227例晚期非小細胞肺癌患者的預后因素分析△

段樺，羅楚凡，崔慧娟，萬冬桂，彭艷梅，邱鈺芹，李嬙，張靜怡，張旭，申文

1北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 100029

2中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

2012年全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，世界范圍內(nèi)新發(fā)及死亡惡性腫瘤人數(shù)分別達到1410萬例和820萬例，其中肺癌新發(fā)及死亡人數(shù)分別為124萬例和109萬例，造成了極大的社會負擔和經(jīng)濟壓力[1]。原發(fā)性肺癌包括小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC占80%～90%[2]。研究表明，約75%的NSCLC患者確診時已經(jīng)是晚期，失去了手術(shù)根治的機會，如果不接受治療，其中位生存期（median survival time，MST）僅4～5個月，1年生存率不足10%[3]。晚期NSCLC的治療手段包括化療、放療、靶向治療、免疫治療以及中醫(yī)治療等，各種治療手段各具特色，具有不同的適宜人群。本研究回顧性分析中日友好醫(yī)院收治的原發(fā)性晚期NSCLC患者的生存情況，并探索影響預后的因素，以期尋求指導治療的循證學證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

借助中日友好醫(yī)院電子病歷借閱系統(tǒng)，獲取2011年1月至2017年6月全院收治的肺癌患者的臨床資料。納入標準：①經(jīng)病理檢查確診為NSCLC；②確診時參照國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）2009年第7版肺癌臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期。排除標準：①近1年內(nèi)合并其他惡性腫瘤；②病歷資料或隨訪資料不完整。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入227例患者?；颊叩闹形荒挲g為63歲（31～86歲），＜50歲19例（8.4%），50～59歲64例（28.2%），60～69歲78例（34.4%），≥70歲66例（29.1%）；男93例（41.0%），女134例（59.0%）；有吸煙史103例（45.4%），無吸煙史124例（54.6%）；27例（11.9%）患者有惡性腫瘤家族史（17例為肺癌，1例為喉癌，4例為食管癌，2例為腸癌，1例為胃癌，1例為宮頸癌，1例為乳腺癌），200例（88.1%）患者無惡性腫瘤家族史；臨床分期：Ⅲb期22例（9.7%），Ⅳ期205例（90.3%）；病理類型：腺癌174例（76.7%），鱗狀細胞癌40例（17.6%），非腺非鱗癌13例（5.7%）；病理取得方式：手術(shù)標本14例（6.2%），支氣管鏡活檢56例（24.7%），肺穿刺活檢37例（16.3%），淋巴結(jié)穿刺活檢12例（5.3%），胸腔積液40例（17.6%），其他轉(zhuǎn)移灶活檢68例（30.0%）；表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因狀態(tài)：19del、21L858R突變38例（16.7%），非19del、21L858R敏感突變34例（15.0%），野生型54例（23.8%），不詳101例（44.5%）。

1.2 治療方法

化療方案參照美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，常用吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、培美曲塞聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑或卡鉑；靶向治療藥物為第一代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor，EGFRTKI），包括厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺幔挥行е兴幹委煻x為每月至少連續(xù)服用14天，累計服用時間超過3個月。

1.3 隨訪和觀察終點

查閱病歷資料及隨訪資料，通過電話、門診等方式進行隨訪，末次隨訪時間為2018年1月31日，考慮存在右刪失事件，中位隨訪時間采用反Kaplan-Meier法計算?？偵嫫冢╫verall survival，OS）指確診日期至患者死亡或末次隨訪時間。未死亡的病例視為截尾數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗，采用Cox比例風險回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況分析

227例晚期NSCLC患者的MST為18.7個月，最短為3.1個月，最長為81.8個月，1年生存率為62.1%，2年生存率為39.4%，3年生存率為25.4%，5年生存率為10.1%。（圖1）

圖1 227例晚期NSCLC 患者的生存曲線

2.2 晚期NSCLC患者預后影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、吸煙史、家族史、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分、臨床分期、原發(fā)灶位置、初始骨轉(zhuǎn)移、初始肝轉(zhuǎn)移、初始腦轉(zhuǎn)移、初始胸膜轉(zhuǎn)移、初始腎上腺轉(zhuǎn)移、遠處器官轉(zhuǎn)移數(shù)、初始心包積液、初始阻塞性肺炎、初始胸腔積液、延遲治療、初始治療方式、化療、胸部放療、胸膜固定術(shù)、第一代靶向藥物均可能與晚期NSCLC患者的生存期無關(guān)（P＞0.05），病理類型、肺部手術(shù)、靶向治療、中藥治療、中藥聯(lián)合靶向治療、EGFR基因狀態(tài)均可能與晚期NSCLC患者的生存期有關(guān)（P＜0.05）。（表1）

2.3 晚期NSCLC患者預后影響因素的多因素分析

Cox多因素分析結(jié)果顯示，病理類型、中藥治療、肺部手術(shù)及中藥聯(lián)合靶向治療是NSCLC患者預后的獨立影響因素（P＜0.05）。以非腺非鱗癌患者為參考，鱗狀細胞癌患者的死亡風險為0.38倍，腺癌患者的死亡風險為0.48倍。以未接受中藥治療的患者為參考，接受中藥治療患者的死亡風險為0.29倍；以未行肺部手術(shù)的患者為參考，接受肺部手術(shù)患者的死亡風險為2.68倍；以既無中藥也無靶向治療的患者為參考，單純靶向治療的死亡風險為0.06倍，單純中藥治療的死亡風險為0.19倍，中藥聯(lián)合靶向治療的死亡風險為0.24倍。因此，腺鱗癌、接受中藥治療、未行肺部手術(shù)、中藥聯(lián)合靶向治療是NSCLC患者預后的獨立保護因素，非腺非鱗癌、無中藥治療、行肺部手術(shù)、既無中藥也無靶向治療是NSCLC患者預后的獨立危險因素。（表 2）

表1 227例晚期NSCLC患者預后影響因素的單因素分析

3 討論

中國每年新發(fā)肺癌病例約73.3萬[4]，發(fā)病率和病死率均居高不下。晚期NSCLC患者由于存在局部深度浸潤或遠處器官轉(zhuǎn)移而失去了手術(shù)治愈的機會，本研究共納入227例Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者，MST為18.7個月。研究表明，晚期NSCLC患者若不接收診治，MST僅為4～5個月[3]。以鉑類為基礎(chǔ)的標準化療可將NSCLC患者的MST延長至8～12個月，NEJ002研究表明一線EGFR-TKI治療能夠使患者達到接近3年的MST[5]。本研究結(jié)果介于單一化療和單一靶向治療之間，考慮到本研究納入人群的治療方案并不統(tǒng)一，如僅半數(shù)患者服用靶向藥物，接受化療的患者也僅75%，說明本研究結(jié)果符合既往研究。生存率方面，227例患者的1、2、5年生存率分別為62.1%、39.4%和10.1%。研究表明，晚期肺癌患者的1、2年生存率分別為35%和15%～20%，其5年生存率在發(fā)展中國家僅為8.9%[6-7]。本研究的生存率均較既往研究高，可能與近年來新型化療藥物、靶向藥物及中醫(yī)藥的全面推廣有關(guān)。本研究未統(tǒng)計貝伐珠單抗、阿帕替尼等抗血管藥物的使用情況，這可能對生存率也有一定的影響。

表2 227例晚期NSCLC患者預后影響因素的多因素分析

研究證實晚期NSCLC患者的預后受到多種因素影響[8-9]。本研究的單因素分析結(jié)果顯示，病理類型、肺部手術(shù)、靶向治療、中藥治療、中藥聯(lián)合靶向治療、EGFR基因狀態(tài)均可能與晚期NSCLC患者的生存期有關(guān)（P＜0.05）。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的分類標準，腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌均屬于NSCLC的范疇，不同病理類型對應的高發(fā)人群和疾病特點不同，腺癌好發(fā)人群以不吸煙或既往吸煙者居多，是女性最常見的病理類型，多為周圍型，淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移是其主要的轉(zhuǎn)移途徑，極易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處器官轉(zhuǎn)移；鱗狀細胞癌常見于老年吸煙男性，約2/3為中央型，體積較大并可形成空洞，可直接侵犯縱隔淋巴結(jié)、縱隔軟組織和支氣管旁組織，但腫瘤生長較慢、轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚；大細胞癌是一種缺乏腺癌、鱗狀細胞癌或小細胞肺癌分化特點的未分化惡性上皮細胞癌，相對少見，但腫瘤生長迅速、惡性程度高[10]。

本研究227例患者中，腺癌占76.7%，鱗狀細胞癌占17.6%，大細胞癌僅占5.7%，百分比分布基本符合既往研究。在生存期方面，腺癌患者的MST最長，其次為鱗狀細胞癌和大細胞癌。多因素分析結(jié)果表明，腺癌和鱗狀細胞癌患者的死亡風險低于非腺非鱗癌患者，與單因素分析結(jié)果一致。這與不同病理類型NSCLC的惡性程度和治療方法有關(guān)。研究表明，腺癌是EGFR突變的高發(fā)類型[11]，大多數(shù)腺癌患者可以接受厄洛替尼、吉非替尼等靶向治療，鱗狀細胞癌患者的治療仍以傳統(tǒng)的放化療為主，治療手段較腺癌少，多合并吸煙史，以中央型多見，接受手術(shù)切除機會少。大細胞癌的惡性程度最高，進展迅速，且缺少治療手段，因此生存期最短。

晚期尤其是Ⅳ期NSCLC患者手術(shù)機會較低，本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)接受肺部手術(shù)患者的MST明顯長于未接受肺部手術(shù)的患者（33.8個月vs17.5個月，P＜0.01），考慮與術(shù)后腫瘤負荷減輕、播散概率降低有關(guān)。既往研究表明，對于早期（Ⅰ～Ⅱ期）NSCLC患者來說，術(shù)后5年生存率高達40%，甚至在老年患者中也能發(fā)現(xiàn)生存獲益[12]。若無法接受肺葉切除術(shù)，可采取射頻消融、冷凍消融等微創(chuàng)手術(shù)，近年來這種手段也越來越廣泛地應用于臨床[13-14]。但本研究多因素Cox分析表明接受肺部手術(shù)治療患者的死亡風險反而更高，這可能與手術(shù)創(chuàng)傷刺激、存在術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)，與單因素分析結(jié)果相矛盾，因此對于晚期NSCLC患者來說，不應過分追求肺部手術(shù)，需要謹慎評估。

中醫(yī)對腫瘤的認識很早，早在3500年前的殷商甲骨文中就有“瘤”的記載，從《黃帝內(nèi)經(jīng)》時代起對于肺癌已有認識，后凝練為肺積、息賁等術(shù)語，現(xiàn)代腫瘤學家繼續(xù)發(fā)揚中醫(yī)藥的優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥與放化療、靶向治療協(xié)同使用可以增效，并能夠減輕毒性、緩解癥狀、提高免疫力、延長生存期。如高雅婷和李澤庚[15]分析了中醫(yī)藥在晚期氣陰兩虛型肺癌化療中的應用，說明中醫(yī)藥能夠提高晚期NSCLC的化療療效。一項Meta分析結(jié)果顯示，中藥注射液與放療聯(lián)合可以提高NSCLC的治療有效率，并減少放療不良反應[16-17]。劉浩等[18]研究發(fā)現(xiàn)，中藥與吉非替尼聯(lián)合可以延長晚期NSCLC患者的中位無進展生存期，改善其生活質(zhì)量。此外，針灸、中成藥、外敷、熏洗等多種手段在臨床中同樣可以見效[19]。本研究中定義有效中藥治療為3個月以上，單因素和多因素分析均表明長期堅持服用中藥有利于延長晚期患者的生存期，但未對中醫(yī)證型、中藥注射液及癥狀改善等進行評價，可在后續(xù)研究中完善。

化療是晚期NSCLC治療的基石，與最佳支持治療相比，可使得晚期NSCLC患者的生存期延長8～10個月[20]。但不容忽視的是，一線化療雖然初期有效，但多數(shù)患者會在3～4個月后病情進展[21]，能夠繼續(xù)行二線化療的患者比例僅為30%～40%[6]，且有效率僅為10%左右[22]。2005年EGFR-TKI藥物的問世改變了這一現(xiàn)狀。研究證實，EGFR在40% ～80%的 NSCLC 患者中表達[23]，19del和21L858R是發(fā)生率最高的類型，約為90%[24]。EGFRTKI在敏感突變?nèi)巳褐械目陀^緩解率為70%～80%，一線治療后的無進展生存期為9～14個月[25]，總生存期也延長至27個月左右，均明顯優(yōu)于化療。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，接受EGFR-TKI治療的患者生存期較長。本研究還發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI與中藥聯(lián)合治療的患者生存期更長，死亡風險降低，說明中藥與靶向治療聯(lián)合更有利于晚期NSCLC患者。

綜上所述，晚期NSCLC的治療形勢依然嚴峻，5年生存率不足20%，本研究發(fā)現(xiàn)腺癌、長期服用中藥、靶向治療聯(lián)合中藥治療的患者生存期更長，因此在臨床工作中應盡可能進行基因檢測，若為陽性則建議靶向治療，同時不應忽視中藥的作用。但鑒于本研究為回顧性分析，可能存在樣本量過少、失訪率偏高、刪失數(shù)據(jù)較多、信息不全面、存在偏倚等缺點，且對中醫(yī)治療的探討不夠深入，后期應進一步擴大樣本量，加強隨訪力度，以期獲得最真實的數(shù)據(jù)，為循證醫(yī)學提供依據(jù)。