右美托咪定復合不同鎮(zhèn)痛藥物靜脈自控鎮(zhèn)痛對胸腔鏡下肺癌根治術(shù)患者術(shù)后睡眠質(zhì)量的影響

逯欣宇，苗壯，楊昕，侯千暠，周發(fā)忱，聞慶平

（大連醫(yī)科大學 1.附屬第一醫(yī)院麻醉科，遼寧 大連 116011；2.麻醉學系，遼寧 大連 116000；3.附屬第一醫(yī)院胸外科，遼寧 大連 116011）

睡眠障礙是外科手術(shù)后早期存在的普遍問題，發(fā)生率高達69.78%，常表現(xiàn)為入睡困難、睡眠時間縮短和睡眠中斷等［1］，可引起機體創(chuàng)傷應激、內(nèi)分泌紊亂、免疫功能受損、機體疲乏、組織修復延遲以及術(shù)后認知功能受損等癥狀，使術(shù)后并發(fā)癥增加，影響患者預后［2］，術(shù)后疼痛尤其是夜間痛是患者術(shù)后睡眠障礙的主要原因。

右美托咪定 （dexmedetomidine，DEX） 是一種高選擇性α2受體激動劑，不僅具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗交感和器官保護作用，還作用于藍斑核，對睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠效率起改善作用［3-5］。酒石酸布托啡諾（butorphanol tartrate，BUT） 是混合型阿片受體激動拮抗劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、止咳等作用，與DEX合用具有協(xié)同抗傷害作用，被廣泛用于急性傷害性疼痛的治療中［6］，酮咯酸氨丁三醇 （ketorolac tromethamine，KET） 是一種非甾體類抗炎藥，兩種藥物常與DEX聯(lián)合應用于圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛中，但目前尚無DEX聯(lián)合BUT或KET對術(shù)后睡眠質(zhì)量影響的相關(guān)研究。本研究旨在探討DEX復合不同鎮(zhèn)痛藥物用于術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛 （patient-controlled infusion analgesia，PCIA）對胸腔鏡下肺癌根治術(shù)患者術(shù)后睡眠質(zhì)量的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

本研究為隨機對照雙盲設計，經(jīng)我院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。選擇2018年6月至2019年8月在我院接受胸腔鏡下肺癌根治術(shù)的患者83例，年齡28～68歲，ASA Ⅰ～Ⅱ級，隨機分為DEX+BUT+KET組 （DBK組，35例） 和DEX+KET組 （DK組，48例）。排除標準： （1） 睡眠障礙、睡眠呼吸暫停綜合征、精神或心理疾病、慢性疼痛、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；（2） 近期服用影響睡眠的藥物 （安定類、三環(huán)類抗抑郁藥、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物或阿片類藥物等） ；（3） 嚴重竇性心動過緩 （心率<50次/min）、竇房結(jié)病變、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯；（4） 智力、語言障礙及其他原因不能完成本研究的患者；（5） 肝、腎及凝血功能障礙患者；（6） DEX、BUT或KET過敏史。

1.2 麻醉及PCIA方案

2組患者阿托品 （0.5 mg）、魯米那 （0.1g） 術(shù)前30 min肌注。入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測生命體征，包括心電圖、心率 （heart rate，HR）、血氧飽和度 （pulse oxygen saturation，SpO2） 和血壓 （blood pressure，BP）。（1）麻醉誘導：咪唑安定 （0.05 mg/kg）、順苯磺酸阿曲庫銨 （0.2～0.3 mg/kg）、舒芬太尼 （0.3～0.5 μg/kg）、依托咪酯 （0.2～0.3 mg/kg） 依次靜脈注射。3 min后行雙腔支氣管插管，纖維支氣管鏡定位后行機械通氣，潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率10～12次/min，保持單肺通氣氣道壓20～25 cmH2O，呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg。（2） 麻醉維持：持續(xù)靜脈泵注丙泊酚（2～4 mg/kg），瑞芬太尼［0.1～0.2 μg/ （kg·min）］和順苯磺酸阿曲庫銨［0.1～0.15 mg/ （kg·h）］，并間斷推注舒芬太尼［0.1～0.2 μg/ （kg·h）］。多功能腦電監(jiān)測儀監(jiān)測腦電雙頻指數(shù) （bispectral index，BIS），維持BIS為40～60。手術(shù)結(jié)束前30 min靜注KET （30 mg），術(shù)畢0.5%羅哌卡因 （20 mL） 肋間神經(jīng)阻滯，所有患者均不使用氟馬西尼或阿片類受體拮抗藥?；颊甙纬龤夤軐Ч芎笥诼樽砘謴褪矣^察，若患者視覺模擬評分（visual analogue scale/score，VAS） >3分，則單次給予舒芬太尼5 μg，直至VAS<3分。

術(shù)畢所有患者均行PCIA。PCIA給藥方案： （1）DBK組給予DEX［江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20 090248；0.05 μg/ （kg·h）］、BUT （江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20143106，0.05 mg/kg）、KET （山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準字H20 052634；2 mg/kg）、帕洛諾司瓊 （0.5 mg），稀釋到100 mL；DK組給予DEX［0.1 μg/ （kg·h）］、KET （3 mg/kg）、帕洛諾司瓊 （0.5 mg），稀釋到100 mL；鎮(zhèn)痛時間48 h，負荷劑量2 mL，背景輸注速率2 mL/h，鎖定時間20 min。維持術(shù)后疼痛VAS≤3分。術(shù)后病房盡量為患者創(chuàng)造良好的睡眠環(huán)境，維持舒適室溫，減少燈光、噪音污染，妥善護理體位、導管等。

1.3 觀察及監(jiān)測指標

1.3.1 患者一般情況：包括患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù) （body mass index，BMI）、手術(shù)時間、術(shù)中舒芬太尼的使用量等。

1.3.2 疼痛評估：VAS標準：0分，無痛；10分，劇痛。記錄2組患者術(shù)前，術(shù)后1 d、2 d夜間最大靜息VAS（resting VAS，R-VAS） 和活動后VAS （coughing VAS，C-VAS） ；術(shù)后48 h內(nèi)PCIA按壓總次數(shù)及有效次數(shù)；術(shù)后1 d、2 d夜間PCIA按壓總次數(shù)及有效次數(shù)。

1.3.3 睡眠質(zhì)量評分：參考匹茲堡睡眠質(zhì)量（Pittsburgh sleep quality index，PSQI） 評分［7］對術(shù)前，術(shù)后1 d、2 d 患者的睡眠質(zhì)量進行評價。PSQI量表共包含19個自評條目和5個他評條目，計分條目分為睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能7個維度，每個維度按0～3計分，各維度總分即為PSQI總分。PSQI評分≤7分為無睡眠障礙，>7分為有睡眠障礙，得分越高，睡眠質(zhì)量越差。此外，記錄患者夜間覺醒次數(shù) （不包括喚醒） 以及原因。

1.3.4 不良反應情況：記錄患者術(shù)后頭暈、惡心嘔吐、心動過緩 （HR<50次/min）、低血壓 （較基礎血壓降低30%以上或收縮壓<80 mmHg）、呼吸抑制 （呼吸頻率<12次/min，且脈搏氧飽和度低于90%）、鎮(zhèn)靜過度 （RSS評分≥5分）、皮膚瘙癢以及尿潴留等發(fā)生情況。需3種以上藥物來治療惡心、嘔吐和瘙癢者排除。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗、非參數(shù)檢驗、重復測量資料的方差分析及兩兩比較；計數(shù)資料采用χ2檢驗及Fisher精確檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較

結(jié)果顯示，2組患者年齡、性別、BMI、手術(shù)時間、術(shù)中失血量、舒芬太尼使用量差異無統(tǒng)計學意義（均P> 0.05），見表1。

2.2 2組患者鎮(zhèn)痛情況比較

與術(shù)前比較，2組術(shù)后1 d、2 d夜間最大R-VAS和C-VAS顯著增加 （P< 0.05）。與DK組比較，DBK組術(shù)后2 d夜間最大R-VAS和C-VAS顯著減少 （P< 0.05）。2組患者PCIA按壓次數(shù)均無統(tǒng)計學差異 （P> 0.05），見表2。

表1 2組患者一般情況的比較Tab.1 Comparison of the clinical features and intraoperative data between the two groups

2.3 2組患者睡眠情況比較

結(jié)果顯示，與術(shù)前比較，2組術(shù)后1 d、2 d夜間覺醒次數(shù)顯著增加 （P< 0.05） ；夜間睡眠總時間顯著減少 （P< 0.05），入睡時間顯著延長 （P< 0.05），PSQI和主觀睡眠質(zhì)量評分顯著增高 （P< 0.05）。與DK組比較，DBK組術(shù)后2 d 主觀睡眠質(zhì)量評分顯著減少 （P<0.05），入睡時間顯著縮短 （P< 0.05），見表3。

2.4 2組術(shù)后不良反應發(fā)生情況比較

結(jié)果顯示，2組患者術(shù)后惡心嘔吐、心動過緩、低血壓和頭暈發(fā)生情況無統(tǒng)計學差異 （均P> 0.05），見表4。

3 討論

睡眠障礙是指產(chǎn)生睡眠的解剖部位發(fā)生病變或生理功能紊亂，引起睡眠異常及睡眠過度等癥狀［8］。由于社會心理因素、手術(shù)創(chuàng)傷等原因，肺癌患者術(shù)后睡眠障礙發(fā)生率較高［9］。睡眠障礙不但會延

緩術(shù)后恢復，而且可以導致痛覺過敏、認知功能障礙、免疫系統(tǒng)紊亂、內(nèi)分泌紊亂，嚴重甚至可導致心血管疾病、糖尿病等疾病發(fā)生［2］，因此改善患者睡眠質(zhì)量對術(shù)后康復有重要影響。

表2 2組患者各時點VAS評分及PCIA按壓情況比較Tab.2 Comparison of the VAS and PCIA pressing frequencies at different time-points between the two groups

表3 2組患者各時點睡眠情況比較Tab.3 Comparison of the sleep quality indexes at different time-points between the two groups

表4 2組患者術(shù)后不良反應發(fā)生情況比較Tab.4 Comparison of the main adverse events between the two groups

引起術(shù)后睡眠障礙的可能因素包括手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛、麻醉、阿片類藥物不良反應、環(huán)境、護理、患者及家屬心理狀態(tài)和社會因素等［10-12］。手術(shù)創(chuàng)傷越大、手術(shù)時間越長、失血越多，術(shù)后睡眠障礙發(fā)生率越高，睡眠節(jié)律和連續(xù)性均可發(fā)生改變［13］。胸腔鏡手術(shù)降低了手術(shù)創(chuàng)傷對患者應激反應、免疫功能等的影響，改善了患者的睡眠質(zhì)量［14］。本研究中患者均行胸腔鏡肺癌根治術(shù)，2組患者手術(shù)時間和失血量均無統(tǒng)計學差異 （均P> 0.05）。

圍術(shù)期焦慮和術(shù)后疼痛可誘發(fā)患者大腦皮層過度清醒，出現(xiàn)睡眠障礙，而睡眠障礙也會加劇痛覺過敏、干擾止痛效果，兩者常相伴出現(xiàn)并互相影響，解除術(shù)后疼痛和改善睡眠質(zhì)量可顯著降低并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的預后［15-16］。此外CRONIN 等［17］對婦產(chǎn)科手術(shù)患者行阿片類鎮(zhèn)痛藥和非阿片類鎮(zhèn)痛藥術(shù)后鎮(zhèn)痛比較，發(fā)現(xiàn)兩者完善鎮(zhèn)痛后仍出現(xiàn)了術(shù)后睡眠障礙，提示除鎮(zhèn)痛藥物外，可能仍需要鎮(zhèn)靜藥物來改善睡眠。成人手術(shù)后疼痛處理專家共識指出聯(lián)合應用不同鎮(zhèn)痛機制的鎮(zhèn)痛藥物進行多模式鎮(zhèn)痛，可增強鎮(zhèn)痛效果，減少藥物不良反應［18］。

研究［19］顯示DEX聯(lián)合舒芬太尼PCIA術(shù)后鎮(zhèn)痛不但具有良好的鎮(zhèn)痛作用，還能降低舒芬太尼的消耗量，增加患者睡眠時間，減少覺醒次數(shù)，保證睡眠的連續(xù)性，增加睡眠深度及慢波睡眠，有效改善睡眠質(zhì)量，提高患者滿意度。BUT是人工合成的受體激動-拮抗型阿片類藥物，可與κ、δ、μ 3種受體結(jié)合，激動作用強度分別為25 ∶4 ∶1，可激動κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效價為嗎啡的5～8倍，還可拮抗μ受體，緩解舒芬太尼等產(chǎn)生的呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應，還有鎮(zhèn)靜、止咳、抑制寒戰(zhàn)反應等作用，常被用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，不良反應為頭暈嗜睡，惡心、嘔吐發(fā)生率很低［6］。KET是非甾體類抗炎藥，圍術(shù)期應用可顯著減少阿片類藥物的使用量及劑量相關(guān)不良反應［20］。目前有許多研究將酮鉻酸氨丁三醇作為阿片類藥物的替代品用于PCIA。研究［21］表明，在手術(shù)結(jié)束前使用30 mg負荷劑量，之后以3.6 mg/h持續(xù)輸注48 h術(shù)后鎮(zhèn)痛，較阿片類藥物PCIA鎮(zhèn)痛效果好，呼吸抑制并發(fā)癥少，且無胃腸道出血或潰瘍等并發(fā)癥發(fā)生。2018年YU等［22］研究表明KET單獨用于小兒PCIA的根治性膀胱切除術(shù)后鎮(zhèn)痛，患兒術(shù)畢使用負荷劑量60 mg，之后持續(xù)靜脈輸注 （5 mg/h），術(shù)后鎮(zhèn)痛效果滿意，并發(fā)癥少。但KET有術(shù)后胃腸道出血、潰瘍及心腦血管意外等風險，其風險因素考慮與使用超過5 d、高齡及術(shù)前伴發(fā)相關(guān)系統(tǒng)疾病有關(guān)［21］。本研究KET的用藥方案選擇負荷劑量30 mg，維持劑量3 mg/kg用于術(shù)后48 h鎮(zhèn)痛，與既往研究中的安全方案一致［21，23］。

此外，胸科手術(shù)術(shù)后留置胸腔閉式引流管可牽拉或壓迫肋間神經(jīng)，且術(shù)后鼓勵患者早期咳嗽可牽拉和震動傷口，成為患者術(shù)后疼痛的主要原因，因此本研究采用肋間神經(jīng)阻滯復合術(shù)后PCIA多模式鎮(zhèn)痛的方案，PCIA采用DEX復合KET和BUT進行鎮(zhèn)痛管理。結(jié)果顯示2組患者術(shù)后第1天鎮(zhèn)痛效果較好，最大R-VAS和C-VAS均<3分，但DK組術(shù)后2 d VAS較術(shù)后1 d明顯增加。夜間PCIA按壓次數(shù)2組比較無統(tǒng)計學差異。

PSQI量表是目前使用最廣泛的睡眠質(zhì)量評估量表，適用于評價近1個月內(nèi)的睡眠情況［7］。本研究結(jié)果顯示2組術(shù)后夜間睡眠覺醒次數(shù)顯著增加，夜間睡眠總時間明顯減少，入睡時間延長，PSQI和主觀睡眠質(zhì)量評分顯著增加，以上睡眠指標DBK組在術(shù)后2 d略有改善，但無統(tǒng)計學差異 （P> 0.05）。而DK組術(shù)后第2 天 PSQI和主觀睡眠質(zhì)量評分較術(shù)后第1天增加，入睡時間延長?？赡艿臋C制包括： （1）DEX作用于大腦藍斑 α2A腎上腺素能受體，調(diào)節(jié)機體的覺醒狀態(tài)，在一定程度上誘導并維持自然非動眼睡眠，還調(diào)節(jié)其他覺醒通路的活動，同時作用于促醒系統(tǒng)和促眠系統(tǒng)，高效降低腦皮質(zhì)過度覺醒狀態(tài)，糾正紊亂的睡眠系統(tǒng)［24］；術(shù)后炎癥反應過程中細胞因子 （TNF、IL-1和IL-6） 濃度升高也影響睡眠質(zhì)量，還可以產(chǎn)生白天乏力的感覺［25］，DEX可能通過抗炎作用進而調(diào)節(jié)患者的睡眠質(zhì)量。（2） BUT具有鎮(zhèn)痛作用，可產(chǎn)生良好術(shù)后鎮(zhèn)痛，其嗜睡作用可能對睡眠調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響。（3） KET具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用，可參與術(shù)后患者睡眠質(zhì)量的調(diào)節(jié)。（4） DK組術(shù)后第2天睡眠質(zhì)量改善欠佳考慮與鎮(zhèn)痛效果有一定關(guān)系。

本研究存在以下局限性： （1） 不能完全排除光線和噪音等環(huán)境因素、醫(yī)療活動、護理因素以及患者社會心理因素對睡眠的影響。（2） 設計中未能排除第一夜效應，即環(huán)境變化導致的睡眠改變，因此用術(shù)前1 d的睡眠作為正常值可能會存在偏差。（3）不同鎮(zhèn)痛方案對具體睡眠結(jié)構(gòu)的影響未能進行分析。

綜上所述，DEX復合BUT和KET用于術(shù)后PCIA，可獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，改善患者術(shù)后睡眠質(zhì)量。