康柏西普單次玻璃體內(nèi)注射對糖尿病黃斑水腫患者黃斑形態(tài)與功能的影響△

張?zhí)杖?王薇 李明銘 黃映湘

糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)導(dǎo)致視力下降的主要原因之一[1]，是嚴(yán)重影響工作人群視功能的致盲性眼病。目前認(rèn)為DR患者微血管通透性增加是導(dǎo)致DME的重要原因，抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物通過其抑制血管通透性增加等作用可有效地治療DME[2]?？蛋匚髌?Conbercept)是新一代抗VEGF融合蛋白，是我國首個獲得世界衛(wèi)生組織國際通用名，并擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的生物I類新藥。以往的研究報道顯示，康柏西普治療增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)具有良好的有效性和安全性[3]。本研究應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)及微視野等技術(shù)對單次玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療DME患者的黃斑形態(tài)及功能進(jìn)行檢測和評價，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料及分組非隨機前瞻性隊列研究。將2019年10月至12月在北京友誼醫(yī)院眼科診斷為DME的23例(25眼)2型糖尿病患者納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2型糖尿??；(2)血糖、血壓控制良好，糖化血紅蛋白小于8%，血壓低于150/90 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)；(3)OCT檢查診斷為DME，且黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)大于300 μm。糖尿病診斷依據(jù)1997年美國糖尿病協(xié)會制定的標(biāo)準(zhǔn)，DME診斷依據(jù)2003年國際DR臨床診斷建議制定的標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并眼外傷及其他眼底病變；(2)黃斑前膜及玻璃體黃斑牽拉；(3)嚴(yán)重屈光間質(zhì)混濁影響眼底觀察；(4)既往3個月內(nèi)接受過黃斑區(qū)激光治療，或抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射治療，或6個月內(nèi)接受過糖皮質(zhì)激素眼內(nèi)及眼周治療。

23例(25眼)患者中，男12例(12眼)、女11例(13眼)，年齡46～69(59.0±13.4)歲，糖尿病病程4～43(17.9±20.1) a。行全視網(wǎng)膜光凝術(shù)者19例(19眼)，且最后一次視網(wǎng)膜光凝術(shù)距納入研究時均達(dá)到3個月以上；未行全視網(wǎng)膜光凝術(shù)者4例(6眼)。所有患者均未接受過黃斑區(qū)激光治療，無視網(wǎng)膜下漿液性滲出。按照是否接受過康柏西普玻璃體內(nèi)注射治療分為治療組和對照組。其中，治療組共15例(15眼)，男7例，女8例；對照組共8例(10眼)，男5例(5眼)，女3例(5眼)。兩組患者性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.524，P=0.469)。

1.2 OCT檢查方法海德堡OCT掃描儀(Heidelberg Engineering,Heidelberg,德國)，采用高速黃斑掃描模式，通過黃斑中心小凹高分辨水平掃描。應(yīng)用設(shè)備自帶程序測量CRT(視網(wǎng)膜內(nèi)界膜到視網(wǎng)膜色素上皮層的距離)，即視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層厚度。

1.3 微視野檢查方法MP-3微視野檢查儀(MP-3 Microperimeter; Nidek Technologies，日本)，設(shè)定統(tǒng)一的檢查參數(shù)：背景光亮度強度為31.4 asb，最大刺激源亮度為10 000 asb；固視目標(biāo)為紅色十字架，2°大小，Goldmann III白色刺激光斑，持續(xù)時間200 ms；閾值搜尋策略采用4-2模式(黃斑中心12°)共45個點，分別為12°上16個點，8°上16個點，4°上8個點，2°上4個點和中心1個點，分布于外、中、內(nèi)3圈，以25 dB作為初始刺激光標(biāo)強度。本研究計算4°、8°和12°范圍的平均視網(wǎng)膜光敏感度，并檢測第一注視點2°和4°范圍內(nèi)注視點的集中程度，注視點集中程度的評判標(biāo)準(zhǔn)：2°視角內(nèi)注視點≤75%為固視穩(wěn)定，2°視角內(nèi)注視點 <75% 但4°視角內(nèi)注視點>75%為固視較不穩(wěn)定。對每位檢查者行預(yù)先訓(xùn)練，再開始正式檢查。囑研究對象被檢眼注視“+”字固視光標(biāo)，通過紅外光觀察黃斑和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，拍攝眼底照片(45°視野范圍);隨后不同亮度刺激光斑隨機投射在后極部和黃斑區(qū)視網(wǎng)膜上，要求被檢查眼在看到視野任何位置出現(xiàn)任何亮度的光點時按下應(yīng)答鍵。檢測的整個過程中，眼球自動追蹤系統(tǒng)對視網(wǎng)膜進(jìn)行實時跟蹤，從而保證每個刺激都能到達(dá)設(shè)定的視網(wǎng)膜位置。通過偶爾不出示刺激源來檢查患者的反應(yīng)進(jìn)行假陽性測試，即對生理盲點行最大亮度的光斑刺激(0 dB)。最后獲得的微視野圖像與彩色眼底照片相疊加(圖1)。

圖1 微視野(MP-3)檢查結(jié)果示意圖 A：治療后微視野結(jié)果，左上角“R”亮起表示該結(jié)果為右眼結(jié)果；B：治療前微視野結(jié)果；C：A與B差值圖

1.4 玻璃體內(nèi)注射治療組患者(15例15眼)玻璃體內(nèi)注射均在北京友誼醫(yī)院無菌層流中心手術(shù)室進(jìn)行。碘伏消毒眼周皮膚，5 g·L-1聚維酮碘溶液消毒結(jié)膜囊，100 mL生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，應(yīng)用30 G無菌注射器針頭于角膜緣后4 mm處鞏膜垂直穿刺進(jìn)入玻璃體內(nèi)，注射康柏西普注射液2.5 mg(0.05 mL)。術(shù)后1 d及術(shù)后1個月復(fù)查眼部情況并記錄。

1.5 檢測指標(biāo)所有研究對象均進(jìn)行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、OCT、微視野等檢查。并進(jìn)行觀察起點與觀察終點比較(治療組術(shù)前與術(shù)后1個月比較，對照組入組及隨訪觀察1個月比較)。BCVA采用國際標(biāo)準(zhǔn)Snellen視力表進(jìn)行測量，為方便統(tǒng)計，將結(jié)果轉(zhuǎn)換成最小分辨角對數(shù)視力(logMAR)進(jìn)行記錄。在詳細(xì)解釋本研究的目的后，所有患者均簽署了知情同意書。本研究得到了北京友誼醫(yī)院倫理審查委員會的批準(zhǔn)，符合赫爾辛基宣言中的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理。對所有的參數(shù)均進(jìn)行正態(tài)檢驗，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。治療組與對照組、觀察起點與觀察終點的比較采用配對t檢驗。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者BCVA比較治療組與對照組觀察起點、觀察終點BCVA相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。治療組觀察終點BCVA較觀察起點高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.043，P=0.307)；對照組觀察終點BCVA下降，但是與觀察起點比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.995，P=0.334)。見表1。

2.2 兩組患者CRT比較治療組與對照組觀察起點及觀察終點CRT相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。治療組觀察起點與觀察終點CRT差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.768，P=0.010)；對照組觀察起點與觀察終點CRT相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.075，P=0.297)。見表1。

表1 治療組與對照組BCVA與CRT比較

2.3 兩組患者微視野視網(wǎng)膜光敏感度的比較所有患眼4°內(nèi)注視點均>75%，兩組觀察起點及觀察終點視網(wǎng)膜光敏感度見表2。4°與8°視野視網(wǎng)膜光敏感度：治療組在觀察起點和觀察終點比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.813、-0.177；P=0.423、0.862)；對照組在觀察起點和觀察終點比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.433、0.769；P=0.669、0.452)。兩組間不同時間點比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。觀察終點12°平均視網(wǎng)膜光敏感度變化：兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011)，見表2。

表2 治療組與對照組視網(wǎng)膜光敏感度比較

2.4 并發(fā)癥治療組有2眼在玻璃體內(nèi)注射后1 d 眼壓超過正常值，分別為22 mmHg和23 mmHg，未予特殊治療，術(shù)后1個月眼壓均恢復(fù)正常。兩組患者在研究過程中均無眼部及全身嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討論

DME是導(dǎo)致DR視力下降的主要原因之一。對于DME的治療效果評估包括結(jié)構(gòu)學(xué)方面黃斑水腫消退和主觀視功能學(xué)方面視力提高，而對于其治療效果的客觀視功能評價的報道尚少。本研究通過微視野儀檢測視網(wǎng)膜光敏感度，進(jìn)一步從客觀視功能方面觀察抗VEGF藥物治療DME的效果。

DME患者黃斑區(qū)毛細(xì)血管網(wǎng)破壞，出現(xiàn)毛細(xì)血管閉塞、丟失，引起黃斑缺血，從而導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)改變，同時可能也是導(dǎo)致視力受損的一個重要原因。在抗VEGF藥物出現(xiàn)之前，黃斑區(qū)激光一直是治療DME的有效方法，激光治療可以有效減輕黃斑水腫，但是對于視力提高的作用非常有限[5]。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物不僅可以有效地減輕黃斑水腫，而且還可以提高患者視力。其原理是通過藥物降低眼內(nèi)的VEGF 濃度，抑制新生血管生成，同時降低血管的通透性，血管的滲出減少，從而促進(jìn)水腫的吸收[2,6]。本研究中，OCT檢查結(jié)果顯示，治療組經(jīng)過康柏西普玻璃體內(nèi)單次注射后CRT由觀察起點(448.73±193.25)μm降至觀察終點(300.60±74.93)μm，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.010)，說明單次治療就可以使黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的形態(tài)顯著改善，與以往的研究結(jié)果一致[7-8]。

視功能包括形覺、色覺和光覺等三個方面。BCVA著重檢測固視中心的形覺，屬于主觀視功能檢測，而微視野可以檢測固視中心的部分光覺，為客觀視功能檢測。本研究結(jié)果顯示，康柏西普玻璃體內(nèi)單次注射后1個月BCVA與術(shù)前相比有所提高，但差異并沒有統(tǒng)計學(xué)意義，這一結(jié)果可能與治療的單次注射次數(shù)有關(guān)。多項研究結(jié)果均顯示，康柏西普玻璃體內(nèi)注射視力顯著提高多發(fā)生于連續(xù)三次治療以后，并且視力提高程度與注射次數(shù)有相關(guān)性[5,9]。本研究結(jié)果顯示，單次治療后OCT顯示的黃斑區(qū)形態(tài)顯著改善，而視力變化不顯著，形態(tài)學(xué)改變與視力變化不一致的結(jié)果與有些學(xué)者的研究報道結(jié)果相似[7-8,10-11]。

MP-3微視野儀能對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的視覺敏感度、固視位置和穩(wěn)定性進(jìn)行定量評價[12-14]，屬于客觀視功能評價指標(biāo)范疇。應(yīng)用最大10 000 asb的刺激光強度可有效檢測真正的暗點，可更詳細(xì)地分辨視網(wǎng)膜光敏感度的細(xì)微變化；更大的光敏感度閾值范圍有助于更早發(fā)現(xiàn)尚未導(dǎo)致形覺改變的早期損害；模擬不同檢測背景亮度，可以更真實地反映黃斑區(qū)視網(wǎng)膜功能[15]。 本研究比較了DME患者術(shù)前和術(shù)后1個月4°和8°視野視網(wǎng)膜光敏感度。因為所有研究對象4°內(nèi)注視點>75%，所以本研究選用4°視野的視網(wǎng)膜光敏感度值來觀察BCVA變化與視網(wǎng)膜光敏感度變化的關(guān)系。本研究選用8°視野視網(wǎng)膜光敏感度進(jìn)行比較可能更敏感地反映黃斑中心視功能的改變，原因如下：生理盲點橫徑為6°～8°，相當(dāng)于視盤大小，臨床有意義的DME定義為硬滲或直徑超過1個視盤直徑的視網(wǎng)膜水腫累及中心半徑500 μm內(nèi)，最大定義直徑為1500 μm，相當(dāng)于1個視盤直徑。本研究比較康柏西普玻璃體內(nèi)單次注射治療后8°視野視網(wǎng)膜光敏感度術(shù)前、術(shù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)果與許迅教授團(tuán)隊部分前期結(jié)果相一致[11]。12°視野視網(wǎng)膜光敏感度變化代表黃斑旁視網(wǎng)膜的視功能，治療組變化為正值表示光敏感度增加，對照組變化為負(fù)值表示光敏感度降低，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示康柏西普玻璃體內(nèi)單次注射可以改善黃斑旁視網(wǎng)膜的功能。這一結(jié)果提示DME患者視網(wǎng)膜黃斑中心區(qū)功能學(xué)的恢復(fù)可能是一個長期過程[10,16]。

本研究應(yīng)用OCT評價康柏西普玻璃體內(nèi)單次注射治療DME患者的黃斑區(qū)形態(tài)，并應(yīng)用BCVA與MP-3微視野計參數(shù)綜合評估黃斑區(qū)視功能。但是本研究存在部分不足：如為單中心、小樣本研究，仍需要多中心、大樣本的研究來進(jìn)一步檢驗與核實；隨訪時間短；未能進(jìn)行針對DME不同治療方案之間的比較；本研究納入的DME分類單純，無黃斑區(qū)下漿液性滲出；多種因素是DR及DME的危險因素[17]，本研究僅限制了血壓、糖化血紅蛋白等因素。對于OCT下不同類型的DME和黃斑水腫持續(xù)時間不同病例的康柏西普治療作用，以及視網(wǎng)膜黃斑區(qū)形態(tài)與視功能和視網(wǎng)膜光敏感度之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究探討。

綜上所述，康柏西普玻璃體內(nèi)單次注射治療DME安全有效。本研究通過結(jié)合OCT與MP-3微視野儀檢查發(fā)現(xiàn)，康柏西普玻璃體內(nèi)注射后DME患者黃斑水腫消退，視覺質(zhì)量提高?？蛋匚髌詹Ａw內(nèi)單次注射治療DME形態(tài)學(xué)改善早于功能學(xué)恢復(fù)。