氯雷他定聯(lián)合A型肉毒毒素治療變應(yīng)性鼻炎的療效觀察

蒙逖航 黃浩 馬聰

【摘要】 目的 觀察氯雷他定聯(lián)合A型肉毒毒素（BTX-A）治療變應(yīng)性鼻炎（AR）的療效。方法 80例常年性持續(xù)性中-重度AR患者， 隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組， 各40例。治療組給予口服氯雷他定+鼻腔黏膜下注射BTX-A治療， 對(duì)照組給予口服氯雷他定+鼻腔黏膜下注射等容量生理鹽水治療。比較兩組患者的臨床療效、癥狀評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療組總有效率為82.5%（33/40）， 高于對(duì)照組的60.0%（24/40）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者的鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流涕單個(gè)癥狀評(píng)分及癥狀總評(píng)分均低于本組治療前， 且治療組鼻癢、打噴嚏單個(gè)癥狀評(píng)分及癥狀總評(píng)分分別為（1.23±0.66）、（1.30±0.72）、（4.63±1.41）分， 均低于對(duì)照組的（1.57±0.71）、（1.70±0.79）、（5.70±1.54）分， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療后的鼻塞、流涕單個(gè)癥狀評(píng)分比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 氯雷他定聯(lián)合BTX-A治療AR安全有效， 鼻內(nèi)注射BTX-A有望成為治療AR的新手段之一， 值得進(jìn)一步研究。

【關(guān)鍵詞】 變應(yīng)性鼻炎;A型肉毒毒素;氯雷他定;療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.20.005

【Abstract】 Objective ? To observe the efficacy of loratadine combined with botulinum toxin A （BTX-A） in the treatment of allergic rhinitis （AR）. Methods ? A total of 80 patients with moderate-to-severe persistent AR were randomly divided into treatment group and control group， with 40 cases in each group. The treatment group was treated by oral loratadine + subnasal injection of BTX-A， and the control group was treated by oral loratadine + subnasal injection of equal volume of normal saline. The clinical efficacy， symptom score and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results ? The total effective rate of the treatment group was 82.5%（33/40）， which was higher than that of the control group 60.0%（24/40）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the nasal obstruction， itching， sneezing and runny nose score and total score of the two groups was lower than those before treatment， and the itching， sneezing and total score of the treatment group was （1.23±0.66）， （1.30±0.72） and （4.63±1.41） points respectively， which was lower than that of the control group （1.57±0.71）， （1.70±0.79） and （5.70±1.54） points， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， there was no statistically significant difference in the nasal obstruction and runny nose score between the two groups （P>0.05）. There was no statistically significant difference in incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion ? Loratadine combined with botulinum toxin A is safe and effective in the treatment of AR， and intranasal injection of BTX-A is expected to become a new treatment strategy for AR.

【Key words】 Allergic rhiniti; Botulinum toxin A; Loratadine; Efficacy

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis， AR）是主要由免疫球蛋白E（immunoglobulin E， IgE）介導(dǎo)的以鼻塞、鼻癢、發(fā)作性噴嚏、流清涕為主要癥狀的鼻黏膜變態(tài)反應(yīng)性炎癥。AR是常見病、多發(fā)病， 治療困難， 世界范圍內(nèi)AR的防治負(fù)擔(dān)都日益加重[1]。近年有文獻(xiàn)報(bào)道鼻腔內(nèi)使用肉毒毒素（botulinum neurotoxin， BoNT）對(duì)AR具有較好的治療有效性和安全性[2]。BoNT能抑制乙酰膽堿釋放從而降低副交感神經(jīng)興奮性， 也作用于感覺神經(jīng)抑制P物質(zhì)（SP）等釋放， 因而能緩解AR癥狀。BoNT有多個(gè)血清型， 其中A型肉毒毒素（botulinum toxin?type A， BTX-A）應(yīng)用最廣。目前國內(nèi)BTX-A治療AR的研究不多。氯雷他定為抗組胺藥， 可抑制、緩解AR患者鼻癢、打噴嚏、流清涕等癥狀， 單獨(dú)用藥對(duì)部分AR患者療效欠佳， 聯(lián)合用藥有可能提高療效。本研究對(duì)確診AR患者， 予口服氯雷他定聯(lián)合鼻內(nèi)注射BTX-A治療， 通過分析治療前后患者癥狀評(píng)分來評(píng)估口服氯雷他定聯(lián)合鼻內(nèi)注射BTX-A對(duì)AR的臨床療效。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2019年1～12月本院耳鼻咽喉科門診確診的成年人常年性持續(xù)性中-重度AR患者80例， 按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組， 各40例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)討論通過并備案， 所有入選患者清楚和理解本研究的目的、方法和意義并簽署了相關(guān)知情同意書。

1. 2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 納入標(biāo)準(zhǔn) 入選病例符合AR診斷和治療指南 [3]， 確診為常年性持續(xù)性中-重度AR。具體包括：具鼻癢、清涕、鼻塞、噴嚏等臨床癥狀2項(xiàng)以上， 常年性發(fā)作， 出現(xiàn)癥狀天數(shù)>4 d/周， 癥狀持續(xù)時(shí)間>1 h/d;可伴有結(jié)膜充血、眼癢等眼部癥狀;體檢見鼻黏膜蒼白、水腫， 鼻腔較多清涕等;變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果陽性， 或同時(shí)血清特異性IgE陽性。

1. 2. 2 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有化膿性鼻竇炎、嚴(yán)重哮喘、阿司匹林耐受不良等疾病;近期鼻部手術(shù)史;重癥肌無力、嚴(yán)重心肝腎等臟器功能障礙者。

1. 3 方法 兩組患者均予口服氯雷他定片（上海先靈葆雅制藥有限公司， 國藥準(zhǔn)字H10970410， 規(guī)格：10 mg/片）， 10 mg/次， 1次/d， 連服14 d。同時(shí)， 治療組雙側(cè)鼻腔各注射12 U的BTX-A（商品名：衡力， 蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司， 國藥準(zhǔn)字S10970037， 規(guī)格：50 U/支）， 使用1.25 ml生理鹽水稀釋后， 使用胰島素針抽取0.3 ml稀釋液使用。對(duì)照組雙側(cè)鼻腔各注射生理鹽水0.3 ml。兩組注射部位、注射方式相同。鼻腔黏膜表面麻醉后， 鼻內(nèi)鏡直視下， 采用鼻腔黏膜下注射的方式給藥， 注射部位在雙側(cè)中鼻甲后端鼻腔外側(cè)壁蝶腭神經(jīng)節(jié)附近。均僅注射1次， 于干預(yù)開始第1天注射。

1. 4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者的臨床療效、癥狀評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床療效采用癥狀計(jì)分法[3， 4]， 具體如下：打噴嚏（一次連續(xù)噴嚏個(gè)數(shù)）：3～5個(gè)， 記為1分;6～10個(gè)， 記為2分;≥11個(gè)， 記為3分。流涕（每日擤鼻次數(shù)）：≤4次， 記為1分;5～9次， 記為2分;≥10次， 記為3分。鼻塞：有意識(shí)吸氣時(shí)感覺， 記為1分;間隙性或交互性， 記為2分;幾乎全天用口呼吸， 記為3分。鼻癢：間斷， 記為1分;蟻行感， 但可忍受， 記為2分;蟻行感， 難忍， 記為3分。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：各單個(gè)癥狀記分和為癥狀總評(píng)分;計(jì)算方法：（治療前總評(píng)分-治療后總評(píng)分）/治療前總評(píng)分×100%。減分率≥66%為顯效， 減分率26%～65%為有效， 減分率≤25%為無效?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。在干預(yù)前及干預(yù)后14 d（第15天）兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行癥狀評(píng)分。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組療效比較 治療組總有效率為82.5%（33/40）， 高于對(duì)照組的60.0%（24/40）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療前后各單個(gè)癥狀評(píng)分及癥狀總評(píng)分比較 治療前， 兩組患者的鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流涕單個(gè)癥狀評(píng)分及癥狀總評(píng)分比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 兩組患者的鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流涕單個(gè)癥狀評(píng)分及癥狀總評(píng)分均低于本組治療前， 且治療組鼻癢、打噴嚏單個(gè)癥狀評(píng)分及癥狀總評(píng)分分別為（1.23±0.66）、（1.30±0.72）、（4.63±1.41）分， 均低于對(duì)照組的（1.57±0.71）、（1.70±0.79）、（5.70±1.54）分， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療后的鼻塞、流涕單個(gè)癥狀評(píng)分比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2. 3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組發(fā)生注射部位出血6例（15.0%）， 注射區(qū)疼痛7例（17.5%）， 嗜睡3例（7.5%）， 不良反應(yīng)發(fā)生率為40.0%;對(duì)照組發(fā)生注射部位出血4例（10.0%）， 注射區(qū)疼痛4例（10.0%）， 嗜睡5例（12.5%）， 不良反應(yīng)發(fā)生率為32.5%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.487， P=0.485>0.05）。注射部位出血采取延長出血點(diǎn)按壓時(shí)間或填壓明膠海綿后出血停止;注射區(qū)疼痛、嗜睡未作特殊處理， 均自行緩解。80例患者中均未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

3 討論

控制環(huán)境、藥物治療、免疫治療及健康教育是當(dāng)前AR的治療原則。近年包括神經(jīng)阻斷術(shù)在內(nèi)的AR外科治療也受到部分學(xué)者的重視。氯雷他定為二代抗組胺藥， 為AR一線治療用藥， 可選擇性拮抗外周H1受體， 從而緩解AR鼻癢、打噴嚏、流清涕等癥狀。因AR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜單用抗組胺藥對(duì)部分AR患者常達(dá)不到最佳療效， 往往需要聯(lián)合用藥以提高治療效果。

BoNT是一種細(xì)菌外毒素， 由肉毒梭狀芽孢桿菌生長繁殖過程中產(chǎn)生。根據(jù)其抗原性不同可分為A、B、C、D、E、F、G、H共8種血清型， 其中A型（BTX-A）毒力最強(qiáng)且最穩(wěn)定， 發(fā)揮作用最為持久， 同時(shí)易于制備和保存， 目前臨床應(yīng)用最為廣泛。目前BTX-A應(yīng)用在多個(gè)臨床領(lǐng)域， 包括：運(yùn)動(dòng)障礙病、痙攣狀態(tài)、自主神經(jīng)功能障礙和疼痛相關(guān)疾病等。在耳鼻咽喉科BTX-A現(xiàn)主要應(yīng)用在痙攣性發(fā)聲障礙、部分聲帶慢性炎性病變、耳鳴等方面。BTX-A治療疾病機(jī)制為作用于突觸小體相關(guān)蛋白25（SNAP-25）， 影響突觸囊泡與突觸前膜融合， 從而抑制副交感神經(jīng)的乙酰膽堿釋放， 阻斷副交感神經(jīng)的反射， 使得腺體分泌減少、黏膜充血減輕;還可以作用于感覺神經(jīng)， 通過抑制如SP、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和谷氨酸等物質(zhì)的釋放而有效地抑制變應(yīng)性炎癥反應(yīng)。當(dāng)在中鼻甲后端鼻腔外側(cè)壁黏膜下注射BTX-A后， 藥物在黏膜局部彌散， 經(jīng)過該處的鼻后上神經(jīng)、鼻后下神經(jīng)、副交感神經(jīng)等神經(jīng)末稍的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放被抑制， 鼻黏膜敏感性降低， 肥大細(xì)胞脫顆粒減少， 腺體分泌減少， 血管擴(kuò)張充血減輕， AR的癥狀、體征得以控制。

國外學(xué)者在2003年首次利用BTX-A治療AR患者， 并進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究， 發(fā)現(xiàn)雙側(cè)鼻腔注射BTX-A可明顯改善AR鼻部癥狀， 作用持續(xù)時(shí)間約8周[5]。后來， 學(xué)者Yang等[6]將39例AR患者隨機(jī)分為BTX-A組、激素組、生理鹽水對(duì)照共三組， 鼻腔局部使用BTX-A和激素， 發(fā)現(xiàn)BTX-A能明顯緩解AR的癥狀， 在療效持續(xù)性上優(yōu)于激素， BTX-A的療效約可維持20周。再后來， 有學(xué)者對(duì)比了鼻內(nèi)注射BTX-A與口服西替利嗪片治療AR的臨床療效， 結(jié)果提示兩者控制AR癥狀的療效相當(dāng)， 患者鼻塞、鼻癢、流涕、噴嚏以及生活質(zhì)量評(píng)分均較治療前有明顯改善， 兩組療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但BTX-A組出現(xiàn)副作用比西替利嗪組少， BTX-A組出現(xiàn)的副作用有鼻腔干燥（4%）及鼻出血（4%）， 而西替利嗪組副作用有嗜睡（44%）和視力模糊（4%）[7]。最近， Zand等[8]選取30例對(duì)常規(guī)治療效果不佳的AR患者， 在中鼻道放置肉毒毒素浸潤的明膠海綿， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的鼻炎相關(guān)癥狀明顯緩解。國內(nèi)劉莉等[9]將30只SD大鼠隨機(jī)分為AR組、干預(yù)組和對(duì)照組， 干預(yù)組以BTX-A浸潤的鹽水棉條作雙側(cè)鼻腔局部填塞， 統(tǒng)計(jì)分析了各組大鼠行為學(xué)、組織病理學(xué)改變， 同時(shí)檢測了干擾素-γ（IFN-γ）、 白細(xì)胞介素-4（IL-4）及鼻黏膜血管活性腸肽/垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（VIP/PACAP）的表達(dá)， 結(jié)果示BTX-A能抑制VIP/PACAP的釋放， 改善AR大鼠鼻黏膜的病理學(xué)改變， 減輕AR大鼠鼻塞、清水涕、鼻癢癥狀。目前國內(nèi)少有BTX-A在人體治療AR的臨床研究報(bào)告。作者本次研究顯示BTX-A能增加氯雷他定對(duì)AR癥狀的控制效果。BTX-A抑制了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放， 使鼻黏膜感覺神經(jīng)敏感性降低， SP等分泌的減少也不利于肥大細(xì)胞脫顆粒， 副交感神經(jīng)興奮性降低使得鼻黏膜血管擴(kuò)張減輕腺體分泌減少， 加上氯雷他定的抗組胺效能， 兩藥合用產(chǎn)生協(xié)同和加強(qiáng)作用， AR的癥狀、體征得到更好的控制。但單用BTX-A對(duì)AR的療效尚未探討， 有待今后的研究。

BTX-A的作用是可逆的， 通常使用后3～7 d起效， 2周左右達(dá)到最大效應(yīng)。隨著BTX-A的逐漸降解失活， 突觸功能恢復(fù)， 神經(jīng)抑制作用會(huì)逐漸消失， BTX-A對(duì)突觸影響持續(xù)時(shí)間大約是3～6個(gè)月[10， 11]。據(jù)此推測BTX-A對(duì)AR癥狀的持續(xù)控制時(shí)間與此時(shí)間相仿， 這有待今后驗(yàn)證。BTX-A產(chǎn)生的藥物性去神經(jīng)作用與近年開展的翼管神經(jīng)切斷術(shù)、鼻后神經(jīng)切斷術(shù)等造成的去神經(jīng)作用特點(diǎn)不同， 前者是可逆的， 且容易實(shí)現(xiàn)， 門診就可以實(shí)施， 可以重復(fù)用藥， 患者更愿意接受。BTX-A與上述手術(shù)對(duì)AR的控制效果還沒有研究比較， 也沒有相關(guān)的文獻(xiàn)資料， 有待今后的研究。

BTX-A具劇毒， 成人中毒劑量約2600～3000 U[10， 11]。

對(duì)不同AR個(gè)體， BTX-A最優(yōu)劑量還沒有確定， 本研究BTX-A治療用量是參考文獻(xiàn) [12] 和產(chǎn)品說明書（修訂日期：2011年9月21日）后， 在考慮有效性和安全性原則下綜合確定的。AR治療中所使用的BTX-A劑量遠(yuǎn)低于中毒劑量， 因而不存在中毒風(fēng)險(xiǎn)。除了少數(shù)患者注射區(qū)疼痛、量少且短暫的局部出血外， 本研究沒有觀察到軟腭運(yùn)動(dòng)障礙、眼干、鼻干等其他不良反應(yīng)。

綜上所述， 氯雷他定聯(lián)合BTX-A治療AR安全有效， 鼻內(nèi)注射BTX-A簡單、方便， 可在門診進(jìn)行， 有望成為治療AR的新手段之一， 值得進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Bousquet J， Hellings PW， Agache I， et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma （ARIA） Phase 4 （2018）：Change management in allergic rhinitis and asthma multimorbidity using mobile technology. J Allergy Clin Immunol， 2019， 143（3）：864-879.

[2] Parisa G. Antipruritic Effects of Botulinum Neurotoxins. Toxins， 2018， 10（4）：143.

[3] 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì)鼻科組， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)鼻科學(xué)組. 變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2015年， 天津）. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2016， 51（1）：6-24.

[4] 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科分會(huì). 變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案（2004年， 蘭州）. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2005， 40（3）：166-167.

[5] Unal M， Sevim S， Do?u O， et al. Effect of botulinum toxin type A on nasal symptoms in patients with allergic rhinitis： a double-blind， placebo-controlled clinical trial. Acta Otolaryngol， 2003， 123（9）：1060-1063.

[6] Yang TY， Jung YG， Kim YH， et al. A comparison of the effects of botulinum toxin A and steroid injection on nasal allergy. Otolaryngol Head Neck Surg， 2008， 139（3）：367-371.

[7] Hashemi SM， Okhovat A， Amini S， et al. Comparing the effects of Botulinum Toxin-A and cetirizine on the treatment of allergic rhinitis. Allergology International， 2013， 62（2）：245-249.

[8] Zand V， Baradaranfar M， Dadgarnia M， et al. The Effect of Gelfoam Impregnated With Botulinum Toxin on Allergic Rhinitis. Iran J Otorhinolaryngol， 2019， 31（105）：203-208.

[9] 劉莉， 汪斌如， 梁耕田， 等. A型肉毒毒素拮抗變應(yīng)性鼻炎大鼠鼻黏膜VIP/PACAP表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2016， 30（1）：49-53.

[10] 中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì). 肉毒毒素治療成人肢體痙攣狀態(tài)中國指南（2015）. 中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志， 2015， 30（1）：81-110.

[11] 肉毒毒素治療應(yīng)用專家組， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中國肉毒毒素治療應(yīng)用專家共識(shí). 中華神經(jīng)科雜志， 2018， 51（10）：779-786.

[12] Zhang EZ， Tan S， Loh I. Botolinum toxin in rhinitis： Literature review and posterior nasal injection in allergic rhinitis. The Laryngoscope， 2017， 127（11）：2447-2454.

[收稿日期：2020-04-09]