近10年針灸治療輕度認(rèn)知功能障礙的臨床研究及作用機(jī)制進(jìn)展

李全，邢春玥，孫忠人，尹洪娜，孫曉偉

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指老年人認(rèn)知功能和社會(huì)職業(yè)功能有輕度損害，但日常生活無(wú)顯著影響?，F(xiàn)普遍認(rèn)為是正常老化與癡呆之間的一種過(guò)渡狀態(tài)[1]。中醫(yī)將其歸屬于“健忘”范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證。據(jù)我國(guó)流行病學(xué)報(bào)告顯示，中國(guó)老年MCI患病率高達(dá)14%[2]。世界阿爾茨海默病報(bào)告預(yù)測(cè)，癡呆癥患者的數(shù)量預(yù)計(jì)從2015年的4 700萬(wàn)人增加到2050年的1.315億人[3]。MCI的危險(xiǎn)因素包括年齡、文化程度、生活方式、心血管因素等[4-5]。由于尚未出現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)癡呆的藥物，因此及時(shí)診斷和干預(yù)MCI顯得尤為重要。目前臨床尚未出現(xiàn)治療MCI的靶向藥物。非藥物療法通過(guò)認(rèn)知訓(xùn)練和體育鍛煉，起到神經(jīng)的保護(hù)或補(bǔ)償作用[6]。近年來(lái)，針灸在MCI臨床防治中的作用受到研究者們的廣泛關(guān)注，因其確切的療效、簡(jiǎn)便的操作、無(wú)任何毒副作用，患者易于接受，使MCI患者的生活質(zhì)量大幅提高。本文結(jié)合近10年來(lái)針灸治療MCI的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)針灸治療MCI的研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1 文獻(xiàn)檢索概況

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

采用算機(jī)檢索方式，以“針灸、針刺、電針、艾灸、穴位埋線、穴位注射、腹針、眼針、火針、輕度認(rèn)知功能障礙、MCI、mild cognitive impairment、acupuncture”等為主題詞，檢索CNKI、萬(wàn)方、Pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)。自2009年1月—2019年12月公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)針灸為主治療MCI的文獻(xiàn);2)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中：對(duì)照組可為空白、藥物或其他治療方案的文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)不符合MCI診斷;2)排除個(gè)案、驗(yàn)案、綜述類文獻(xiàn);3)同一作者，內(nèi)容相似，更名后發(fā)表在不同期刊雜志，視為1篇。

1.3 檢索結(jié)果

初步檢索中文文獻(xiàn)共計(jì)647篇，英文文獻(xiàn)151篇，去掉重復(fù)，再仔細(xì)閱讀摘要和全文后，根據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)，最終納入隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)62篇，其中英文文獻(xiàn)3篇；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)23篇。

2 針灸治療AD的臨床研究現(xiàn)狀

納入的62篇臨床文獻(xiàn)中：?jiǎn)渭兪褂冕槾痰?6篇；電針11篇；艾灸3篇；穴位埋線1篇；溫針灸2篇；梅花針1篇；聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練7篇；聯(lián)合藥物治療17篇；其他4篇。但其中涉及隨訪的僅5篇。現(xiàn)將其具體研究進(jìn)展總結(jié)如下。

2.1 治療方法

2.1.1 針灸療法

2.1.1.1 毫針刺法

毫針治療MCI，多選取督脈、頭部腧穴為主[7]。陳悅琦[8]等認(rèn)為督脈與腦密切相關(guān)，故用“通督調(diào)神”之法，將96例老年輕度認(rèn)知障礙的患者分3組，觀察組以針刺治療，主穴選取百會(huì)、神庭、印堂、四神聰。對(duì)照組予不透穴假針刺，等待組予健康管理，觀察治療8周后及隨訪2個(gè)月，觀察組治療前后相關(guān)量表評(píng)分有所提高，且在隨訪中認(rèn)知水平也有一定的維持作用，說(shuō)明針灸對(duì)提高老年MCI患者認(rèn)知水平均具有積極意義。劉爽[9]等人認(rèn)為應(yīng)從整體調(diào)理人體神機(jī)，益智健腦、調(diào)神通絡(luò)。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，各25例，治療組以調(diào)神益智針刺法，針刺取“頂三針”“顳三針”“額三針”及內(nèi)關(guān)、神門(mén)。對(duì)照組予常規(guī)針刺法，取四神聰透百會(huì)、神庭透上星、四關(guān)穴、印堂、風(fēng)池、太溪和懸鐘,總有效率治療組為83.1%高于對(duì)照組69.6%，證實(shí)調(diào)神益智針刺法能顯著提高M(jìn)CI患者的記憶力，改善其認(rèn)知功能，進(jìn)而預(yù)防癡呆的發(fā)生。

2.1.1.2 電針

電針是在毫針針刺的基礎(chǔ)上，應(yīng)用儀器，使電流通過(guò)毫針以達(dá)到刺激腧穴的目的，增強(qiáng)針刺的得氣效應(yīng)。趙凌[10]等采用多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法，將MCI患者分為電針組96例，尼莫地平組96例，電針組針刺百會(huì)、四神聰、神庭、風(fēng)池，隔日1次；另一組口服尼莫地平，8周后進(jìn)行相關(guān)量表評(píng)價(jià)，電針組的總有效率為50.0%,優(yōu)于尼莫地平組的34.0%，電針較尼莫地平在改善MCI患者的認(rèn)知功能方面效果更優(yōu)，重點(diǎn)在綜合提高M(jìn)CI患者的認(rèn)知能力以及短期記憶能力，且在隨防過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)電針組遠(yuǎn)期療效優(yōu)于尼莫地平組。

2.1.1.3 溫針灸

溫針灸是一種把針刺和艾灸結(jié)合在一起使用的中醫(yī)特色療法，其作用也具備針刺、艾灸兩者的優(yōu)點(diǎn)。何曉慧[11]認(rèn)為治療MCI當(dāng)補(bǔ)腎陽(yáng)、充腦髓、調(diào)神志，因此治療上選擇在督脈上采用溫針灸法，以通調(diào)督脈，溫補(bǔ)陽(yáng)氣，填精益髓。將60例MCI患者，隨機(jī)分成2組，各30例。對(duì)照組予鹽酸多奈哌齊治療，治療組在此基礎(chǔ)上，予以溫針灸治療。療程12周，比較治療前后相關(guān)量表評(píng)分并判定療效。兩組有效率分別為治療組86.7%，對(duì)照組63.3%，說(shuō)明在口服西藥的基礎(chǔ)上，溫針灸百會(huì)、至陽(yáng)、大椎、命門(mén)等穴，可以提高患者的認(rèn)知功能。

2.1.1.4 艾灸療法

艾灸療法將熱量與藥物通過(guò)經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)，以起到溫通氣血、扶正祛邪的作用。賈新燕[12]將60例診斷為MCI的患者，隨機(jī)分為艾灸組和對(duì)照組，各30例。艾灸組治以調(diào)神益智，選取百會(huì)、神庭、神門(mén)、內(nèi)關(guān)、豐隆、太沖穴，予無(wú)瘢痕灸，每周6次。對(duì)照組不給予治療。2個(gè)月后觀察治療前后采用相關(guān)量表進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估和睡眠評(píng)估，與對(duì)照組相比，調(diào)神益智艾灸法能夠改善MCI患者的認(rèn)知功能及睡眠質(zhì)量。

2.1.1.5 穴位埋線

穴位埋線，涵蓋了針刺效應(yīng)、持續(xù)作用、刺絡(luò)放血等多種療法作用，臨床應(yīng)用廣泛。靳翔愚[13]等觀察穴位埋線治療MCI的臨床療效，將符合診斷的50例患者，隨機(jī)分為2組，每組各25例，治療組予穴位埋線每月1次，共治療6個(gè)月，對(duì)照組為空白組，分別于治療前后3個(gè)月和治療后6個(gè)月應(yīng)用相關(guān)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。證實(shí)穴位埋線治療MCI效果優(yōu)于對(duì)照組。

2.1.2 針灸聯(lián)合其他療法

2.1.2.1 配合藥物療法

針灸聯(lián)合藥物療法，是臨床較為常用的方法。中藥多以補(bǔ)脾益腎、開(kāi)竅化痰、活血通絡(luò)為主。西藥則多聯(lián)合尼莫地平或鹽酸多奈哌齊。于月明[14]等選取120例MCI患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)平均分成藥物組、針灸組、針?biāo)幗M、對(duì)照組。觀察4組癡呆相關(guān)量表及血壓、血脂的變化。針?biāo)幗M以自擬補(bǔ)腎通絡(luò)湯及針刺。證實(shí)針灸組、藥物組、針?biāo)幗M總有效率均優(yōu)于對(duì)照組，但3組間無(wú)明顯差異。但在此后3年內(nèi)的隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，針?biāo)幗M能夠?qū)ρ獕骸⒀目刂屏己?，可明顯延緩癡呆的發(fā)病。孫遠(yuǎn)征[15]選取60例患者肝腎陰虛證型輕度認(rèn)知功能障礙患者，隨機(jī)分為針刺組、針?biāo)幗M、西藥組3組，針?biāo)幗M聯(lián)合應(yīng)用針灸與西藥鹽酸多奈哌齊，并于治療前后應(yīng)用相關(guān)量表以及P300的潛伏期和波幅進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果3組治療前后認(rèn)知功能均有所改善，且針?biāo)幗M效果明顯優(yōu)于單純優(yōu)于針刺組、西藥組。

2.1.2.2 配合基礎(chǔ)認(rèn)知功能訓(xùn)練

基礎(chǔ)認(rèn)知功能訓(xùn)練可以增強(qiáng)定向力、視覺(jué)空間分辨力、發(fā)揮記憶代償、掌握特定的技術(shù)與技巧、加強(qiáng)綜合分析解決問(wèn)題的能力、促進(jìn)功能活動(dòng)[16-17]。孫佳[18]將MCI患者100例。隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組，各50例。對(duì)照組僅予認(rèn)知功能訓(xùn)練，觀察組在此基礎(chǔ)上增加針刺療法，治療12周后，比較兩組治療前后相關(guān)量表評(píng)分及判定有效率。結(jié)果:總有效率觀察組94.00%高于對(duì)照組的80.00%。針刺聯(lián)合基礎(chǔ)認(rèn)知功能訓(xùn)練治療MCI效果顯著。

2.2 選穴特點(diǎn)與規(guī)律

2.2.1 經(jīng)脈分析

十二經(jīng)脈及任督二脈，除肺經(jīng)外，在針灸治療MCI中均有涉及，按經(jīng)脈腧穴使用個(gè)數(shù)排序前3位的經(jīng)絡(luò)為：足少陽(yáng)膽經(jīng)、足太陽(yáng)膀胱經(jīng)、督脈。十四經(jīng)脈腧穴使用頻率前5位為：百會(huì)、神庭、風(fēng)池、腎俞、神門(mén)。經(jīng)外奇穴則以局部取穴為主，取四神聰、太陽(yáng)、安眠，見(jiàn)表1。

表1 針灸治療MCI臨床文獻(xiàn)選用經(jīng)脈及腧穴頻次

2.2.2 部位分析

臨床上治療MCI除根據(jù)經(jīng)絡(luò)選穴外，也會(huì)選取局部腧穴進(jìn)行治療。頭部是針灸治療MCI取穴最多的部位。頭部穴位使用頻率前3名的是百會(huì)穴、四神聰穴、神庭穴等。此外其他部位穴位應(yīng)用頻次較高的為：上肢部的神門(mén)、內(nèi)關(guān)、合谷；下肢部取足三里、懸鐘和太溪；腰背部選取腎俞、大椎、命門(mén)；胸腹部則多選用氣海、關(guān)元，見(jiàn)表2。

表2 針灸治療MCI臨床文獻(xiàn)腧穴選用部位

2.2.3 辨證選穴分析

辨證論治是中醫(yī)學(xué)特色之一，但僅有9篇文獻(xiàn)，采用辨證取穴的方式。通過(guò)歸納分析得出，常見(jiàn)的證型有虛證,其中腎精虧損加用腎俞、太溪等；肝腎虧虛，取肝俞、腎俞等；心脾兩虛加心俞、脾俞等。常見(jiàn)實(shí)證主要因痰濁、瘀血等病理因素導(dǎo)致痰濁阻竅,加用中脘、豐隆等；氣滯血瘀加用氣海、膈俞、血海等。

3 針灸治療MCI的作用機(jī)制探討

西醫(yī)學(xué)關(guān)于MCI的發(fā)病機(jī)制尚不明確，存在諸多爭(zhēng)議，其中在分子生物學(xué)層面，Aβ淀粉酶沉積，炎性因子的產(chǎn)生，Tau蛋白過(guò)度磷酸化、膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的減少等均影響了神經(jīng)細(xì)胞正常的生理功能[19]。結(jié)合相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，對(duì)針灸治療MCI的作用機(jī)制進(jìn)行探討如下。

3.1 降低Aβ淀粉酶的含量

Aβ淀粉酶的異常聚集，對(duì)神經(jīng)元有毒性作用，影響神經(jīng)細(xì)胞生理功能的正常發(fā)揮，并加速細(xì)胞凋亡[20-21]。朱才豐[22]發(fā)現(xiàn)，“通督調(diào)神”灸法可能抑制腦內(nèi)PS-1mRNA、BACE-1 mRNA表達(dá)水平，從而阻斷Aβ的產(chǎn)生，并降低血清IL-6水平，以防由Aβ過(guò)度表達(dá)引發(fā)的炎性反應(yīng)，從而達(dá)到治療目的。湯雙紅[23]研究表明,針灸治療經(jīng)Aβ1-42誘導(dǎo)的大鼠，針刺大鼠百會(huì)穴、腎俞穴，可增強(qiáng)大鼠血清中TTR、α2M、LPI、ApoE的含量，從而下調(diào)大鼠血清內(nèi)Aβ含量。

3.2 抑制氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，自由基生成過(guò)度，過(guò)剩的自由基會(huì)損傷酶類的膜性結(jié)構(gòu)以及DNA和蛋白質(zhì)，誘使基因突變、蛋白質(zhì)變性和脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死和凋亡[24]。王俊棟[25]通過(guò)注射半乳糖制造出老年健忘型大鼠模型，施以針?biāo)幉⒂?，以SOD及MDA作為觀察指標(biāo)，SOD是可以清除超氧化物自由基，作為觀察指標(biāo)可反應(yīng)抗氧化能力，MDA可反應(yīng)脂質(zhì)的過(guò)氧化程度觀測(cè)體內(nèi)自由基含量，常作為衰老的觀察指標(biāo)，針?biāo)幉⒂每商岣叽笫笱鍍?nèi)SOD活性,降低血清內(nèi)MDA含量,減輕大鼠腦萎縮程度?？录t[26]應(yīng)用針灸預(yù)刺激百會(huì)、腎俞穴作用于Aβ25-35試劑制作模型大鼠，顯示可以降低大鼠血清內(nèi)MDA含量，提高GSH-Px活性,其中GSH-Px具有清除自由基，抗氧化的作用，因此針灸能清除自由基，提高機(jī)體的抗氧化能力，減少神經(jīng)損傷，延緩腦老化。

3.3 抑制Tau蛋白過(guò)度磷酸化

Tau蛋白過(guò)度磷酸化，形成了一些影響微管的結(jié)構(gòu)和功能的不溶物，可能造成神經(jīng)元呈慢性進(jìn)行性變性[27]。張敏[28]等采用在海馬區(qū)注射Aβ1-40的大鼠模型，應(yīng)用電針刺激大鼠的百會(huì)穴及腎俞穴(雙側(cè))，觀察大鼠海馬體內(nèi)p-38MAPK和p-tau Thrl81蛋白表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)針灸可調(diào)控p38MAPK通路，下調(diào)tau蛋白過(guò)度磷酸化，降低AD大鼠海馬p-tau蛋白表達(dá)，從而抑制磷酸化水平改善其學(xué)習(xí)記憶能力，從而抑制病程進(jìn)展。

3.4 抑制炎性反應(yīng)

炎性反應(yīng)能產(chǎn)生神經(jīng)毒性，引起神經(jīng)元凋亡，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能造成認(rèn)知受損[29]。此外，疾病早期Aβ的沉積激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β，通過(guò)自分泌途徑加速小膠質(zhì)細(xì)胞增殖和活化，使其產(chǎn)生大量的炎性因子，造成神經(jīng)元變性壞死，同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞又與活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，促進(jìn)了Aβ的沉積，進(jìn)而形成正反饋環(huán)路[30]。劉靜[31]等采用針灸加艾灸刺激百會(huì)、腎俞穴，并通過(guò)免疫組化和Western blot檢測(cè)大鼠腦皮層區(qū)JAK2、STAT3陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)及蛋白水平。發(fā)現(xiàn)針灸通過(guò)抑制JAK2、STAT3的活化，抑制炎癥因子的釋放，從而達(dá)到抑制病程進(jìn)展的目的。

3.5 調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)

乙酰膽堿(Ach)是中樞膽堿能系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，與記憶和學(xué)習(xí)息息相關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)，乙酰膽堿的合成、存儲(chǔ)、釋放減少，會(huì)導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶功能的障礙[32]。孫赫楠[33]選取AD患者110例，分為觀察組和對(duì)照組各55例，兩組均以安慰劑治療，觀察組在此基礎(chǔ)上針刺百會(huì)、涌泉，觀察治療前后血漿Ach的含量，觀察組Ach含量顯著高于對(duì)照組，且MMSE、HDS量表評(píng)分與血漿Ach水平呈正相關(guān)，證實(shí)針灸可以通過(guò)提高血漿Ach水平，從而改善病情。

4 討論

目前，輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)是影響老年人生活質(zhì)量及健康的一大隱患，其病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不明確，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，生活方式與MCI有一定的相關(guān)性，不良的生活習(xí)慣以及高血壓病、糖尿病、腦卒中、高脂血癥等也是其發(fā)病的高危因素。中醫(yī)將本病歸屬于“健忘”范疇，其病位在腦，涉及心、肝、脾、腎。腎精虧虛為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，針灸治療MCI的選穴原則以調(diào)神益智，補(bǔ)腎通絡(luò)為主，使神有所主，靈機(jī)得用，最終達(dá)到改善認(rèn)知功能的目的[34]。

大量研究表明針灸治療MCI療效確切，但縱觀目前已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)仍有一些不足之處：一、在臨床中，仍存在診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)混亂的問(wèn)題，常用的MMSE等量表作為評(píng)價(jià)治療效果的依據(jù)，容易受主觀因素影響，使得試驗(yàn)結(jié)果缺乏客觀性。二、臨床資料多為單中心小樣本，存在樣本量小的問(wèn)題，且因針灸的臨床試驗(yàn)存在特殊性，試驗(yàn)不能采用雙盲法。三、在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，沒(méi)有關(guān)于起效時(shí)間、治療時(shí)間等的進(jìn)一步研究，且因多種因素制約，很少隨訪，這樣難以評(píng)估針灸的遠(yuǎn)期療效，因疾病的特殊性，無(wú)法證實(shí)針灸是否可以延緩MCI患者進(jìn)展成癡呆癥。四、實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)較少，且基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐不相適應(yīng)，例如：(1)實(shí)驗(yàn)中無(wú)法建立臨床中MCI的相同模型，且MCI患者的病情及發(fā)病特點(diǎn)不能一概而論;(2)MCI的發(fā)病機(jī)制迄今尚未明確，仍停滯在學(xué)說(shuō)水平，未得到證實(shí)，影響實(shí)驗(yàn)研究;(3)因考慮到實(shí)驗(yàn)的可操作性，因此實(shí)驗(yàn)選穴數(shù)量偏少，可能難以解釋復(fù)雜的臨床問(wèn)題。

針對(duì)上述問(wèn)題，今后的研究方向可以從以下幾方面考慮：一、臨床工作中選用規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，盡可能在相關(guān)認(rèn)知評(píng)價(jià)量表的基礎(chǔ)上，應(yīng)用更為客觀的方式作為評(píng)價(jià)療效的標(biāo)準(zhǔn)，如認(rèn)知電位P300等，使得試驗(yàn)結(jié)果更加客觀公證。二、研究設(shè)計(jì)要更加嚴(yán)謹(jǐn)，開(kāi)展多中心大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。遵循“盲法”精神，在針灸臨床試驗(yàn)中采用“三分離”的方法。三、完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)，明析其起效時(shí)間以及遠(yuǎn)期療效等，以便了解針灸是否對(duì)延緩MCI病程的進(jìn)展有所幫助。四、在現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，建立與臨床相適應(yīng)的動(dòng)物模型，改進(jìn)研究方法，進(jìn)一步證明針灸治療MCI的機(jī)制的科學(xué)性。

研究指出60歲以上的老年MCI患病率可達(dá)15%～20%，每年MCI患者，癡呆的轉(zhuǎn)化率為8%～15%[35]，病情一旦進(jìn)展到癡呆階段，治療難度大幅度增加，且預(yù)后不佳，難以逆轉(zhuǎn)，因此早期干預(yù)治療則顯得尤為重要。相信通過(guò)進(jìn)一步的深入研究，針灸治療MCI的機(jī)制會(huì)愈發(fā)清晰，也能提出切實(shí)可行的治療方案，能夠更好的指導(dǎo)臨床，為針灸治療MCI提供更有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。