子癇前期患者產(chǎn)后10周患急性粟粒性肺結(jié)核并急性腎損傷一例分析

陳建麗 趙孟德

733000 武威，甘肅武威市人民醫(yī)院腎內(nèi)科(陳建麗),普外二科(趙孟德)

病 例 資 料

患者，女，31歲，主因“產(chǎn)后發(fā)熱、咳嗽1個(gè)月，周身浮腫1周”入院。患者于產(chǎn)后10周(有肺結(jié)核患者接觸史)出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰中帶血絲，伴乏力、潮熱，體溫最高達(dá)39.4 ℃，體質(zhì)量下降3 kg，就診我院傳染科。查胸片示兩肺多發(fā)細(xì)微小結(jié)節(jié)。進(jìn)一步胸部CT示雙肺多發(fā)細(xì)微小結(jié)節(jié)，考慮急性血型播散型肺結(jié)核。化驗(yàn)檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞(WBC)13.54×109/L，中性粒細(xì)胞比例(neutrophil,NEUT)93%，紅細(xì)胞(RBC)4.34×1012/L，血紅蛋白(Hb)106 g/L，血小板(PLT)245×109/L；紅細(xì)胞沉降(erythrocyte sedimentation rate,ESR)37 mm/h；結(jié)核抗體(-)；肝功能示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)93.9 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)52.0 U/L，AST/ALT 0.55，堿性磷酸酶76.3 U/L，前白蛋白(PA)186 mg/L，總蛋白50.5 g/L，白蛋白(Alb)30.3 g/L；腎功能示尿素氮(BUN)6.65 mmol/L，血肌酐(Scr)50.2 μmol/L，BUN/Scr 32.8；尿常規(guī)示蛋白質(zhì)(±)，潛血(-)，白細(xì)胞(-)，比重1.020；感染三項(xiàng)：降鈣素原6.87 ng/mL，C反應(yīng)蛋白75.41 mg/L；結(jié)核桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)監(jiān)測示(+)；痰液涂片抗酸染色示抗酸桿菌(+)；血培養(yǎng)結(jié)果為人葡萄球菌。給予四聯(lián)抗結(jié)核治療(異煙肼片0.4 g口服、qd，鹽酸乙胺丁醇片0.75 g口服、qd，利福平膠囊0.45 g口服、qd，吡嗪酰胺1.5 g口服、qd)并鹽酸莫西沙星片(0.4 g口服、qd)抗感染治療1周，發(fā)熱逐漸消退出院。2周后自覺尿少，周身浮腫明顯。門診復(fù)查：肝功能示ALT 21.1 U/L，AST 23.9 U/L，AST/ALT 1.13，谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶193.9 U/L，ESR 37 mm/h；尿常規(guī)：蛋白質(zhì)(++)，潛血(-)；腎功能全項(xiàng)示尿微量蛋白154.9 mg/L，尿微量白蛋白/尿肌酐322.71 mg/g，胱抑素-C 5.72 mg/L，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白903.1 ng/mL。以“急性腎損傷”收住入院。既往史：平素否認(rèn)其他傳染病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病等慢性病史，否認(rèn)外傷及其他手術(shù)史，否認(rèn)輸血及血制品史，否認(rèn)食物及藥物過敏史，預(yù)防接種史不詳。個(gè)人史：出生本地并長期居住此地，無外地久居史，無疫區(qū)疫水接觸史，無放射線及毒物接觸史，預(yù)防接種史按時(shí)，否認(rèn)吸煙、飲酒史?；橛罚哼m齡結(jié)婚。首次妊娠，孕32周,測血壓160/90 mmHg，尿常規(guī)：蛋白質(zhì)(++)，潛血(-)，比重 1.030，診斷妊娠高血壓綜合癥。孕38周診斷子癇前期,剖宮產(chǎn)結(jié)束分娩。產(chǎn)后8周監(jiān)測血壓120/80 mmHg，復(fù)查尿常規(guī)：蛋白質(zhì)(+)，潛血(-)，比重1.010。愛人及孩子均體健。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.54×109/L，NEUT 93%，淋巴細(xì)胞數(shù)0.61×109/L，RBC 3.65×1012/L，Hb 94 g/L，PLT 335×109/L；ESR 51 mm/h；尿常規(guī)：蛋白質(zhì)(+)，潛血(-)，葡萄糖(+)，尿酸堿度pH 6.5，比重1.020；24 h尿蛋白定量1 385.3 mg/24 h；結(jié)核抗體(-)；總膽紅素10.5 μmol/L，直接膽紅素4.9 μmol/L，間接膽紅素5.6 μmol/L，ALT 24.7 U/L，AST 28.0 U/L，乳酸脫氫酶248 U/L，前白蛋白131 mg/L，總蛋白72.5 g/L，Alb 34.9 g/L，BUN7.80 mmol/L，Scr 106.2 μmol/L，BUN/Scr 18.2，胱抑素C 2.31 mg/L，三酰甘油3.47 mmol/L，膽固醇 6.30 mmol/L；免疫球蛋白G(IgG)20.36 g/L，免疫球蛋白M(IgM)1.18 g/L，免疫球蛋白A(IgA)1.79 g/L，補(bǔ)體C3 1.51 g/L，補(bǔ)體C4 0.36 g/L；尿紅細(xì)胞形態(tài)檢查示紅細(xì)胞 0～3個(gè)/高倍鏡視野，白細(xì)胞8～10個(gè)/高倍鏡視野；抗核抗體譜、血管炎檢測均陰性。胸片示兩肺多發(fā)細(xì)小結(jié)節(jié)，多考慮繼發(fā)性肺結(jié)核。雙肺CT：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，考慮急性血型播散型肺結(jié)核(圖1A)；心電圖正常；骨髓穿刺術(shù)結(jié)果提示：(1)缺鐵性貧血；(2)免疫性白細(xì)胞減少。計(jì)算腎小球?yàn)V過率(EPI公式)=35.56 mL·min-1·(1.73 m2)-1。診斷：(1)急性腎損傷；(2)急性粟粒性肺結(jié)核；(3)缺鐵性貧血；(4)白細(xì)胞減少癥。

診治經(jīng)過：入院給予氫氯噻嗪(25 mg/次口服、bid)，螺內(nèi)酯(20 mg/次口服、bid)利尿、消腫，保護(hù)腎間質(zhì)功能(百令膠囊2.0 g/次口服、tid)及四聯(lián)抗結(jié)核治療(異煙肼0.4 g/次口服、qd，乙胺丁醇0.75 g/次口服、qd，利福平膠囊0.45 g/次口服、qd，吡嗪酰胺1.5 g/次口服、qd)。住院第2天在彩超引導(dǎo)下行腎穿刺活檢術(shù)。術(shù)后病理：光鏡下可見腎小球17個(gè)，未見腎小球球性硬化及節(jié)段硬化，腎小球病變輕微，無明顯系膜細(xì)胞核基質(zhì)的增生，系膜區(qū)無明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積，毛細(xì)血管襻開放，基底膜無明顯增厚，未見釘突樣結(jié)構(gòu)，未見系膜插入及雙軌形成，上皮下、內(nèi)皮下無明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積，壁層上皮細(xì)胞無增生，未見新月體形成，個(gè)別腎小球球囊周輕度纖維化。腎小管上皮細(xì)胞顆粒變性，部分腎小管可見上皮細(xì)胞脫落，腎間質(zhì)水腫，較多淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞及少許嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，纖維化不明顯，小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄。免疫熒光：腎小球4個(gè)，IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C1q均陰性。光鏡：腎小球基底膜節(jié)段性偏薄，足突節(jié)段性融合，未見確切電子致密物。綜合光鏡、電鏡及免疫熒光，病理診斷符合微小病變型腎病伴急性間質(zhì)性腎炎(圖2)。請傳染科會(huì)診，根據(jù)腎小球?yàn)V過率調(diào)整抗結(jié)核治療方案為異煙肼片0.3 g/次口服、qd，利福平膠囊0.45 g/次口服、qd，乙胺丁醇片0.75 g/次口服、qd，同時(shí)給予醋酸潑尼松片30 mg/次口服、qd(30 mg×4周→20 mg×4周→10 mg×4周)治療。2周后復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.85×109/L，RBC 3.90×1012/L，Hb 113 g/L，PLT 320×109/L；尿常規(guī)：潛血(-)，蛋白質(zhì)(-)，葡萄糖(-)，24 h尿蛋白定量：558.4 mg/24 h；肝功能+腎功能：ALT 16.1 U/L，AST 15.6 U/L，Alb 34.1 g/L，總蛋白 61.5 g/L，BUN 5.83 mmol/L，Scr 50.7 μmol/L，繼續(xù)三聯(lián)抗結(jié)核治療6個(gè)月，復(fù)查胸部CT：雙肺彌漫肺部均勻、密度均勻、大小均勻粟粒狀結(jié)節(jié)影較前明顯減少，縱膈多發(fā)鈣化淋巴結(jié)(圖1B)。

圖1 患者肺部影像 A：患者治療前肺部影像改變；B：患者治療后6個(gè)月肺部影像改變

圖2 患者腎臟病理圖片 A.HE染色(×100)；B.PAS染色(×400)；C.PASM染色(×400)；D.Masson染色(×400)

討 論

子癇前期是妊娠期特有的疾病，強(qiáng)調(diào)育齡期婦女發(fā)生高血壓、蛋白尿癥狀與妊娠之間的因果關(guān)系。其診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)輕度子癇前期：妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kpa)和(或)舒張壓≥90 mmHg伴蛋白尿≥0.3 g/24 h或隨機(jī)尿蛋白≥(+)；(2)重度子癇前期：①血壓持續(xù)升高：收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg；②蛋白尿≥2.0 g/24 h或隨機(jī)蛋白尿≥(++)；③Scr≥106 μmol/L(除外已知之前就已升高)；④血小板<100×109/L；⑤血乳酸脫氫酶升高；⑥血清ALT或AST升高；⑦持續(xù)頭痛或其他腦神經(jīng)或視覺障礙；⑧持續(xù)上腹部疼痛[1]。其發(fā)病機(jī)制尚不明了。病理生理學(xué)基礎(chǔ)是全身小血管痙攣，各系統(tǒng)、臟器灌流減少，其中腎臟是最常受累器官。由于腎小球擴(kuò)張，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，纖維素沉積引起血漿蛋白漏出形成蛋白尿[2]。蛋白尿的多少標(biāo)志著妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重程度[3]。產(chǎn)前有高血壓和蛋白尿的子癇前期患者，腎臟及腎外的異常表現(xiàn)通常會(huì)在產(chǎn)后2～3 d消失，腎功能完全恢復(fù)通常在產(chǎn)后8～12周內(nèi)，但部分仍可能存在微量清蛋白尿[4]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)“妊娠期高血壓和子癇前期指南2019版”提示：當(dāng)20周前出現(xiàn)了類似子癇前期的臨床表現(xiàn)，需警惕血栓形成性血小板減少性紫癜、溶血尿毒癥、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、腎臟疾病以及自身免疫性疾病[5]。該患者既往否認(rèn)腎病及高血壓史，首次妊娠，孕32周產(chǎn)檢測血壓大于140/90 mmHg，尿蛋白(++)，伴有頭痛、頭暈，腎功能未見異常。孕36周結(jié)束分娩，否認(rèn)子癇、大出血、感染史，未口服特殊降壓藥物，監(jiān)測血壓恢復(fù)正常，8～10周復(fù)查尿蛋白微量，診斷子癇前期明確。產(chǎn)后10周診斷急性粟粒性肺結(jié)核，當(dāng)時(shí)查肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高，BUN、Scr、Hb、膽紅素、PLT均在正常參考值范圍。在使用四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療7 d后出現(xiàn)少尿(尿量800～1 000 mL/24 h)、周身浮腫、尿蛋白增加、Scr基礎(chǔ)值的2.1倍、腎小球?yàn)V過率下降。參考改善全球腎臟病預(yù)后組織指南定義的急性腎損傷標(biāo)準(zhǔn)[6]，診斷明確。進(jìn)一步行腎穿刺活檢病理提示足突節(jié)段性融合，腎小管上皮細(xì)胞顆粒變性，部分腎小管可見上皮細(xì)胞脫落，腎間質(zhì)水腫，較多淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞及少許嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，纖維化不明顯，小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄，未見微血栓、纖維蛋白樣物質(zhì)和泡沫細(xì)胞，符合腎小球微小病變伴急性間質(zhì)性腎炎。根據(jù)臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查及腎活檢病理，不支持血栓性血小板減少性紫癜、HELLP綜合征、溶血尿毒綜合征及其他自身免疫學(xué)疾病導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)性損害。

患者于產(chǎn)后10周接觸活動(dòng)性結(jié)核患者后急性發(fā)病，臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱、嚴(yán)重結(jié)核中毒癥狀及影像學(xué)“三均勻”表現(xiàn)，痰液抗酸染色陽性，診斷急性血行播散性肺結(jié)核。該癥發(fā)病急驟，病情較嚴(yán)重，分娩是其主要發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素。分析是由于產(chǎn)婦在分娩期間用力屏氣，使肺內(nèi)壓增高，肺泡破裂引起結(jié)核播散，分娩后腹壓下降，膈肌下降，使纖維化病灶裂開而引起結(jié)核播散，且妊娠后血中雌激素水平增高，利于結(jié)核菌進(jìn)入血液引起病灶擴(kuò)散，經(jīng)血循環(huán)引起肺部粟粒性結(jié)核[7]。一般起病2周左右影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)肺尖至肺底呈大小、密度和分布三均勻的粟粒狀結(jié)節(jié)陰影[8]。根據(jù)該患者相關(guān)檢查資料，急性粟粒性肺結(jié)核診斷明確。妊娠能夠抑制輔助T細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，增加結(jié)核感染易感性[9]。分娩后機(jī)體內(nèi)結(jié)核菌易由淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散至血液循環(huán)而引起結(jié)核播散，部分產(chǎn)褥期肺結(jié)核患者同時(shí)伴有肺外結(jié)核，其中腎結(jié)核發(fā)病率約15%[10]。結(jié)核桿菌經(jīng)血液循環(huán)感染腎臟是主要途徑，早期常無明顯癥狀及影像學(xué)改變，尿常規(guī)可見蛋白陽性，白細(xì)胞、紅細(xì)胞、尿液抗酸染色陽性。該患者有典型急性粟粒性肺結(jié)核史，尿蛋白陽性，白細(xì)胞(-)，無典型尿路刺激癥狀，腎活檢提示腎間質(zhì)淋巴、單核及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，不支持腎結(jié)核直接感染繼發(fā)急性間質(zhì)性腎炎(acute interstitiol nephritis,AIN)?？诜穆?lián)抗結(jié)核藥物治療2周后出現(xiàn)蛋白尿、血尿、高血壓、腎功能異常。近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道抗結(jié)核藥物中利福平/利福噴丁誘發(fā)藥物性腎損傷常見[11]。利福平作為有效的抗結(jié)核桿菌的抗生素，也是引起AIN的常見藥物，利福平導(dǎo)致的急性腎衰竭患者常伴有既往服用利福平病史，且腎損害多發(fā)生在第2次服藥時(shí)，停藥間隔4 d～12年不等，表現(xiàn)為急性溶血、血小板減少和急性腎損傷。本例患者初次服用利福平2周后即出現(xiàn)腎臟病變，雖合并貧血，但行骨髓穿刺術(shù)結(jié)果支持缺鐵性貧血，且肝酶、血膽紅素水平、血小板均在正常參考范圍，無黃疸、醬油色尿出現(xiàn)，缺乏典型臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)，不首先考慮利福平誘發(fā)AIN?；颊咂鸩〕醣憩F(xiàn)為高熱，血培養(yǎng)提示人葡萄球菌、血白細(xì)胞、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等感染指標(biāo)升高，影像學(xué)提示雙肺彌漫性改變，考慮結(jié)核合并肺部重癥感染。通常，人對致病性葡萄球菌有一定免疫力。當(dāng)機(jī)體免疫力降低時(shí)容易引起感染，其通過釋放內(nèi)毒素作為抗原與人類組織相容性抗原Ⅱ結(jié)合，從而大量激活T淋巴細(xì)胞，釋放淋巴因子和單核細(xì)胞因子，引起反應(yīng)性腎小管間質(zhì)性腎炎，也可同時(shí)引起感染后腎小球腎炎[12]。針對肺部感染，根據(jù)血培養(yǎng)選用莫西沙星抗感染治療。莫西沙星屬于喹諾酮類抗菌素，大部分以原形經(jīng)腎臟排出，對腎臟有一定損害。當(dāng)患者有腎功能不全或血容量不足時(shí)，可使BUN、Scr升高，出現(xiàn)結(jié)晶尿，導(dǎo)致腎毒性?；颊吣I穿提示腎小球輕微病變伴AIN，首先考慮感染后腎小球及間質(zhì)性腎炎或腎毒性藥物因素。停用可疑藥物，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診，充分評估病情，給予小劑量激素積極干預(yù)并調(diào)整抗結(jié)核治療方案，患者腎功能恢復(fù)正常，預(yù)后良好。

綜上，子癇前期的病理本質(zhì)上是小血管痙攣，內(nèi)皮細(xì)胞損傷和局部組織、器官缺血，產(chǎn)后大部分患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰，腎功能完全恢復(fù)，部分出現(xiàn)持續(xù)高血壓、蛋白尿，其遠(yuǎn)期腎臟功能損傷發(fā)生率顯著升高[13]。該患者產(chǎn)后10周血壓恢復(fù)正常，仍有少量蛋白尿，合并輕度貧血、低蛋白血癥。理論上來說，大量尿蛋白可引起低蛋白血癥，嚴(yán)重低蛋白血癥可導(dǎo)致腹水、胸腔積液，導(dǎo)致有效血容量不足，腎血管強(qiáng)烈收縮痙攣，導(dǎo)致腎臟灌注不足，器官缺血誘發(fā)急性腎損傷。另外，低蛋白血癥可增加母體脂質(zhì)和脂蛋白的合成，引起高脂血癥，高脂血癥可增加腎小動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)從而加重腎臟缺血、缺氧。此外，產(chǎn)后失血繼發(fā)貧血導(dǎo)致有效血容量不足及攜氧能力下降，亦參與腎小球缺血、缺氧的發(fā)病機(jī)制。該患者產(chǎn)褥期合并重癥感染，治療中并發(fā)急性腎損傷，腎活檢診斷腎小球微小病變并AIN，首先考慮感染后腎小球腎炎及反應(yīng)性間質(zhì)性腎炎可能。上述理論因素可能與此有相關(guān)性，但子癇前期患者遠(yuǎn)期預(yù)后影響因素復(fù)雜，產(chǎn)后激素水平、產(chǎn)褥期感染、低蛋白血癥、貧血及營養(yǎng)狀況等眾多因素均可能為腎臟進(jìn)展誘因，目前尚無大型臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)，后期需要多學(xué)科協(xié)作、收集大樣本數(shù)據(jù)、開展綜合分析來證實(shí)以上結(jié)論。