容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療治療局部晚期胰腺癌的療效觀察

安召偉 宋雪晶 崔海靖 王敬然 張富同

近年來，“癌中之王”胰腺癌的發(fā)病率逐年上升，發(fā)病數(shù)量在不斷的增加，已經(jīng)成為我們常見的消化道惡性腫瘤之一[1-3]。其惡性程度很高，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，胰腺癌的5年生存率<5%[4]。外科手術(shù)切除治療是治愈胰腺癌惟一方法，但僅有15%患者能在最佳時(shí)間接受手術(shù)，且手術(shù)切除率不足20%[5]。由于其早期癥狀不明顯，難以早期發(fā)現(xiàn)，胰腺癌侵襲性強(qiáng)，惡性程度高，預(yù)后差，發(fā)展迅速，而且其復(fù)雜的解剖以及病理特點(diǎn)導(dǎo)致其治療效果不盡如人意，手術(shù)切除率低，初診時(shí)80%患者已喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)[6]。局部晚期胰腺癌在臨床上是指不能進(jìn)行手術(shù)切除而又沒有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌腫瘤。不能切除的局部進(jìn)展期胰腺癌約占初診患者的1/3[7],放射治療就成為了局部晚期胰腺癌患者的重要治療手段之一，其適應(yīng)證為無法行手術(shù)治療，并且沒有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，能夠延長其中位生存期[8]，放射治療在晚期胰腺癌的臨床應(yīng)用上日益廣泛。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療(VMAT)術(shù)是現(xiàn)在國際上最先進(jìn)的放射治療技術(shù)，該技術(shù)能夠在不增加危及器官劑量的同時(shí)提高腫瘤局部的劑量。此次研究的目的是局部晚期胰腺癌應(yīng)用VMAT技術(shù)行放療的不良反應(yīng)和臨床療效觀察，以探討該治療方法對(duì)胰腺癌患者的安全性及可行性。本研究以2016年6月至2017年12月我院收治的45例局部晚期胰腺癌患者為研究對(duì)象，探討VMAT局部晚期胰腺癌患者的臨床療效及安全性，從而為臨床治療提供有效依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 45例局部晚期胰腺癌患者，其中男31例，女14例；年齡42～72歲，中位年齡55歲；病灶部位：胰頭41例，胰體4例；首發(fā)癥狀：腹痛39例，皮膚黃染13例；腫瘤最大徑：<5 cm 25例，>5 cm者20例。診斷方法：經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)35例，依據(jù)影像學(xué)(CT、PETCT)診斷10例。治療前疼痛評(píng)分：0分16 例，1～3分(輕度疼痛)17例，4～7分(中度疼痛)9例，8～10分(重度疼痛)3例；KPS評(píng)分：100分8例，90分13例，80分20例，70分4例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)外科剖腹探查手術(shù)或經(jīng)影像學(xué)檢查引導(dǎo)穿刺后病理組織學(xué)證實(shí)的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胰腺癌；②KPS評(píng)分≥70分；③外科證實(shí)無法手術(shù)切除或患者拒絕行手術(shù)治療；④具有可測量和可評(píng)價(jià)的病灶；⑤預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑥無放療禁忌證；⑦患者及家屬均在醫(yī)師的告知下了解本次治療研究的方法，并且均自愿簽署知情同意書，同意參加本次治療臨床研究；⑧收集充足的患者臨床資料，患者有良好的依從性。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有胰腺癌局部放療史；②已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，例如肺、腦、肝等其他器官；③年齡超過75歲，全身狀況(KPS)評(píng)分≤60分；④合并有心臟、肝腎等重要臟器功能不全者；⑤依從性差，對(duì)研究療效及安全性有影響；⑥因全身狀況差而不能耐受放療治療者。

1.3 方法

1.3.1 體位固定及定位CT掃描：45例患者都經(jīng)過雙螺旋32排CT進(jìn)行增強(qiáng)掃描，掃描前25 min均口服造影劑泛影葡胺150 ml加0.9%氯化鈉溶液400 ml。掃描時(shí)患者仰臥于CT機(jī)平板床上，雙手交叉抱頭，三維激光定位系統(tǒng)進(jìn)行定位，擺好定位位置，在皮膚上做好外標(biāo)記。掃描層距5 mm，層厚為5 mm，掃描范圍上界為膈肌頂，下界為髂嵴水平。必要時(shí)采用PETCT或者M(jìn)RI圖像與定位CT圖像進(jìn)行融合。應(yīng)用計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)將CT掃描圖象傳輸至飛利浦Pinnacle3治療計(jì)劃系統(tǒng)中，給予三維立體重建、射野、劑量計(jì)算及劑量優(yōu)化；并對(duì)劑量體積直方圖(DVH)進(jìn)行評(píng)估、審核及確認(rèn)。每次治療前均給予CBCT驗(yàn)證。

1.3.2 靶區(qū)及重要器官的定義及勾畫：在定位CT或融合圖像上勾畫靶區(qū)，腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)定義為影像學(xué)所顯示的胰腺腫瘤區(qū)域，以及影像學(xué)所顯示陽性腹腔淋巴結(jié)及腹膜后淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)為腫瘤靶區(qū)(GTV)、陽性腹腔淋巴結(jié)及腹膜后淋巴結(jié)外擴(kuò)5 mm。PTV為CTV在頭尾側(cè)外擴(kuò)10 mm，左右、前后方向外擴(kuò)5 mm。

1.3.3 處方劑量及計(jì)劃設(shè)計(jì):放療處方劑量PTV 50.4 Gy/1.8 Gy/28F，PGTV 59.4 Gy/1.8 Gy/33F，5次/周。正常器官的劑量限制為：肝V5<75%，V20<50%，V30<30%，平均劑量<28 Gy，雙側(cè)腎臟劑量V20<30%，脊髓Dmax≤45 Gy，十二指腸V30<50%。使用 Pinnacle計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)每例患者的計(jì)劃。95%PTV 接受的處方劑量為50.4 Gy。優(yōu)化各個(gè)射野的權(quán)重使PTV達(dá)到均勻的劑量分布，同時(shí)盡量降低危及器官劑量。放射治療所用X射線能量為6 MV。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評(píng)價(jià)：治療結(jié)束后1個(gè)月給予行腹部、胸部CT等檢查，然后根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)給予治療的近期療效進(jìn)行評(píng)估。完全緩解(CR)：是指所有腫瘤目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR)：是指基線腫瘤病灶長徑總和縮小30%；病變進(jìn)展(PD)：是指基線腫瘤病灶長徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶；病變穩(wěn)定(SD)：是指基線腫瘤病灶長徑總和有縮小但是并未達(dá)到PR或者有增加但并未達(dá)到PD。 CR+PR為治療有效，PD+SD為治療無效。

1.4.2 疼痛療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：按世界衛(wèi)生組織疼痛程度分級(jí)法(VRS)評(píng)價(jià)，完全緩解(CR)：疼痛消失；部分緩解(PR)：治療后疼痛明顯減輕，睡眠基本不受影響，能正常生活；輕度緩解(MR)：疼痛減輕，但仍明顯，睡眠受干擾；無效(NR)：疼痛無減輕。CR+PR為有效。

1.4.3 血清 CA199 水平療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照Gllibter分級(jí)法將其分為四個(gè)水平：CA199 下降>75%為CR；CA199下降 25%～75%為PR；CA199下降24%～無變化為SD；CA199升高為PD。

1.4.4 放射反應(yīng)評(píng)估:根據(jù)美國放射肺癌學(xué)協(xié)作組/歐洲癌癥治療研究組織(RTOG/EORTC)急性放射反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，將放射治療毒性反應(yīng)分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4.5 生存期：從放射治療第1天開始到患者死亡或者截止到隨訪最后時(shí)間計(jì)算為總生存時(shí)間。隨訪的截止時(shí)間為2019年12月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示。用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率。

2 結(jié)果

2.1 隨訪 患者均得到有效隨訪，最后的隨訪日期為2019年12月，患者的隨訪率為100%。

2.2 療效評(píng)價(jià) 放療結(jié)束后1個(gè)月給予行CT復(fù)查。45例患者中，CR 10例，占22%，PR 27例，占60%，SD 5例，占11%，PD 3例，占7%，總的有效率(CR+PR)為82%。見表1。

表1 療效觀察 n=45

2.3 疼痛療效評(píng)價(jià) 腹痛完全緩解38.5%(15/39)，減輕41.0%(16/39)，總緩解率79.5%(31/39)；黃疸完全消退30.8%(4/13)，減輕46.2%(6/13)，黃疸消退率76.9%(10/13)。見表2。

表2 腹痛黃疸緩解

2.4 血清CA199水平 CR20.0%(9/45)，PR 55.6%(25/45)，SD 13.3%(6/45)，PD 11.1%(5/45)，總有效率75.6%(34/45)。見表3。

表3 血清CA199水平下降

2.5 生存率 用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率12個(gè)月和24個(gè)月生存率分別為58.6%和13.0%。

2.6 放射治療毒副反應(yīng) 放療反應(yīng)的主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉及白細(xì)胞下降等，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，并能夠順利完成治療。見表4。

表4 放射治療毒副反應(yīng) 例

3 討論

胰腺癌病死率占所有惡性腫瘤死亡率的第4位，胰腺癌的病死率基本等同于發(fā)病率，80%～85%的患者在就診時(shí)就已處于局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]。目前普遍認(rèn)為VMAT的效果優(yōu)于最佳支持治療和常規(guī)放射治療[10]。胰腺比鄰的胃、十二指腸在放療接受一定劑量照射后，會(huì)造成胃、十二指腸黏膜放射性損傷，而表現(xiàn)出不同程度的消化道反應(yīng)[11,12]。放射性引起的胃腸道損傷而發(fā)生的消化道癥狀與胰腺癌相關(guān)癥狀極易混淆，且缺乏評(píng)價(jià)指標(biāo)，限制了放療的安全性和局部控制率[13]。因此胰腺癌放射治療的首要問題就是在提高胰腺腫瘤致死劑量的同時(shí)又能夠保護(hù)好胰腺周圍的重要器官少受或者免受射線的照射，從而提高腫瘤的局部控制率，減少放療副反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生。

VMAT是一種具有旋轉(zhuǎn)照射優(yōu)點(diǎn)的動(dòng)態(tài)的新IMRT技術(shù)，能夠在照射的同時(shí)進(jìn)行機(jī)架角度的改變，通過改變機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度和劑量率實(shí)現(xiàn)劑量的疊加和調(diào)整，達(dá)到縮短照射時(shí)間，減少散射線，克服一些傳統(tǒng)放療的缺點(diǎn)。具有靶區(qū)分布均勻性好、靶區(qū)適形度高以及治療時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。多數(shù)研究表明，與傳統(tǒng)放療相比，VMAT可以在縮短照射時(shí)間的同時(shí)，不降低放射治療計(jì)劃的質(zhì)量[14,15]。如今VMAT是目前國際上最先進(jìn)的放射治療技術(shù)，該技術(shù)能夠在不增加危及器官劑量的情況下同時(shí)提高腫瘤局部劑量，并且不增加不良反應(yīng)。VMAT具有高精度定位、高清晰度圖象、三維立體顯示腫瘤靶區(qū)和周圍正常組織以及重要器官的解剖關(guān)系、能夠利用等劑量曲線和劑量體積直方圖(DVH)準(zhǔn)確評(píng)估周圍正常組織以及重要器官的照射劑量等優(yōu)點(diǎn)，是晚期胰腺癌治療的重要手段。

孫松韋等[16]報(bào)道調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合吉西他濱25例胰腺癌，1年生存率60%、2年生存率為28%，中位生存期分別為15個(gè)月，疼痛緩解率為80%，朱海文等[17]報(bào)道調(diào)強(qiáng)放療45例局部晚期胰腺癌生存率：1、2 年生存率53.3%、26.7%，中位生存期為 14.2 個(gè)月。疼痛評(píng)分降低為最高 80%(36/45)，總有效率(CR+PR)為73.3%，疾病控制率(CR+ PR+SD)為93.3%，CA199緩解率的 CR、PR緩解率為20%、60%，石玉生等[18]報(bào)道3D-CRT治療67例晚期胰腺癌的臨床研究報(bào)道，疼痛完全緩解率81．6%，腫瘤退縮率 67．2%，中位生存期12．5月。王光勝等[19]采用大劑量分割3D-CRT治療23例晚期胰腺癌39個(gè)病灶，發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小率63．1%；1年生存率60．8%，2年生存率33．3%，疼痛緩解率達(dá)87%，3例黃疸患者2例明顯減退。在疼痛緩解率上，本組研究病例治療結(jié)果與上述作者研究結(jié)果相近。本組研究病例治療結(jié)果中，1、2 年生存率與上述作者研究結(jié)果相近，但稍低于上述作者研究結(jié)果，考慮為與聯(lián)合化療以及采用不同的大劑量分割方式等有關(guān)，多數(shù)研究表明，與傳統(tǒng)放療相比，VMAT可以在縮短照射時(shí)間的同時(shí)，不降低放射治療計(jì)劃的質(zhì)量[14,15]。在不增加危及器官劑量的情況下同時(shí)提高腫瘤局部劑量，并且不增加不良反應(yīng)。因此本研究未與常規(guī)放療進(jìn)行對(duì)照。本研究病例數(shù)較少，未對(duì)不同胰腺部位腫瘤進(jìn)行分組，今后將一步增加樣本進(jìn)行分組，并收集長期隨訪證據(jù)以確認(rèn)不同部位腫瘤對(duì)VMAT放療的遠(yuǎn)期療效。

CA199是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)準(zhǔn)物，為細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，由腺癌細(xì)胞分泌經(jīng)胸導(dǎo)管入血，其異常升高可能與腫瘤細(xì)胞變性壞死后分泌物入血有關(guān)，研究顯示其在多種腫瘤患者血清表達(dá)中均異常增高，尤其是胰腺癌、膽囊癌、膽管癌[20]，CA199是胰腺癌最重要的標(biāo)志物，與胰腺癌浸潤、轉(zhuǎn)移等相關(guān)，胰腺癌的診斷、治療、預(yù)后評(píng)價(jià)等中，也發(fā)揮著重要的作用，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[21,22]。本文患者血清CA199水平緩解率與胰腺癌治療療效有正相關(guān)，考慮為CA199在局部晚期胰腺癌中高表達(dá)有關(guān)，可以作為局部晚期胰腺癌療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)于臨床觀察局部晚期胰腺癌的療效有較高的應(yīng)用價(jià)值。

治療過程中發(fā)生的毒副反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，為1～2級(jí)，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，胃腸道反應(yīng)原因?yàn)橐认龠拎徫覆?、十二指腸，尤其胰頭腫瘤的患者，約50%左右的等劑量曲線包繞十二指腸，本組患者大部分為胰頭腫瘤，因此在設(shè)計(jì)治療計(jì)劃時(shí)，應(yīng)考慮到胃腸道反應(yīng)，盡量降低十二指腸的受照劑量。4例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，其中1級(jí)3例，2級(jí)1例，經(jīng)藥物治療后緩解。本試驗(yàn)可以看出，VAMT放射治療對(duì)胰腺癌的骨髓抑制很小。

綜上所述，VMAT局部晚期胰腺癌姑息止痛效果好，退黃作用快，不良反應(yīng)輕，可提高患者生存質(zhì)量，延長生存，減少了治療的時(shí)間和MU，能夠減輕患者不適感，使患者分次內(nèi)位移減少，從而提高了治療的精度，顯著提高了治療的效率，值得臨床推廣運(yùn)用。但局部晚期胰腺癌的容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療現(xiàn)如今還處在起步階段，對(duì)于怎樣去界定腫瘤靶區(qū)，最佳的分割方式以及放療總劑量等問題還有待今后的進(jìn)一步觀察及研究。