2016至2019年我院住院患者服用華法林的INR檢測及隨訪效果

邵偉

華法林作為一種臨床上常用的口服抗凝藥物，可用于治療肺栓塞、下肢深靜脈血栓，以及預(yù)防房顫和心臟瓣膜置換可能引起的血栓等[1]。華法林具有臨床療效確切、持續(xù)作用時間長且口服使用方便，但其治療窗較窄，在準(zhǔn)確掌握使用劑量方面存在一定的難度，再加上華法林的抗凝功效容易受到年齡、日常飲食、服用藥物、基礎(chǔ)疾病以及基因亞型等因素的干擾，因此在臨床實際應(yīng)用中會出現(xiàn)療效和不良反應(yīng)諸如出血并發(fā)癥等的個體化差異。相關(guān)研究顯示，中國人口服華法林的臨床國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)應(yīng)介于2.0～3.0，但是臨床中經(jīng)常會出現(xiàn)INR異常升高的情形，我們需要通過對INR進(jìn)行規(guī)律的監(jiān)測，并且通過調(diào)整使用劑量以實現(xiàn)預(yù)期的防治效果[2]。為了減少使用華法林抗凝治療患者發(fā)生血栓和出血的風(fēng)險，本研究針對于2016年7月至2019年6月在我院就診服用華法林患者進(jìn)行隨訪記錄，以評估華法林的合理使用情況以及潛在因素探討等。

1 對象與方法

1.1 調(diào)查對象 收集2016年7月至2019年6月在我院就診的住院患者中使用華法林超過6 d并且進(jìn)行INR監(jiān)測的病例共計628份，對其分類匯總，進(jìn)行回顧性分析。

1.2 評價指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 INR達(dá)標(biāo)情況判定：根據(jù)《華法林抗凝治療的中國專家共識(2013年)》和《中國心房顫動患者卒中預(yù)防規(guī)范(2017年)》的建議，華法林的最佳INR為2.0～3.0，此時的血栓栓塞和出血的風(fēng)險均為最低。其中，針對于肺栓塞、靜脈血栓栓塞、非瓣膜性房顫和主動脈置換術(shù)的患者，INR控制范圍為2.0～3.0；針對于二尖瓣置換術(shù)和植入兩個瓣膜的患者，INR控制范圍為2.5～3.5；若需要與氯吡格雷或阿司匹林聯(lián)合使用時，INR的控制范圍為2.0～2.5；針對于較高的出血風(fēng)險者或曾經(jīng)出血等特殊患者，INR的控制范圍為1.8～3.0。

1.2.2 評價指標(biāo)：回顧性分析患者的年齡、性別、臨床適應(yīng)證、用藥劑量、INR、藥物不良反應(yīng)、影響因素等。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況 628例中，男369例(58.76%)，女259例(41.24%)；年齡48～85歲，平均年齡(68.2±14.4)歲；服用華法林時間為2～33個月，平均時間(20.2±8.5)個月；在臨床適應(yīng)證方面，包括心房顫動421例(67.04%)，深靜脈血栓110例(17.52%)，瓣膜置換術(shù)58例(9.23%)，肺栓塞39例(6.21%)。其中，有580例(92.36%)伴有高血壓、冠心病、高血脂以及糖尿病等慢性基礎(chǔ)性疾病，因此在臨床抗凝治療的同時還需要與其他藥物聯(lián)合使用，以控制基礎(chǔ)疾病的病情。

2.2 華法林的藥物使用劑量 華法林藥物的總體劑量范圍為0.625～12.5 mg，其中患者的平均日劑量達(dá)(2.95±1.24)mg，劑量中位數(shù)為2.5 mg。另外，不同臨床適應(yīng)證的患者服用華法林的藥物劑量匯總?cè)缦卤?。見?。

表1 患者服用華法林的藥物劑量匯總 mg

2.3 隨訪期間INR值水平監(jiān)測 在隨訪期間患者的平均住院時間為24 d，其中INR<2有201例，24.5有31例。INR處于正常范圍之內(nèi)的僅有44.58%，而32.01%患者的INR低于正常范圍，23.41%患者的INR高于正常范圍。見表2。

表2 患者隨訪期間的INR水平監(jiān)測

2.4 藥物不良反應(yīng) 在服用華法林的住院患者中，共出現(xiàn)29例與出血相關(guān)的藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率達(dá)4.64%。其中，尿潛血陽性12例(41.38%)，糞潛血陽性9例(31.03%)，血尿4例(13.79%)，以及消化道、陰道出血和皮下瘀斑、血絲痰各1例(3.45%)。而且，發(fā)生出血反應(yīng)的患者中，絕大部分的INR均處于>3的區(qū)間內(nèi)，其中，34.5的有17例。由此可見，服用華法林的患者，隨著INR值的增加，其出血風(fēng)險也相應(yīng)升高。

2.5 INR值水平異常的影響因素分析 在INR值水平異常變化的影響因素中，出院后未遵醫(yī)囑用藥的比例最高，達(dá)到了63.22%；聯(lián)合用藥因素也占有39.17%，用藥種類包括競爭蛋白結(jié)合部位類、肝藥酶抑制類、血小板功能抑制類以及中草藥等藥物；其他因素包括飲食和物理治療在內(nèi)的因素也占有相應(yīng)的患者比例。見表3。

表3 INR異常變化的影響因素分析

3 討論

在臨床上，血栓栓塞性疾病需要長期的抗凝治療，而華法林作為經(jīng)典的抗凝藥物，具有療效確切且藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)水平優(yōu)等特點，但華法林在我國醫(yī)院的使用程度并不是很高， 一項GLORIAP-AF登記研究計劃的全球性數(shù)據(jù)顯示，我國房顫患者華法林的使用率僅為20.3%，是全世界范圍內(nèi)最低的。推究其原因可能是華法林自身的藥物特性所致，以及容易被臨床醫(yī)生所高估的出血風(fēng)險和臨床應(yīng)用認(rèn)識的局限性所致[3]。

華法林屬于雙香豆素類衍生物，在體內(nèi)主要通過抑制維生素K及環(huán)氧化物的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝的功效。有關(guān)研究顯示，華法林存在兩種不同的異構(gòu)體，在人體內(nèi)主要是代謝其有效成分S-華法林，而對其影響最大的就是CYP2C9以及VKORCI基因的多態(tài)性，華法林的療效劑量也會受到上述因素的影響[4-6]。亞洲人種和歐美人種的基因型存在一定的差異，比如對于華法林的敏感程度，亞洲人群更為敏感，在給予相同藥物平均日劑量的前提下，亞洲人的INR水平較高[7]，出血傾向更為明顯。而且，華法林藥物的治療窗很窄，容易出現(xiàn)藥物超量行為，即便是完全遵循醫(yī)囑用藥時也會存在INR異常的可能。如果患者出院后未能完全遵守醫(yī)囑服用，那么勢必導(dǎo)致INR水平異常。此時，就需要廣大服用華法林藥物的患者要嚴(yán)格按照醫(yī)囑服藥，并且定期前往醫(yī)院進(jìn)行INR評價，以免出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)情形。

相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，我院服用華法林治療的住院患者中男性的數(shù)量多于女性，而且主要臨床適應(yīng)證就是心房顫動。其中，《華法林抗凝治療的中國專家共識(2013)》推薦中國人華法林的初始劑量為2～3 mg，在診療過程中需要根據(jù)INR調(diào)整給藥劑量。而且，住院患者口服華法林2～3 d后開始每日或隔日監(jiān)測INR，直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并予以維持。結(jié)果顯示，我院服用華法林的患者中僅有44.58%的INR達(dá)標(biāo)，這與部分研究的結(jié)果類似[8-10]。另外，我院服用華法林治療的患者發(fā)生出血現(xiàn)象的比例為4.64%，較有關(guān)研究報道的數(shù)據(jù)偏低[11]。

華法林在體內(nèi)主要通過肝臟細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9)酶系進(jìn)行代謝，因此，CYP2C9抑制劑可以影響華法林在體內(nèi)的代謝消除過程[12]，進(jìn)而增強(qiáng)了華法林的抗凝作用。同時，華法林在血液循環(huán)中可以結(jié)合血漿蛋白，而其他具有血漿蛋白高結(jié)合率的藥物也可以對華法林競爭，從而增加游離態(tài)的華法林藥物濃度，增強(qiáng)了抗凝效果。血小板功能抑制類藥物也會競爭CYP2C9酶進(jìn)而抑制了華法林的體內(nèi)代謝。再者，很多中草藥含有香豆素成分，或者是含有纖溶酶凝血和抗凝的活性，也會導(dǎo)致華法林的抗凝作用增強(qiáng)[13]。因此，臨床中服用華法林藥物的患者要加強(qiáng)凝血功能的日常監(jiān)測，一旦出現(xiàn)INR值異常升高的情形，要仔細(xì)觀察是否有出血傾向。

另外，飲食因素對于華法林藥物的影響也是多方面的，諸如有些食物中含有大量維生素K以及水楊酸鹽和香豆素等抗血小板活性的物質(zhì)，這些物質(zhì)通過抑制肝臟中的細(xì)胞色素P4502C9酶活性以減少華法林在體內(nèi)的藥物代謝程度，從而在一定程度上增強(qiáng)了抗凝作用，表現(xiàn)出INR的異常升高。本研究中還發(fā)現(xiàn)有一些患者接受過刮痧或拔罐等中醫(yī)物理治療方法，也有學(xué)者提出，上述類似操作可能會破壞表面的毛細(xì)血管網(wǎng)，從中消耗了凝血因子以引起了凝血功能障礙，如INR異常增高以及特定部位出血傾向等[14]。

綜上所述，華法林在臨床應(yīng)用中存在一定的個體差異性[15]，以及長期隨訪存在的各種不確定因素，均會對抗凝的臨床收益產(chǎn)生影響。因此，建議服用華法林的患者要按時進(jìn)行INR的監(jiān)測，按照檢測結(jié)果以調(diào)整華法林的藥物使用劑量。