對腸道菌群的深入研究，對某些腸道菌群豐度的檢測也許會(huì)成為結(jié)核病輔助診斷的生物學(xué)指標(biāo)，甚至對新疫苗的研發(fā)也具有一定的幫助。另外，腸道菌群本身的形成受諸如分娩、喂養(yǎng)方式等因素的影響，進(jìn)一步探究其對腸道菌群的影響與Mtb感染的相互關(guān)系也將是一個(gè)新的課題，也許可以從腸道菌群的建立著手，降低Mtb感染，為消滅結(jié)核病策略提供全新的思路。