格列美脲與沙格列汀對2型糖尿病患者氧化應(yīng)激和胰島素抵抗的影響

李會柏 魏亞超 王振賢 王穎霞 張志佳

2型糖尿病(T2DM)是中老年人群常見的慢性疾病之一，且近年來有明顯的年輕化趨勢，發(fā)病率逐年升高。糖尿病為臨床治療中一種常見慢性全身性代謝性疾病，時因機(jī)體內(nèi)胰島素分泌相對不足或絕對不足導(dǎo)致的，以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的蛋白質(zhì)、脂肪、糖代謝發(fā)生紊亂的綜合疾病，尤其在老年患者中，也加容易伴發(fā)腦梗死、糖尿病腎病等，從而威脅患者的生命安全。T2DM患者不僅會出現(xiàn)糖脂代謝的異常，且隨著疾病的不斷進(jìn)展，機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平會不斷升高，出現(xiàn)更為嚴(yán)重的并發(fā)癥，影響多個臟器的功能[1,2]。糖尿病作為躍居第三位嚴(yán)重危害人類健康的慢性病，目前尚無根治方法。目前，對于本病，臨床往往給予口服降糖藥、補充外源性胰島素、中藥等方法治療，然而多數(shù)糖尿病緩和均存在較強(qiáng)的胰島素抵抗，但是患者對胰島素敏感性顯著降低，要想提高血糖控制效果，就需要不斷給予更大劑量藥物，長時間會導(dǎo)致患者產(chǎn)生藥物依賴，造成一種惡性循環(huán)[3]。沙格列汀能夠調(diào)節(jié)機(jī)體胰島素分泌，強(qiáng)化周圍組織對葡萄糖的利用程度[4]。格列美脲為長效抗糖尿病藥，能夠增加胰島素的釋放，不利于肝葡萄糖的合成[5]。盡管格列美脲、沙格列汀、二甲雙弧均被列為糖尿病患者治療一線用藥，然而仍有不少患者血糖控制不佳。本研究探討格列美脲與沙格列汀對T2DM患者氧化應(yīng)激、胰島素抵抗的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究采用信封密封法隨機(jī)將2019年2～12月我院收治的2型糖尿病患者60例分為對照組和聯(lián)合組，每組30例。對照組中，男18例，女12例；年齡46～74歲，平均年齡(58.72±5.39)歲；病程1～14年，平均病程(7.82±2.53)年；合并高血壓病患者16例，合并高脂血癥患者14例。聯(lián)合組中，男19例，女11例；年齡45～74歲，平均年齡(57.28±4.93)歲；病程1～13年，平均病程(8.37±2.85)年；合并高血壓病患者17例，合并高脂血癥患者13例。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]；②臨床資料完整的患者；③出現(xiàn)典型糖尿病癥狀；④無嚴(yán)重心、 肝、 腎及腦血管疾?。粺o糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；⑤簽署知情同意書。

《午夜的孩子》是拉什迪歷時五年寫成的歷史小說。在這部巨作中，拉什迪詳細(xì)講述歷史，虛構(gòu)故事情節(jié)，探討了個人記憶和歷史的問題。歷史不是一成不變，具有個人介入的偶然性和主觀性?！耙磺袣v史都是當(dāng)代史”，每個人都有自己對歷史的不同理解，歷史的復(fù)義性敞開了文學(xué)批評的無限可能，給小人物的口述歷史小說研究價值。

4月20日下午，水利部舉辦向玉樹地震災(zāi)區(qū)人民“送溫暖、獻(xiàn)愛心”捐款活動。水利部部長陳雷等部領(lǐng)導(dǎo)，早早來到捐款現(xiàn)場，帶頭為災(zāi)區(qū)人民捐款。直屬機(jī)關(guān)廣大干部職工，發(fā)揚中華民族“一方有難，八方支援”的傳統(tǒng)美德，紛紛伸出援手，積極捐出善款，為災(zāi)區(qū)人民真誠奉獻(xiàn)愛心。

2.2 2組患者治療前后糖脂代謝水平 治療后，對照組除HDL水平外，均有改善(P<0.05)，聯(lián)合組患者FPG、HbA1c、TC、TG、LDL、HDL水平均有顯著改善，且均優(yōu)于對照組患者(P<0.05)。見表2。

1.3.2 觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合格列美脲(山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字H20010568)治療，1～4 mg，1次/d，初始劑量為 1 mg，結(jié)合患者病情對患者藥物劑量進(jìn)行調(diào)整，每周增加劑量不得超過1 mg，且最大劑量不超過 6 mg。2組患者均在藥物治療3個月后評估治療效果。

1.3.1 對照組：患者給予口服沙格列汀(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20160069；產(chǎn)品規(guī)格：2.5 mg/1 000 mg×14 s/盒；生產(chǎn)廠家：AstraZeneca Pharmaceuticals LP)，劑量：5 mg，1次/d。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他慢性疾病的患者；②心血管、肝、腎等系統(tǒng)存在嚴(yán)重疾病的患者；③哺乳期女性患者；④存在精神疾病、溝通困難的患者；⑤隨訪困難或失訪的患者；⑥合并感染、外傷、腫瘤等其他疾病者；⑦甲狀腺疾病、皮質(zhì)醇增多癥、胰腺外分泌癥等原因引起的繼發(fā)性糖尿??；⑧高血糖高滲性昏迷病史；糖尿病酮癥酸重度；⑨ 1年內(nèi)存在藥物濫用史及過量飲用酒精史。

1.4.2 2組患者治療前后糖脂代謝水平比較:包括空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)，其中，F(xiàn)PG、HbA1c使用羅氏血糖儀進(jìn)行檢測，TC、TG、LDL、HDL采用全自動生化分析儀進(jìn)行檢測，抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml，肝素抗凝，以3 000 r/min離心10 min，取上次血清后存于-20℃冰箱，待所有樣本收齊后，統(tǒng)一檢測。

1.4.4 2組患者治療前后胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)變化[9]:HOMA-IR=餐后2 h胰島素水平(2 hINS)×空腹胰島素水平(FINS)/22.5。 其中胰島素測定采用放射免疫法，抽取全部入選研究對象的血清，取100 μl血清添加入試管內(nèi)，按照次序各加入胰島素抗體及123I-胰島素充分混合均勻，37℃孵育反應(yīng)120 min；加入500 μl分離試劑，混合均勻后，在常溫下放置15 min，3 500 r/min離心，時間約為15 min，將上清液去除；把各個試管沉淀在 Caprial6-型放免儀上計數(shù)。

1.4.1 臨床效果：顯效：空腹血糖指標(biāo)<7 mmol/L，餐后2 h 血糖指標(biāo)<10 mmol/L，糖化血紅蛋白<8%；有效：空腹血糖指標(biāo)≥8 mmol/L且≥7 mmol/L，餐后2 h 血糖指標(biāo)≥10 mmol/L且≥11 mmol/L，糖化血紅蛋白控制范圍在8%～9%；無效：無以上好轉(zhuǎn)情況[7,8]。

此外，國外分析人員還對中國共產(chǎn)黨在當(dāng)前政治環(huán)境下求助于毛澤東“群眾路線”策略的原因進(jìn)行了分析。他們認(rèn)為，“高舉毛澤東的平等思想，可能有助于削弱中國共產(chǎn)黨經(jīng)濟(jì)政策造成的不平等所引發(fā)的批評。借助這樣一條重要的毛澤東思想是一種精明的政治策略，可以向那些拒不聽從指揮的黨員干部施壓。借毛澤東作為政治掩護(hù)，中共領(lǐng)導(dǎo)人能夠讓那些可能想要抗拒改革的人背上沉重的負(fù)擔(dān)。最重要的是，在活動中借助毛的權(quán)威傳達(dá)了一種緊迫感和嚴(yán)重性，使人認(rèn)識到在當(dāng)前局面急劇變化（最重要的是經(jīng)濟(jì)變化）的情況下實施改革的必要性?！保?3］

2016年東蒙之行時在大興安嶺一帶來回穿行了可能有1500公里，感覺特別打眼的，也是白樺。真?zhèn)€是漫山遍野，無處不在，遠(yuǎn)遠(yuǎn)近近總像是親切老友般不離視線。有的坡山上一半密樹一半草地，活活成個“鬼剃頭山”，那樹還是白樺。遠(yuǎn)望山半濃綠若黑的樺林葉蓋遮蔽下會露出白牙般的樹干，那種煞白，猶似于骨。除白樺外，主力樹種還有落葉松等，但在比例上恐怕要遠(yuǎn)有不如了。

1.4.3 2組患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較:包括血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、活性氧類物質(zhì)(ROS)水平，抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml，肝素抗凝，以3 000 r/min離心10 min，取上次血清后存于-20℃冰箱，SOD采用化學(xué)比色法進(jìn)行檢測，GSH-PX、ROS采用ELISA法進(jìn)行檢測。

連續(xù)3年的監(jiān)測結(jié)果顯示,新鄉(xiāng)市轄區(qū)內(nèi)各級各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)消毒效果合格率與國內(nèi)報道的醫(yī)院消毒監(jiān)測結(jié)果基本一致[2]。2017年由于新鄉(xiāng)市衛(wèi)計委新的醫(yī)院消毒監(jiān)測計劃發(fā)生變化,選取有代表性的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行采樣抽查,所以2017年樣本量較往年少。2015-2017年新鄉(xiāng)市醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)測結(jié)果合格率較高,說明醫(yī)療機(jī)構(gòu)的消毒滅菌質(zhì)量總體較好。不同級別醫(yī)療機(jī)構(gòu)中,私人醫(yī)院及診所和二級以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)消毒效果較好,二級以下醫(yī)療機(jī)構(gòu)消毒效果需要加強(qiáng)。

1.4 觀察指標(biāo)

2 結(jié)果

2.1 2組患者的臨床治療效果及HOMA-IR比較 聯(lián)合組患者治療有效率為93.33%，顯著高于對照組73.33%(P<0.05)；治療3個月2組HOMA-IR均較對照組低，且聯(lián)合組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者的臨床治療效果比較 n=30

1.3 方法 2組患者均給予基礎(chǔ)治療，包括適量運動、科學(xué)作息、減少糖分及脂肪攝入等，均口服二甲雙胍。

表2 2組患者治療前后糖脂代謝水平比較

2.3 2組患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較 治療后，2組患者氧化應(yīng)激水平均有顯著改善，且聯(lián)合組患者SOD、GSH-PX、ROS水平均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 比較2組患者治療前后氧化應(yīng)激水平

3 討論

T2DM屬于臨床常見慢性病，隨著年齡化日漸嚴(yán)重，本病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐漸增加趨勢，尤其在發(fā)展中國家和部分發(fā)達(dá)國家中，其增加速度更快其主要病癥特點為肝糖原異生增加、胰島素分泌受損、胰島素抵抗等[10,11]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，現(xiàn)階段全世界患糖尿病的患者達(dá)到1.63億，而且預(yù)計五年后DM患者將翻倍，發(fā)病年齡逐漸降低，罹患本病者增多，但是目前尚無根治方法，80%～90%的糖尿病患者均為肥胖或者超重患者，由此可見，糖尿病發(fā)生與體重緊密相關(guān)[12]。盡管胰島素是現(xiàn)階段治療糖尿病最為有效的藥物，但是因為胰島素是針劑，使用操作起來不大方便，多數(shù)患者存在誤區(qū)，認(rèn)為使用胰島素后無法停止，因此抗拒使用胰島素。與此同時，胰島素存在過敏、體重增加等不良反應(yīng)，長期使用極易產(chǎn)生胰島素抵抗，致使用量增加，增加患者費用，注射部位發(fā)生脂肪營養(yǎng)不良，致使注射部位皮下脂肪發(fā)生增生或者萎縮，引起局部感染[13]。因此，亟需探究高效、方便的降糖藥?，F(xiàn)階段，臨床降糖藥主要給予二甲雙胍緩釋片治療，通過提高胰島素敏感性達(dá)到治療效果，促進(jìn)胰島素和外周細(xì)胞的結(jié)合，減少患者的胰島素抵抗，以控制糖脂代謝水平[14]。但是，給予單藥治療效果不佳，難以有效減少胰島素抵抗。

沙格列汀屬于內(nèi)源性腸促胰素，能夠抑制DPP-4，加快腸促胰島素激素樣多肽-1(GLP-1)水解，穩(wěn)定GLP-1濃度，進(jìn)而使得患者血糖水平降低[15,16]。格列美脲屬于第三代長效磺脲類藥，是一種長效降糖藥物，可顯著降低患者葡萄糖合成量及速度，增加胰島素分泌水平，控制血糖。其主要作用機(jī)制是刺激β細(xì)胞，提高胰島素分泌水平，直接作用在β細(xì)胞膜上的 ATP 敏感的鉀離子通道，加快鈣離子往細(xì)胞內(nèi)部流動，提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量及濃度，促進(jìn)基地胰島素釋放，進(jìn)而達(dá)到控制血糖的效果，本藥對血糖不產(chǎn)生依賴，然而發(fā)揮作用的基礎(chǔ)條件是患者還前提是β細(xì)胞功能殘存量超過30%[17]。本次研究中，聯(lián)合組聯(lián)合兩種藥物治療2型糖尿病患者，結(jié)果表明，聯(lián)合組患者治療有效率為93.33%，顯著高于對照組73.33%(P<0.05)。這提示，格列美脲與沙格列汀聯(lián)合治療2型糖尿病患者，能夠改善胰島素抵抗，提高治療效果，這與既往研究[18]一致。原因在于格列美脲通過非胰島素依賴途徑提高患者心臟對葡萄糖攝取水平，進(jìn)而控制血糖，二者相互補充，提高治療效果。

胰島素抵抗是指機(jī)體對一定量的胰島素反應(yīng)性減低的一種異常的生理狀態(tài)，由邊傳和環(huán)境因素共同作用所致。IR和胰島β細(xì)胞分泌功能受損是T2DM發(fā)病的主要病理生理學(xué)因素[19]。高胰島素血癥是IR的特征之一，而刺激胰島素分泌和減少肝臟對胰島素的消除率是磺脲類藥的主要作用機(jī)制，長期使用可能不利于IR的改善。本研究中，治療3個月2組HOMA-IR均較對照組低，而且聯(lián)合組低于對照組(P<0.05)。這提示，格列美脲與沙格列汀聯(lián)合治療2型糖尿病患者，能夠改善胰島素抵抗。聯(lián)合組改善IR的原因在于：(1)結(jié)合的受體存在差異，刺激β細(xì)胞的方式存在差異。格列美脲藥物作用是提高患者參與第一、二時相胰島素分泌水平。而傳統(tǒng)磺脲類藥只是對第二時胰島素分泌水平產(chǎn)生刺激，對第一時胰島素分泌物未產(chǎn)生刺激。(2)與國內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果[20]相同，格列美脲胰外作用效果較傳統(tǒng)藥物強(qiáng)。(3)兩種藥物具有協(xié)同作用效果。(4)可顯著增強(qiáng)患者細(xì)胞膜上GLUT4的表達(dá)：格列美脲通過誘導(dǎo)GLUT4去磷酸化，讓脂肪及肌肉組織細(xì)胞膜上GLUT4數(shù)目顯著增多，能夠加快葡萄量更快、更多進(jìn)入到細(xì)胞中，而葡萄糖能夠轉(zhuǎn)化為脂肪及糖原。(5)可顯著降低空腹胰島素水平，改善糖代謝：高胰島素血癥是糖尿病患者胰島素抵抗的重要特征，而高血糖是本病的代謝異常特征，二者長期存在，相互影響，加重患者病情IR，降低β細(xì)胞功能[21]?；诖?，各種降低高胰島素血癥及高血糖的藥物干預(yù)均能夠降低IR，提高患者β細(xì)胞胰島素分泌功能。本次研究中，治療后，對照組除HDL水平外，均有改善，聯(lián)合組患者FPG、HbA1c、TC、TG、LDL、HDL水平均有顯著改善，且均優(yōu)于對照組患者(P<0.05)。這提示，格列美脲與沙格列汀聯(lián)合治療2型糖尿病患者，能夠改善糖代謝，這與既往研究[13]一致。

糖尿病患者具有口干、多食、氣短、多飲、乏力等癥狀，且伴有盜汗的情況，其次表現(xiàn)為小便狀態(tài)和頻率的異常，肢體麻木、心煩嗜睡等。T2DM患者除血糖水平異常外，往往伴有嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，機(jī)體氧化應(yīng)激水平異常，導(dǎo)致血管功能或其他臟器功能受損，影響患者的健康水平。氧化應(yīng)激水平和患者體內(nèi)細(xì)胞功能異常有關(guān)，細(xì)胞對氧自由基的分解或生成發(fā)生了障礙，氧自由基的增多導(dǎo)致組織、細(xì)胞發(fā)生損傷，帶來嚴(yán)重的炎性反應(yīng)或其他應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而加重患者病情[22]。T2DM患者的高血糖水平是導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平升高的主要因素，格列美脲通過控制體內(nèi)糖脂代謝水平，進(jìn)一步控制機(jī)體的氧化應(yīng)激水平，防止了但對細(xì)胞的破壞，保護(hù)體內(nèi)血管等重要系統(tǒng)的功能，減少糖尿病對其他臟器的損傷，達(dá)到了更好的臨床治療效果[23]。同時，降低體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平還有利于保護(hù)胰島細(xì)胞的功能，使得2型糖尿病患者胰島功能損傷減小，提高藥物治療的效果。本次研究中，治療后，2組患者氧化應(yīng)激水平均有顯著改善，且聯(lián)合組患者SOD、GSH-PX、ROS水平均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。這提示，格列美脲與沙格列汀聯(lián)合治療2型糖尿病患者，能夠改善氧化應(yīng)激，這與既往研究[24]一致。格列美脲與利格列汀二者聯(lián)合治療糖尿病，具有良好的治療效果，一是能夠彌補DM疾病患者胰島素相對不足的情況，滿足患者對胰島素的需要；二是能夠通過特異的葡萄糖濃度依賴性作用促胰島素分泌，顯著減少餐后胰高血糖素的分泌水平，減少肝糖的釋放，而且顯著增強(qiáng)胰島素敏感性，對高糖素進(jìn)行抑制，抑制胰高血糖素，降低患者體重增加、高胰島素血癥等不良事件[25]。本次研究不足之處在于隨訪時間比較短，今后延長隨訪時間，增加觀察指標(biāo)，更加能夠評估二者聯(lián)合治療糖尿病患者的安全性、耐受性、治療效果等方面的情況。

選取2005年～2016年就診于無錫市第二人民醫(yī)院及大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、經(jīng)超聲心動圖診斷為重度AS（AVA＜1.0 cm2，AVAi＜0.6 cm2/m2）并經(jīng)外科手術(shù)證實的患者87例作為研究對象，其中，男60例，女27例，平均年齡（61.7±15.3）歲，并排除主動脈瓣下狹窄或合并中至重度其它瓣膜疾病者。另選取年齡、性別與重度AS匹配的正常對照患者20例。

綜上所述，格列美脲與沙格列汀聯(lián)合治療T2DM患者，達(dá)到較好的臨床治療效果，明顯改善患者糖脂代謝水平，幫助機(jī)體糖脂代謝維持在較為正常穩(wěn)定的狀態(tài)，同時控制機(jī)體的氧化應(yīng)激水平，減少由于血糖控制不佳而發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)，顯著改善患者臨床并發(fā)癥，達(dá)到理想的臨床療效。