抗生素藥品晶型工藝的研究

馬曉玲 禚長(zhǎng)福

摘 ?要：在抗生素藥品的生產(chǎn)過(guò)程中，一種抗生素在不同的溶媒以及提取工藝等不同的結(jié)晶條件下會(huì)形成不同的晶型。而晶型的不同則會(huì)對(duì)藥品的毒性、生物利用度以及穩(wěn)定性等均產(chǎn)生不同的影響。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)在抗生素藥品的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)中必須充分了解晶型與抗生素藥品藥效之間的關(guān)系，并積極研發(fā)先進(jìn)的晶型工藝，才能為人民群眾提供更加安全有效的藥品。

關(guān)鍵詞：抗生素 ?晶型工藝 ?藥品

中圖分類(lèi)號(hào)：F406 ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2020）06（c）-0055-02

抗生素是臨床用藥中常用藥之一，是細(xì)菌、真菌以及放線菌等抗生菌的次級(jí)代謝物?？股厮幤返纳a(chǎn)主要是通過(guò)對(duì)發(fā)酵液進(jìn)行提取以及精制加工。但是由于在生產(chǎn)過(guò)程中所使用的溶媒以及提取工藝并不完全一致，因此即使是同一種抗生素在不同結(jié)晶條件下也會(huì)有不同的晶型形成。而晶型的不同則直接導(dǎo)致抗生素藥品在藥效和毒性等方面存在一定的差異。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須充分了解抗生素晶型與其藥物特征之間的關(guān)系，并加大對(duì)晶型工藝的研究力度，從而全面提高企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)抗生素藥品的能力和水平，促進(jìn)我國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展。

1 ?抗生素藥品晶型與藥物特征的關(guān)系

1.1 抗生素晶型對(duì)藥品生物力度的影響

抗生素藥品晶型的不同將對(duì)其生物利用度以及溶解度等產(chǎn)生較大的影響，造成藥品的療效下降甚至無(wú)效。以無(wú)味氯霉素為例，其主要包括A、B兩種晶型。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)由于A晶型具有較大的晶體結(jié)構(gòu)，在口服條件下的吸收度比較差，且血藥濃度也相對(duì)較低，嚴(yán)重影響了藥品的實(shí)際療效，因此A晶型屬于無(wú)活性晶型，也可以叫作無(wú)效晶型[1]。而B(niǎo)晶型則由于其晶體相對(duì)較小，比較易于口服吸收，其藥品療效比較明顯，因此B晶型是活性晶型。此外，利福定則具有4種不同的晶型，其中Ⅰ、Ⅳ晶型具有較高的生物利用度，而Ⅱ晶型則屬于無(wú)效晶型。

1.2 抗生素晶型對(duì)藥品毒性的影響

晶型的不同還會(huì)對(duì)抗生素藥品的毒副作用產(chǎn)生較大的影響。例如，晶型較大的普魯卡因青霉素藥品雖然其在毒性試驗(yàn)中能夠達(dá)到規(guī)定要求，但是在臨床注射后卻會(huì)產(chǎn)生劇烈疼痛等問(wèn)題。此外，兩性霉以及制霉菌素等多烯類(lèi)抗生素的毒性大小也與其晶型特征的不同有較大的關(guān)系。

1.3 抗生素晶型對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響

抗生素晶型還會(huì)直接影響藥品的穩(wěn)定性。晶型工藝的差異是造成晶型不同的主要因素，所以要保證抗生素藥品的穩(wěn)定性，就需要不斷對(duì)晶型工藝進(jìn)行改進(jìn)和創(chuàng)新。以利福平為例，我國(guó)雖然早在1974年就已經(jīng)能夠生產(chǎn)此類(lèi)抗生素藥品，但是在穩(wěn)定性方面則與國(guó)外產(chǎn)品存在較大的差距。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，晶型差異是造成國(guó)產(chǎn)利福平穩(wěn)定性較差的主要原因。由于國(guó)外產(chǎn)品為完全結(jié)晶的晶型，而當(dāng)時(shí)國(guó)產(chǎn)藥品的結(jié)晶不完全甚至屬于無(wú)結(jié)晶狀態(tài)，因此影響了藥品的穩(wěn)定性。目前在經(jīng)過(guò)了晶型工藝的改進(jìn)后，國(guó)產(chǎn)利福平晶型良好，其藥品穩(wěn)定性得到了顯著的提高。此外，單硫酸卡那霉素的大小晶型中，其大晶型能夠在130℃條件下保持產(chǎn)品顏色以及效價(jià)的穩(wěn)定性，但其小晶型的穩(wěn)定性則相對(duì)較差[2]。

2 ?抗生素藥品晶型工藝分析

2.1 抗生素藥品晶型轉(zhuǎn)變工藝

目前無(wú)味氯霉素是臨床用藥中常用的抗生素藥品之一，其主要有A、B兩種晶型存在。而通過(guò)對(duì)在A晶型原料表面施加活性劑，并對(duì)其進(jìn)行加熱處理以及充分?jǐn)嚢璧裙に?，就可以促使A晶型乳化干燥后向B晶型轉(zhuǎn)化。在實(shí)際操作中應(yīng)將加熱溫度控制在100℃左右，并采用噴霧方式來(lái)對(duì)乳化后的A晶型進(jìn)行干燥處理[3]。這主要是由于A晶型在加熱乳化后會(huì)形成熔融細(xì)滴，并在水中呈懸浮狀態(tài)，因此在冷卻后就會(huì)轉(zhuǎn)化為細(xì)小的B晶型。

根據(jù)中國(guó)藥典對(duì)無(wú)味氯霉素的相關(guān)記載，B晶型是制備無(wú)味氯霉素片的主要原料，同時(shí)應(yīng)通過(guò)紅外光譜法來(lái)進(jìn)行晶型檢測(cè)，以確保其B晶型能夠符合無(wú)味氯霉素對(duì)照品光譜圖譜。在無(wú)味氯霉素藥品的生產(chǎn)中如果需要采用A晶型作為原料時(shí)，則必須先將其轉(zhuǎn)變成B晶型，之后材料用于片劑的生產(chǎn)制備。同時(shí)在無(wú)味氯霉素藥品的混懸液中的A晶型在生產(chǎn)制備過(guò)程中會(huì)向B晶型轉(zhuǎn)換，因此藥典中還對(duì)對(duì)制劑中所含A晶型比率給出了相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 抗生素藥品晶型檢查工藝

2.2.1 采用紅外光譜法檢查晶型

抗生素藥品晶型檢查有很多種方法，其中紅外光譜法是比較常用的檢查方法之一。即使是一同一種抗生素，其晶型不同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生不同的紅外吸收光譜，因此，在檢查時(shí)可以以標(biāo)準(zhǔn)品為基礎(chǔ)來(lái)進(jìn)行在不同晶型條件下相應(yīng)紅外吸收光譜的繪制，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)不同晶型混合體內(nèi)所含的晶體，同時(shí)也可以通過(guò)不同吸波長(zhǎng)來(lái)對(duì)某一特定晶型進(jìn)行檢測(cè)或者比例測(cè)定。以無(wú)味紅霉素為例，其在A晶型狀態(tài)下吸收波長(zhǎng)的最大值在843cm-1左右，而在B晶型狀態(tài)下的最大吸收波長(zhǎng)則為855cm-1[4]。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，二者在吸收度方面呈線形比例特定，因此就可以采用改方法對(duì)A晶型在混合晶型中的實(shí)際比率進(jìn)行測(cè)定分析。

2.2.2 采用偏振光法檢查晶型

在抗生素藥品晶型檢查時(shí)還可以利用偏振光顯微鏡來(lái)進(jìn)行檢測(cè)分析。在檢查時(shí)應(yīng)將待測(cè)樣本置于顯微鏡下，并對(duì)檢偏鏡進(jìn)行轉(zhuǎn)動(dòng)調(diào)整，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有四明四暗且消光位以及雙折射明顯的現(xiàn)象時(shí)，就可以對(duì)晶體的形狀特定以及大小等進(jìn)行檢測(cè)分析。根據(jù)USPZZ的相關(guān)規(guī)定，在對(duì)其所記錄的抗生素原料（89種）中的69中抗生素藥品可以通過(guò)偏振光方法來(lái)檢查晶型。而根據(jù)中國(guó)藥典的規(guī)定，主要是采用偏振光法來(lái)對(duì)利福平以及鹽酸林可霉素來(lái)進(jìn)行晶型檢查。

2.2.3 采用X衍射法檢查晶型

X衍射法也是抗生素藥品晶型檢查中的常用方法之一。利用X衍射譜能夠非常明顯地觀察到吸收峰的差異，其中晶型具有較為明顯的吸收峰，而如果結(jié)晶晶體不完全以及非晶型則吸收峰不明顯或者無(wú)吸收峰存在。采用PXRD法對(duì)晶型進(jìn)行定量分析時(shí)，PXRD數(shù)據(jù)所顯示的是供試品所含晶型數(shù)據(jù)以及其對(duì)粉末X射線所產(chǎn)生的相應(yīng)衍射效應(yīng)圖譜，也就是衍射強(qiáng)度和衍射峰值位置之間的關(guān)系。供試品晶型衍射峰值與其對(duì)稱(chēng)周期密切相關(guān)，其中d表示的是所有衍射峰的位置，而峰面積以及高度則表示了衍射峰的不同強(qiáng)度。

2.2.4 采用熔點(diǎn)法檢查晶型

由于同種抗生素在不同晶型條件下的熔點(diǎn)存在一定的差異，因此可以通過(guò)測(cè)定熔點(diǎn)的方法來(lái)對(duì)晶型進(jìn)行檢測(cè)分析。以無(wú)味氯霉素為例，其在A晶型狀態(tài)下的熔點(diǎn)在94.1℃～95.8℃左右，而當(dāng)其處于B晶型狀態(tài)下時(shí)，熔點(diǎn)則在86.6℃～88℃之間。此外，當(dāng)利福平處于I型結(jié)晶條件下時(shí)，由于其所形成的是氫鍵結(jié)果，氧化性相對(duì)較差因此其熔點(diǎn)能夠達(dá)到240℃左右;而當(dāng)其處于II型結(jié)晶條件下時(shí)，分子并不會(huì)形成氫鍵結(jié)構(gòu)，因此其熔點(diǎn)也相對(duì)低一些，一般在180℃～190℃之間。采用熔點(diǎn)法對(duì)晶型進(jìn)行測(cè)定時(shí)，一般主要適用于對(duì)單一晶型以及2種晶型進(jìn)行檢查，當(dāng)有多種晶型混合時(shí)，則應(yīng)采取其他的檢測(cè)方法。

3 ?結(jié)語(yǔ)

抗生素藥品晶型將直接關(guān)系到其藥物特征，高效的晶型能夠使抗生素藥品的生物利用度有效增加，并降低藥品的毒性以及其他不良作用。同時(shí)晶型工藝的改進(jìn)還可以使抗生素藥品的穩(wěn)定性提高，避免藥品在生產(chǎn)以及存貯中出現(xiàn)理化性質(zhì)的改變，影響抗生素藥品的實(shí)際療效。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加大對(duì)晶型工藝的研究力度，積極探索新型結(jié)晶工藝，提高企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)抗生素藥品的水平，為廣大人民群眾提供安全有效的抗生素藥品，促進(jìn)我國(guó)制藥行業(yè)的現(xiàn)代化發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1] 劉喜琴，徐曉梅，李艷紅.對(duì)抗生素藥品晶型工藝的分析[J].工業(yè)技術(shù)經(jīng)濟(jì)，1996（5）：140-142.

[2] 趙玉梅.X射線粉末衍射透射法在藥物晶型研究中的應(yīng)用[C]//第三屆中國(guó)晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會(huì)暨中國(guó)晶體學(xué)會(huì)藥物晶體學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)論文集.2011.

[3] 李子熊.晶型對(duì)抗生素理化性質(zhì)及藥效的影響[J].中國(guó)藥業(yè)，2006，15（1）：71.

[4] 李志強(qiáng).抗生素藥品晶型工藝的研究[J].華東科技（綜合），2018（10）：371.