藥源性帕金森綜合征臨床研究進(jìn)展*

張晚霞，安薇，張明偉，童歡，夏飛

(江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430033)

藥源性帕金森綜合征(drug-induced Parkinsonism，DIP)是由于藥物導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)含量減少或多巴胺受體被阻斷，乙酰膽堿的興奮作用相對(duì)增強(qiáng)，從而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、震顫、自主神經(jīng)功能紊亂等一系列臨床表現(xiàn)的綜合征。20世紀(jì)50年代早期，DIP在醫(yī)學(xué)界被首次認(rèn)識(shí)，并認(rèn)為其是抗精神病藥物治療的常見并發(fā)癥[1-2]。后來隨著藥物的不斷開發(fā)與應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥、鈣通道拮抗劑、胃腸用藥、降壓藥和許多其他化合物也可導(dǎo)致DIP的發(fā)生[3]。已知DIP的危險(xiǎn)因素包括自身因素(年齡、性別、遺傳、合并認(rèn)知障礙等)和藥物因素(種類、劑量和療程)。絕大多數(shù)DIP患者在停用藥物后癥狀可逐漸消失，而少數(shù)患者停藥后癥狀仍然持續(xù)，甚至進(jìn)行性加重[4]。由于DIP的臨床癥狀和體征與原發(fā)性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease，iPD)相似，容易引起誤診，因此給臨床診斷與治療帶來一定困難。筆者在本文通過介紹DIP的定義及流行病學(xué)現(xiàn)狀，臨床常用藥物誘發(fā)DIP的致病機(jī)制、臨床特點(diǎn)以及防治策略，以期提高臨床對(duì)DIP 的認(rèn)識(shí)，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

1 DIP流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，50～99歲年齡段人群DIP發(fā)病率每年約22.94：100000[5]。巴西的一項(xiàng)老年人(>64歲)社區(qū)調(diào)查結(jié)果顯示，帕金森綜合征的總患病率為7.2%，DIP是第二大常見病因(2.7%)，僅次于iPD(3.3%)[6]。此外，鹿特丹的一項(xiàng)基于人口的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)12%帕金森綜合征由藥物引起[7]。而在一項(xiàng)全球調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，約有15%患者在長(zhǎng)期服用抗精神病藥物后出現(xiàn)了DIP，其中60歲以上的患者超過50%[8-9]。提示患者的年齡和服用的相關(guān)藥物可能是引起DIP的主要危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究證實(shí)，年齡是DIP的一個(gè)持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)因素，在60～69歲患者中DIP的患病率為9.4%，在80～99歲患者中增至29.3%[10]，其可能原因是隨著年齡的增長(zhǎng)黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的數(shù)量逐漸減少。此外，DIP在幾項(xiàng)研究中都顯示出明顯的女性優(yōu)勢(shì)，提示雌激素可能抑制多巴胺受體的表達(dá)[11]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在DIP患者和其家族中人類白細(xì)胞抗原HLA-B44呈現(xiàn)高表達(dá)[12]，表明遺傳易感性也可能在DIP的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

DIP患者在服用誘發(fā)藥物之前并沒有帕金森綜合征病史。這意味著DIP與iPD和其他與神經(jīng)退行性病變或環(huán)境因素(如腦血管疾病、感染、創(chuàng)傷、腫瘤等)相關(guān)的繼發(fā)性帕金森癥具有區(qū)別。在神經(jīng)病學(xué)和運(yùn)動(dòng)障礙臨床實(shí)踐中，DIP可能只占所有類型帕金森綜合征的4%～6.8%[13]，但DIP和iPD的臨床特征類似，因此經(jīng)常出現(xiàn)誤診的現(xiàn)象。DIP的臨床特征可歸納：①有明確的用藥史；②患病以高齡和女性多見(iPD男性發(fā)病率高)；③起病較快，發(fā)展迅速；④雙側(cè)起病，少數(shù)患者單側(cè)癥狀嚴(yán)重(iPD癥狀多為單側(cè))；⑤癥狀具有可逆性，停藥后癥狀逐漸改善；⑥對(duì)治療帕金森病的藥物不敏感(見表1)。

表1 藥源性帕金森綜合征和原發(fā)性帕金森病的臨床特點(diǎn)

在臨床診斷中，經(jīng)顱超聲波檢測(cè)出現(xiàn)持續(xù)性黑質(zhì)高回聲可作為iPD診斷的有效指標(biāo)[14]，也可作為鑒別iPD和DIP的方法之一。131I-間碘芐胍心肌顯像可用于直觀地評(píng)估iPD患者心臟交感神經(jīng)的功能和完整性。研究表明，該顯像手段有助于iPD早期診斷和iPD與DIP的鑒別[15]。此外，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白掃描技術(shù)(dopamine transporter scanning，DaTscan)也是目前臨床診斷iPD較新的檢測(cè)手段，是一種探測(cè)突觸前黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)完整性的成像技術(shù)[16]。2016年被FDA正式批準(zhǔn)用于帕金森綜合征的檢測(cè)。在某薈萃分析中證實(shí)，DaTscan可以準(zhǔn)確區(qū)分早期iPD和DIP，并認(rèn)為是鑒別iPD和DIP的最有效方法[17]。

2 誘發(fā)DIP的藥物及致病機(jī)制

誘發(fā)DIP的藥物可根據(jù)其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類(表2)。某些藥物具有較高的致病風(fēng)險(xiǎn)，其致病機(jī)制已得到確認(rèn)。例如經(jīng)典的抗精神病藥物和其他多巴胺受體阻斷劑(如胃腸道動(dòng)力藥)。但仍有許多可誘發(fā)DIP的藥物其致病機(jī)制尚有待進(jìn)一步確證。

表2 誘發(fā)藥源性帕金森綜合征的相關(guān)藥物

2.1抗精神病類藥物 20世紀(jì)50年代，氯丙嗪作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的抗精神病藥物，開創(chuàng)了藥物治療精神疾病的歷史。但隨著該藥在臨床的廣泛使用，很快就被發(fā)現(xiàn)其可能會(huì)引起包括帕金森綜合征等一系列的錐體外系反應(yīng)(extrapyramidal side effects，EPS)。研究表明，接近80%的EPS是由于服用此類藥物，而其中DIP發(fā)生率達(dá)到25%[18]。精神病的發(fā)生主要因?yàn)橹心X和邊緣系統(tǒng)多巴胺通路D2受體增加引起多巴胺能神經(jīng)功能亢奮。典型抗精神病藥物通過抑制中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能的傳遞發(fā)揮作用，另一方面又因?yàn)樽钄嗪谫|(zhì)紋狀體通路多巴胺受體，使多巴胺-乙酰膽堿功能失衡，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)亢進(jìn)，而導(dǎo)致帕金森綜合征的發(fā)生。隨后利培酮、奧氮平、奎硫平和氯氮平等非典型抗精神病藥物被逐漸發(fā)現(xiàn)，它們由于能選擇性地阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體，而對(duì)紋狀體多巴胺受體阻斷作用不明顯，因此比典型抗精神病藥物的致EPS風(fēng)險(xiǎn)更低。非典型抗精神病藥物同樣也可以阻斷5-羥色胺受體，而這種雙重阻斷作用將降低DIP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，非典型抗精神病藥物的致EPS風(fēng)險(xiǎn)氯氮平<奎硫平<奧氮平[19]。但需要引起重視的是，非典型抗精神病藥物在使用中、大劑量時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生較高的DIP風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。因此，推薦臨床應(yīng)盡量小劑量使用非典型抗精神病藥。

2.2鈣通道阻滯藥 有研究報(bào)道，長(zhǎng)期使用某些鈣通道阻滯藥(桂利嗪、氟桂利嗪)的老年患者都伴有僵直、震顫或運(yùn)動(dòng)障礙等帕金森病癥狀，且發(fā)生率近30%[22]?；颊咴谑褂梅鹄汉蟪霈F(xiàn)遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙，在停藥1個(gè)月后會(huì)有所緩解[23]。研究中發(fā)現(xiàn)，2000年至2005年在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)接受氟桂利嗪或桂利嗪治療的患者中有2.9%的患者被診斷為帕金森綜合征，同時(shí)高齡、卒中和糖尿病被認(rèn)為是重要的危險(xiǎn)因素[24]。此外，氟桂利嗪誘發(fā)的DIP潛伏期不等，從服藥數(shù)周至數(shù)月，長(zhǎng)則數(shù)年，導(dǎo)致臨床診斷難度增加[25]。此類藥物對(duì)多巴胺受體并沒有阻斷作用[26]，其誘導(dǎo)DIP的確切機(jī)制目前尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，氟桂利嗪可激活黑質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元免疫活性降低，最終致多巴胺能神經(jīng)元的損傷，但這種損傷是可逆的[27]。也有假說認(rèn)為，氟桂利嗪可能是通過降低由鈣調(diào)蛋白調(diào)控的多巴胺β-羥化酶活性來發(fā)揮突觸前作用[25]。此外，臨床常用于治療心絞痛的鈣通道阻滯劑曲美他嗪也被報(bào)道可誘發(fā)DIP。在2004年某病例報(bào)告中共有8例患者，6例女性和2例男性，平均年齡80歲，長(zhǎng)期服用曲美他嗪期間罹患帕金森綜合征，但均在停藥后癥狀好轉(zhuǎn)[28]。這是曲美他嗪誘發(fā)帕金森綜合征的首次報(bào)道，隨后亦有大量案例報(bào)道證實(shí)曲美他嗪可誘發(fā)DIP。

2.3胃腸道動(dòng)力藥 胃腸道動(dòng)力藥在臨床主要用于治療上消化道運(yùn)動(dòng)障礙。常見的能誘發(fā)DIP的胃腸道動(dòng)力藥包括甲氧氯普胺、左舒必利、多潘立酮等。甲氧氯普胺是引起DIP最常見的一種藥，其引起的DIP已得到臨床醫(yī)師的重視。DE RONDE 等[29]報(bào)道了3例關(guān)于甲氧氯普胺誘發(fā)的DIP案例，其中2例在停藥1個(gè)月后康復(fù)。在另一案例中，患者在服用甲氧氯普胺后，帕金森綜合征癥狀進(jìn)一步惡化[30]。此外，左舒必利在一些亞洲和歐洲國(guó)家廣泛用于治療惡心、嘔吐和功能性消化不良，目前已證實(shí)左舒必利可通過阻斷腸道多巴胺受體誘發(fā)DIP[31]。它們除了與末梢器官的受體結(jié)合外，還可通過阻斷胃腹膜區(qū)多巴胺受體產(chǎn)生止吐作用，拮抗中樞多巴胺受體，導(dǎo)致高泌乳素血癥、EPS等不良反應(yīng)。雖然甲氧氯普胺和左旋舒必利具有相同的作用機(jī)制，但其不良反應(yīng)表現(xiàn)不同，其原因還尚待闡明。而多潘立酮在致DIP風(fēng)險(xiǎn)問題上被認(rèn)為是相對(duì)較為安全的藥物，甚至包括帕金森綜合征患者，其主要原因可能是血-腦屏障的阻礙[32]。盡管多潘立酮致DIP不良反應(yīng)很罕見，但也有發(fā)生急性肌張力障礙的報(bào)道[33]。因此推薦臨床優(yōu)先使用較難透過血腦屏障的藥物如多潘立酮、法莫替丁等。

2.4抗癲藥 大量報(bào)道證實(shí)抗癲藥丙戊酸鈉在長(zhǎng)期使用后可導(dǎo)致帕金森癥狀。研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉誘發(fā)DIP的發(fā)病率約為5%，患者沒有服用抗精神病藥或其他已知會(huì)導(dǎo)致EPS的藥物，并服用丙戊酸鈉至少一年。當(dāng)患者停用丙戊酸鈉后，70%DIP患者病情明顯好轉(zhuǎn)，所有患者的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體均正常[34]。在iPD患者中呼吸鏈相關(guān)線粒體酶(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、輔酶Q10、還原酶等)都存在功能缺陷[35]。丙戊酸鈉致DIP的機(jī)制尚未明確，有研究認(rèn)為是由于該藥物導(dǎo)致氧化應(yīng)激和線粒體呼吸鏈功能障礙。另一種機(jī)制可能是丙戊酸鈉能增強(qiáng)腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的功能，而此現(xiàn)象在iPD患者中也存在[36]。另有報(bào)道證實(shí)巴比妥類抗癲藥物苯巴比妥也可誘發(fā)DIP，其致病機(jī)制也可能是增強(qiáng)了GABA的抑制作用[37-38]。

2.5其他藥物 隨著新藥的不斷開發(fā)應(yīng)用以及人們對(duì)DIP的逐步重視和關(guān)注，越來越多的可誘發(fā)DIP的藥物被逐漸報(bào)道。例如，抗老年癡呆藥物多奈哌齊，其致病機(jī)制可能是通過減少乙酰膽堿酶誘導(dǎo)的水解反應(yīng)，增加乙酰膽堿的含量，導(dǎo)致紋狀體多巴胺-乙酰膽堿失衡，而誘發(fā)DIP[39]。某病例報(bào)告介紹1例75歲女性，因接受乳腺癌治療術(shù)后服用曲馬多誘發(fā)帕金森綜合征，在服用左旋多巴1周后治愈。同時(shí)指出高齡和女性是導(dǎo)致DIP發(fā)生的兩大主要風(fēng)險(xiǎn)[40]。曲馬多除了具有鎮(zhèn)痛作用外，還具有抗抑郁作用，可抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取，這可能是其誘發(fā)DIP的機(jī)制。此外，另一種抗抑郁及焦慮藥物艾司西酞普蘭也被認(rèn)為可導(dǎo)致DIP的發(fā)生，報(bào)道稱1例29歲男性患者在開始服用艾司西酞普蘭(10 mg·d-1)2周后，出現(xiàn)震顫、僵硬、行動(dòng)遲緩、言語(yǔ)障礙以及假面等癥狀，而患者在服用4 mg·d-1的比哌立登4周后治愈[41]。艾司西酞普蘭可能是通過5-羥色胺再攝取抑制多巴胺能系統(tǒng)誘導(dǎo)DIP的發(fā)生。此外，有報(bào)道抗腫瘤藥物沙利度胺和來那度胺也可致DIP的發(fā)生，但其癥狀在停藥后均可消失[42-43]。免疫抑制劑他克莫司和環(huán)孢素也分別被報(bào)道可導(dǎo)致DIP的發(fā)生[44-45]，1例患者原位肝移植術(shù)后使用他克莫司連續(xù)免疫抑制劑治療，由于觀察到震顫相關(guān)的癥狀，被診斷為DIP，但該患者停藥后其臨床癥狀得到改善[44]。RIFAIE等[46]證實(shí)他克莫司可誘發(fā)DIP的發(fā)生。最新案例報(bào)道提示，二甲雙胍可導(dǎo)致腦病變患者發(fā)生表現(xiàn)為帕金森樣癥狀，而停用二甲雙胍后癥狀和體征都得到改善[47]?？共《舅幚追蚨ㄒ脖粓?bào)道可致小兒EPS，1例9歲和1例11歲男孩在服用拉米夫定后分別表現(xiàn)出痙攣性斜頸及肌緊張?jiān)龈?，但在停藥后其癥狀均消失[48]，致病機(jī)制可能是拉米夫定代謝物通過血-腦屏障后阻滯突觸后多巴胺能受體功能而引起?？股貎尚悦顾谺被報(bào)道可導(dǎo)致DIP發(fā)生，但其具體致病機(jī)制尚不明確[49]。近年來有報(bào)道稱他汀類藥物使用與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)增加具有相關(guān)性。曾經(jīng)許多研究表明應(yīng)用他汀類藥物可能降低帕金森病發(fā)病率，但目前研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)帕金森患者的保護(hù)作用非常微小[50]。研究者通過分析2008—2012年MarketScan商業(yè)索賠和沖突資料庫(kù)中的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，降脂藥物的使用包括他汀類或非他汀類藥物，均與帕金森病發(fā)生率顯著增加相關(guān)([OR]，1.61～1.67；P<0.0001)，且他汀類藥物治療后早期的風(fēng)險(xiǎn)最高(<1年，OR=1.93；1～2.5年，OR=1.83；≥2.5年，OR=1.37；P<0.0001)[51]。原因可能是他汀不僅能夠阻斷膽固醇的合成還會(huì)妨礙細(xì)胞功能所必需的輔酶Q10的合成。

雖然隨著DIP逐漸被人們所重視，有較多誘發(fā)DIP的藥物被報(bào)道，但目前尚還存在許多潛在的DIP誘導(dǎo)藥物。進(jìn)一步對(duì)相關(guān)高風(fēng)險(xiǎn)藥物說明書進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn)，有較多藥物在說明書中標(biāo)識(shí)可致震顫發(fā)生，但目前尚無(wú)相關(guān)病例報(bào)道。如抗抑郁藥物曲唑酮、帕羅西汀、氟伏沙明、氟哌噻噸美利曲辛、文拉法辛；抗癲藥物：苯妥英鈉、左乙拉西坦、托吡酯、卡馬西平、奧卡西平；鎮(zhèn)靜催眠藥物：阿普唑侖、艾司唑侖、地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮等。提示在使用該類藥物時(shí)應(yīng)時(shí)刻警惕DIP的潛在發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，做好適當(dāng)?shù)姆烙胧?/p>

3 治療與預(yù)防

隨著DIP發(fā)病率的逐年增加，如何有效預(yù)防藥物誘發(fā)帕金森綜合征已成為目前亟待解決的問題。目前DIP的發(fā)生多與藥物使用劑量和療程有關(guān)，但也存在個(gè)體差異的現(xiàn)象，發(fā)生DIP應(yīng)及時(shí)停藥，嚴(yán)重時(shí)應(yīng)選用適用藥物對(duì)癥治療。雖然DIP在停藥癥狀可能得到緩解，但要警惕快速停藥后引起的帕金森高熱綜合征[52]。如果在患者不能停藥的情況下，左旋多巴、抗膽堿能藥物、多巴胺受體激動(dòng)劑、金剛烷胺可能對(duì)緩解DIP癥狀有一定作用，另外電休克治療也可減輕DIP的癥狀[53]。由于DIP的治療較為困難，因此預(yù)防顯得極為重要[54]。本文對(duì)于DIP的預(yù)防提出以下建議：①明確患者藥物不良反應(yīng)史；②避免使用已知會(huì)引起DIP的藥物，或者可以用更安全的藥物替代；③必須使用時(shí)，應(yīng)給予小劑量，療程不宜過長(zhǎng)，并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控服藥過程中患者的狀態(tài)；④高齡和女性患者在服用該類藥物時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎；⑤注意哺乳期患者的用藥狀況，密切關(guān)注幼兒的EPS風(fēng)險(xiǎn)；⑥避免風(fēng)險(xiǎn)藥物的聯(lián)合貢獻(xiàn)。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來，新藥的不斷研發(fā)使得藥物不良反應(yīng)在被逐漸改善，例如新一代的抗精神病、抗抑郁和胃腸道藥物所引起的DIP發(fā)生率在逐漸降低，但是依然存在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此DIP的早期預(yù)防和正確診斷顯得尤為重要。雖然DIP已成為一種常見的具有潛在致殘性的疾病，尤其是針對(duì)老年人，但事實(shí)上DIP卻因?yàn)槠浒Y狀的可逆性而時(shí)常被臨床忽視。同時(shí)DIP也常與iPD混淆，而導(dǎo)致藥物的不當(dāng)使用，具有潛在的有害影響。因此臨床醫(yī)師與藥師應(yīng)在DIP的診斷、預(yù)防、管理上做出更大的貢獻(xiàn)。