芪杉方對氣陰兩虛型晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療后免疫功能影響的回顧性分析

楊帆,姜慶輝,姜家康,遲文成*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

據(jù)報(bào)道，目前肺癌是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。其中約占肺癌總數(shù)80%～85%的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)發(fā)病隱匿，待察覺確診時(shí)，病情已進(jìn)展至Ⅲb期和Ⅳ期，導(dǎo)致患者錯(cuò)過手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)。針對晚期NSCLC患者，臨床多選用含鉑類的化療方案維持治療[1-5]。但化療藥物易引起患者產(chǎn)生胃腸道不適、骨髓抑制，損壞機(jī)體免疫系統(tǒng)等毒副反應(yīng)，進(jìn)而降低患者生活質(zhì)量，影響臨床治療效果。NSCLC的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的細(xì)胞免疫、體液免疫功能紊亂關(guān)系密切，免疫低下易導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)[6-7]。如何有效減少化療的不良反應(yīng)，將療效發(fā)揮至最大化，成為醫(yī)生研究的重點(diǎn)問題。大量文獻(xiàn)表明，中藥可以拮抗化療藥物的毒副作用，降低其發(fā)生率和嚴(yán)重程度，提高機(jī)體免疫能力，為晚期NSCLC提供行之有效的治療方案[8-9]。芪杉方為姜家康教授臨床治療氣陰兩虛型晚期非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)驗(yàn)方，前期實(shí)驗(yàn)研究機(jī)制可知，芪杉方通過抑制肺癌A549細(xì)胞PI3K/AKt信號通路，從而抑制細(xì)胞增值、促進(jìn)細(xì)胞凋亡最終達(dá)到抑制腫瘤的作用[10]。為進(jìn)一步從細(xì)胞免疫、體液免疫角度探討芪杉方的療效，現(xiàn)臨床研究，芪杉方對氣陰兩虛型晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療后免疫功能的影響，療效滿意，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，回顧性抽取2018年8月—2019年8月期間就診于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)一科行GP、AP化療方案并且期間就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科門診接受中藥治療的患者68例，均符合氣陰兩虛型晚期非小細(xì)胞肺癌患者。因治療方法不同，命名芪杉方聯(lián)合化療組為治療組，單純化療組為對照組。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者按就診號及隨機(jī)數(shù)字表法，分為治療組、對照組各34例。其中治療組：男23例，女11例；年齡43～81歲,平均年齡(56.21±8.57)歲；病理分型:鱗癌19例，腺癌25例；TNM分期：Ⅲb期14例，Ⅳ期20例；KPS評分(71.61±8.08)分。對照組：男24例，女10例；年齡42～83歲,平均年齡(56.83±9.45)歲；病理分型:鱗癌18例，腺癌24例；TNM分期：Ⅲb期12例，Ⅳ期22例；KPS評分(70.85±8.12)分。兩組線性資料性別、年齡、病理分型、TNM分期、KPS評分經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，P>0.05;差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[11]，Ⅲb、Ⅳ期分期標(biāo)準(zhǔn)采用國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)第八版肺癌TNM分期[12]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[13]，氣陰兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)為：咳嗽無痰或少痰，胸痛、胸悶，神疲乏力，納少，氣短，口干咽燥，盜汗，心煩失眠，低熱，舌質(zhì)淡紅或有齒印，脈細(xì)弱或澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①均通過病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC；②病理類型為腺癌或鱗癌，臨床分期為Ⅲb期或Ⅳ期者；③符合中醫(yī)氣陰兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)；④預(yù)計(jì)生存期超過6個(gè)月，KPS≥60分；⑤自愿接受本方案治療，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①對化療藥物及中藥過敏，不能耐受者；②患有精神障礙或自身免疫性疾病者；③伴有其他惡性腫瘤者；④心、肝、腎及骨髓功能異常者；⑤合并其他治療方法，影響療效判斷者；⑥排除肺部感染及其他嚴(yán)重并發(fā)癥者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

參照《NCCN2011NSCLC臨床指南》，鱗癌患者采用GP方案：吉西他濱(GEM,0.2 g,江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030105)1 000 mg/m2，靜脈滴注d1，d8+順鉑(DDP,10 mg/支,齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H37021358)75 mg/m2靜脈滴注d1～d3。腺癌患者采用AP方案：培美曲塞 (PEM,0.5 g,江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)500 mg/m2，靜脈滴注，d1+順鉑(DDP，10 mg/支，齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H37021358)75 mg/m2,d1～d3。所有患者于化療前后均靜脈滴注鹽酸昂丹司瓊注射液(4 mL∶8 mg,哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059359)4 mg/次。每周期為21 d，觀察2個(gè)周期。分別于化療前、2個(gè)周期后測定療效指標(biāo)。

1.5.2 治療組

對照組的基礎(chǔ)上配合服用自擬芪杉方加減，藥物組成為：黃芪20 g，黃精10 g，黨參10 g，天冬15 g，麥冬15 g，白術(shù)15 g，北沙參10 g，紅豆杉5 g，半枝蓮15 g，白花蛇舌草15 g，茯苓15 g，薏苡仁15 g，川貝母10 g，側(cè)柏葉10 g，枇杷葉10 g，款冬花10 g，紫菀10 g，半夏10 g，佛手5 g，炙甘草10 g,隨證加減，若氣虛偏重者：黃芪30 g，茯苓20 g，白術(shù)20 g，陰虛偏重者：五味子10 g，生地黃10 g；1袋/次,日2次飯后溫服。中藥來源：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥局代煎，300 mL/袋。

1.6 觀察指標(biāo)及方法

于化療前、化療2個(gè)周期后分別抽取空腹靜脈血檢測。①兩組細(xì)胞免疫指標(biāo)比較:使用流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平；②體液免疫指標(biāo)比較:使用免疫比濁法檢測免疫球蛋白IgG、IgM、IgA值水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較

兩組組間治療前比較T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；組間治療后比較，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )。組內(nèi)治療前后比較，對照組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前降低，CD8+指標(biāo)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前升高,CD8+指標(biāo)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較

2.2 兩組體液免疫指標(biāo)比較

兩組組間治療前比較免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；組間治療后比較，IgG、IgM、IgA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )。組內(nèi)比較，對照組IgG、IgM、IgA水平較治療前均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )，治療組IgG、IgM、IgA水平較治療前均增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 體液免疫指標(biāo)比較

3 討論

晚期NSCLC的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與人體的免疫監(jiān)視和清除功能密切相關(guān)，其中細(xì)胞免疫發(fā)揮主要作用，體液免疫起到協(xié)同作用[14-15]。目前臨床上，以化療為主的綜合治療方法廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC的治療[16]。化療藥為細(xì)胞毒類藥物，療效顯著，可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，但因其抗腫瘤機(jī)制所致，化療藥物同時(shí)也會損害機(jī)體快速增殖的細(xì)胞如免疫細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞等，從而抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)[17]。經(jīng)研究證實(shí)，當(dāng)機(jī)體免疫能力較低時(shí)，免疫系統(tǒng)不再有效地辨別和清除腫瘤細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[18]?；熕幬锵魅鯔C(jī)體免疫細(xì)胞對抗晚期NSCLC的能力，降低臨床治療效果及患者生活質(zhì)量。因此在化療抗腫瘤的基礎(chǔ)上，配合中藥治療，起到有效拮抗化療藥物副作用，減輕毒副反應(yīng)的效果，提升機(jī)體自身的免疫功能，使腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率降低，是臨床研究的熱點(diǎn)[19]。

中醫(yī)學(xué)把肺癌歸屬于“肺積”“痞癖”“息賁”等范疇?！锻庾C醫(yī)案》記載:“正氣虛則成巖”。肺癌的發(fā)生與正氣虛弱息息相關(guān)。肺居華蓋，為嬌臟，易受癌毒侵襲，邪毒留滯于肺,久滯不去，導(dǎo)致肺氣虛損，宣發(fā)肅降失司，氣機(jī)不暢，津液疏布失調(diào)，氣滯、痰濕、瘀毒互結(jié)成積，形成肺積。晚期非小細(xì)胞肺癌，邪愈盛則正愈虛，久病癌毒耗氣傷陰，加之化療藥物類似中醫(yī)苦寒藥，攻伐正氣，耗傷陰液，導(dǎo)致正虛更甚，陰虛火旺，證型以氣陰兩虛為主[20]。因“母病及子”而累及腎臟，致使腎精虧虛，骨髓失充，可導(dǎo)致骨髓抑制，免疫功能低下等表現(xiàn)。

芪杉方，其君藥黃芪歸肺、脾經(jīng)，益元?dú)饧把a(bǔ)脾氣。中醫(yī)稱脾為“后天之本”“生痰之源”。脾健以補(bǔ)益正氣，氣血化生充足，正盛邪衰，抵抗癌毒，正所謂《黃帝內(nèi)經(jīng)》之“正氣存內(nèi)，邪不可干”[21]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱脾是免疫器官，使免疫細(xì)胞集聚，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，補(bǔ)益脾氣可以提高抗癌的免疫力量[22]。現(xiàn)代藥理研究稱黃芪可以提升T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能以抗腫瘤[23-24]。君藥黃精具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、補(bǔ)脾、潤肺、益腎的功效[25]。黃精所含黃精多糖成分對抵抗腫瘤及細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)具有重要意義[26]。臣藥黨參入肺、脾經(jīng)，益氣生津，具有激活淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的功能[27]。臣藥天門冬、麥門冬養(yǎng)陰潤燥，白術(shù)健脾益氣，北沙參曾在《本草從新》中被記載，稱其具有“專補(bǔ)肺陰，清肺火”的功效。佐藥紅豆杉、半枝蓮、白花蛇舌草具有顯著解毒散結(jié)抗腫瘤作用，茯苓、薏苡仁健脾利濕，補(bǔ)益后天之脾，濕去痰自消?；抵箍鹊拇ㄘ惸?、側(cè)柏葉、枇杷葉、款冬花、紫菀、半夏。佐以佛手使方中補(bǔ)而不膩，氣滯、痰濕、癌毒自消。使藥炙甘草調(diào)和諸藥，補(bǔ)益正氣之虛。全方共湊益氣養(yǎng)陰，解毒散結(jié)?？鼓[瘤與改善機(jī)體免疫功能相輔相成。

可全面評估機(jī)體細(xì)胞免疫功能的T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+為重要免疫效應(yīng)細(xì)胞，免疫球蛋白IgG、IgM、IgA是代表體液免疫功能最常用的指標(biāo)，本文研究表明，應(yīng)用芪杉方的治療組治療后的細(xì)胞免疫指標(biāo)、體液免疫指標(biāo)明顯高于對照組。可知芪杉方可以改善氣陰兩虛型晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療后的細(xì)胞免疫、體液免疫功能。故臨床治療中提高機(jī)體的細(xì)胞免疫及體液免疫功能，可以保證化療不因患者免疫功能低下不能耐受而終止，從而減輕化療導(dǎo)致患者免疫低下的毒副反應(yīng)，提高化療療效，改善患者生存質(zhì)量，臨床可推廣使用。