龍生蛭膠囊治療缺血性腦中風(fēng)的臨床應(yīng)用進(jìn)展

方歡樂(lè) 陳衍斌

摘要?本文概述了缺血性腦中風(fēng)的致病原因及中醫(yī)治療原則，介紹了龍生蛭膠囊的處方組成、功能主治，綜述了龍生蛭膠囊近年來(lái)治療缺血性腦中風(fēng)的臨床研究。結(jié)果均顯示龍生蛭膠囊在治療缺血性腦中風(fēng)中療效顯著，可以長(zhǎng)期應(yīng)用于臨床治療。本文可對(duì)龍生蛭膠囊的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供一定的依據(jù)。

關(guān)鍵詞?龍生蛭膠囊;臨床應(yīng)用;腦卒中;腦缺血;腦動(dòng)脈硬化性頭暈;中風(fēng)后偏癱;血管性癡呆;血液流變

Abstract?The causes of ischemic stroke and the treatment principles of traditional Chinese medicine were summarized in this paper， the composition and indications of Longshengzhi Capsules were introduced， the clinical research of Longshengzhi Capsules in treating ischemic stroke in recent years were reviewed.The results showed that Longshengzhi Capsule has a significant effect in the treatment of ischemic stroke， and it can be used in clinical treatment for a long time.This paper can provide a certain basis for the basic research and clinical application of Longshengzhi Capsule.

Keywords?Longshengzhi Capsule; Clinical application; Stroke; Cerebral ischemia; Cerebral arteriosclerotic dizziness; Hemiplegia after stroke; Vascular dementia; Hemorheology

中圖分類號(hào)：R255.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.13.032

中風(fēng)是以突然發(fā)病、迅速出現(xiàn)局限性或彌散性腦功能缺損為共同臨床特征的腦血管疾病，是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病及多發(fā)病，其發(fā)病率和致殘率高，是導(dǎo)致死亡的主要原因之一。腦中風(fēng)（腦卒中）分為缺血性腦中風(fēng)和出血性腦中風(fēng)，其中缺血性腦中風(fēng)最常見(jiàn)，約占腦中風(fēng)患者總數(shù)的85%[1]。缺血性腦中風(fēng)因機(jī)體血液循環(huán)障礙，造成局部腦缺血、缺氧，腦組織壞死，臨床表現(xiàn)為口角歪斜、語(yǔ)言不利等。該病具有發(fā)病急、病情重等臨床特點(diǎn)[2]。近年來(lái)西醫(yī)治療腦中風(fēng)病癥通過(guò)溶栓治療、藥物綜合治療等起到了一定的臨床療效。但其不良反應(yīng)較大，中醫(yī)中藥在治療腦中風(fēng)方面顯示出了良好的前景和療效[3]。

龍生蛭膠囊是由黃芪、水蛭、桃仁等12味中藥材組成的現(xiàn)代中藥，是陜西步長(zhǎng)制藥有限公司獨(dú)家產(chǎn)品，其功效為補(bǔ)氣活血、逐瘀通絡(luò)。臨床應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的恢復(fù)期，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀型中風(fēng)經(jīng)絡(luò)者。產(chǎn)品上市后在治療中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死恢復(fù)期等方面療效確切，安全性高，臨床反應(yīng)良好[4]。目前從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究方面證實(shí)龍生蛭膠囊表現(xiàn)出較好的抗血栓，改善大鼠血液流變學(xué);抗大鼠動(dòng)脈粥樣硬化，降低動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血脂;改善大鼠血管內(nèi)皮依耐性血管舒張功能，保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的血管內(nèi)皮功能;上調(diào)炎性反應(yīng)蛋白eNOS活性、抑制VCAM-1蛋白表達(dá)對(duì)抗炎性反應(yīng);抗氧化改善大鼠腦缺血再灌注損傷等作用，可用于預(yù)防與治療缺血性腦中風(fēng)發(fā)生[5-7]。同時(shí)臨床對(duì)藥物的應(yīng)用也有了較多的報(bào)道。本文擬對(duì)其近年的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，加深對(duì)此藥物的應(yīng)用認(rèn)識(shí)。

1?臨床應(yīng)用

1.1?龍生蛭膠囊治療急性腦梗死?張秀玲等[8]將急性腦梗死合并高脂血癥2周的患者，隨機(jī)分成2組，觀察組48例和對(duì)照組50例，2組患者都進(jìn)行常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上再口服龍生蛭膠囊，觀察2組患者的臨床療效。分別在第4周、第12周進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS），檢查血脂、血糖、血尿常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)。結(jié)果觀察組NIHSS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，觀察組總有效率93.7%，明顯優(yōu)于對(duì)照組總有效率74.0%。認(rèn)為應(yīng)用龍生蛭膠囊治療急性腦梗死合并高脂血癥安全有效。

林洪彬等[9]將80例氣虛血瘀型急性腦梗死患者，隨機(jī)分為2組，觀察組43例和對(duì)照組37例，2組患者都進(jìn)行常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加口服龍生蛭膠囊。觀察比較神經(jīng)功能缺損程度、中醫(yī)證候療效及臨床療效。結(jié)果觀察組3項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。認(rèn)為應(yīng)用龍生蛭膠囊能夠改善氣虛血瘀型急性腦梗死患者臨床癥狀及神經(jīng)功能損傷。王樹青等[10]將80例氣虛血瘀型急性腦梗死患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，2組患者均為40例。對(duì)照組予以常規(guī)治療，觀察組予以常規(guī)治療加口服龍生蛭膠囊。分別測(cè)定治療前及治療2周后患者的血漿中hs-CRP、IL-8和TNF-α水平，并評(píng)價(jià)療效。結(jié)果治療后，觀察組患者血漿hs-CRP、IL-8、TNF-α水平以及神經(jīng)動(dòng)能缺損評(píng)分下降幅度均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。研究認(rèn)為龍生蛭膠囊能夠改善腦梗死過(guò)程中伴隨的炎性反應(yīng)，從而起到治療氣虛血瘀型腦梗死的作用。叢學(xué)等[11]將56例腦血栓患者分為2組，觀察組32例，靜脈滴注丹紅注射液加口服龍生蛭膠囊，對(duì)照組24例，給予常規(guī)西藥治療。觀察組有效率達(dá)90.6%顯著優(yōu)于對(duì)照組，研究認(rèn)為丹紅注射液與龍生蛭膠囊聯(lián)合用藥改善腦血栓病癥，治療腦梗死的臨床療效確切且無(wú)不良反應(yīng)。閆熙[12]選擇腦梗死患者200例，分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組不服用龍生蛭膠囊治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予靜脈注射丹紅注射液以及口服龍生蛭膠囊。以神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少率作為2組患者的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果對(duì)照組總有效率71%，觀察組總有效率93%。該研究認(rèn)為應(yīng)用丹紅注射液治療腦梗死的基礎(chǔ)上增加口服龍生蛭膠囊臨床療效更加顯著。周鵬等[13]選取腦梗死患者82例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分成2組。對(duì)照組40例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上靜脈點(diǎn)注丹紅注射液。觀察組42例，在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加口服龍生蛭膠囊，療程為2周。分別于治療前及治療后第14天進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分（CSS）和檢測(cè)血清超敏c反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，結(jié)果治療后觀察組與對(duì)照組比較，CSS和hs-CRP指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，龍生蛭膠囊聯(lián)合丹紅注射液能夠通過(guò)抑制炎性反應(yīng)來(lái)改善腦梗死患者的臨床預(yù)后。周敏[14]選急性腦梗死患者192例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組患者口服尼莫地平片，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上口服龍生蛭膠囊。2組患者均連續(xù)治療2周。觀察2組患者的臨床療效，同時(shí)比較2組患者治療前后的神經(jīng)功能評(píng)分、血清學(xué)指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果和對(duì)照組比較，觀察組臨床療效好，血清學(xué)指標(biāo)降低，不良反應(yīng)減少和對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。孫智軍[15]選腦梗死患者130例，分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組48例患者開展西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組82例應(yīng)用丹紅注射液加龍生蛭膠囊，2組患者連續(xù)用藥治療4周。觀察比較2個(gè)方案中藥物的臨床療效、中醫(yī)證候及神經(jīng)功能缺損程度。結(jié)果顯示觀察組各項(xiàng)觀察治療均優(yōu)于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究認(rèn)為丹紅注射液聯(lián)合龍生蛭治療可明顯提高腦梗死的治愈率，降低腦梗死的致殘率，聯(lián)合用藥效果顯著。

1.2?治療缺血性腦卒中?許靈花[16]選擇290例缺血性腦卒中住院患者，隨機(jī)分為2組。觀察組148例，給予龍生蛭膠囊，同時(shí)給予銀杏達(dá)莫注射液及其他常規(guī)治療，對(duì)照組142例，采用給予銀杏達(dá)莫注射液及其他常規(guī)治療，14 d為1個(gè)療程。結(jié)果觀察組總有效率95.8%，對(duì)照組總有效率77.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究表明龍生蛭膠囊聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液能夠更好的改善缺血性腦卒中。符青偉[17]將缺血性腦卒中住院患者58例隨機(jī)分為2組。對(duì)照組29例，靜滴銀杏達(dá)莫注射液、口服腸溶性阿司匹林。觀察組29例，口服龍生蛭膠囊，同時(shí)按照對(duì)照組給予銀杏達(dá)莫注射液和腸溶性阿司匹林。治療28 d，判定療效，觀察組總有效率75.86%，對(duì)照組總有效率為51.72%，觀察組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善觀察組也優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。研究結(jié)果表明龍生蛭膠囊聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液、腸溶性阿司匹林治療缺血性腦卒中效果顯著。

1.3?治療短暫性腦缺血?楊桂林[18]將178例短暫性腦缺血發(fā)作患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組86例使用阿司匹林治療，觀察組92例，使用阿司匹林聯(lián)合龍生蛭膠囊治療。治療3個(gè)月后進(jìn)行治療效果比較。結(jié)果觀察組和對(duì)照組患者病情緩解率分別為70%和38%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。龍生蛭膠囊聯(lián)合阿司匹林可有效地降低患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，改善短暫性腦缺血療效確切。古麗莎[19]將116例頸動(dòng)脈短暫性缺血患者隨機(jī)分為2組。對(duì)照組60例，口服氟桂利嗪膠囊、阿司匹林腸溶片，觀察組56例，口服龍生蛭膠囊。2組患者均連續(xù)治療28 d，觀測(cè)中醫(yī)臨床癥狀和不良反應(yīng)，并檢查腦CT。結(jié)果觀察組總有效率93.3%，對(duì)照組總有效率75.0%。觀察組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。認(rèn)為龍生蛭膠囊對(duì)頸動(dòng)脈短暫性缺血具有較好的臨床治療作用。

1.4?治療腦動(dòng)脈硬化性頭暈?劉潔[20]發(fā)現(xiàn)龍生蛭膠囊聯(lián)合天麻素對(duì)腦動(dòng)脈硬化性頭暈具有顯著臨床療效。研究選擇腦動(dòng)脈硬化性頭暈患者210例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為2組。觀察組110例，給予口服龍生蛭膠囊聯(lián)合天麻素治療，對(duì)照組100例，僅給予口服天麻素治療。治療4周后比較2組患者臨床療效。測(cè)定患者全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積等血液流變學(xué)指標(biāo)，同時(shí)患者經(jīng)顱多普勒變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論為觀察組（有效率95.5%）顯著優(yōu)于對(duì)照組（有效率77.0%）。該研究明確龍生蛭膠囊可以改善血流流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，治療腦動(dòng)脈性頭暈也有很好效果。

1.5?治療中風(fēng)后偏癱?朱彥華等[21]將急性腦梗死偏癱患80例隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組各40例，對(duì)照組給予口服腸溶阿司匹林、阿托伐他汀鈣治療。觀察組在此基礎(chǔ)上給予口服龍生蛭膠囊，同時(shí)聯(lián)合體針、電針治療，8周后評(píng)定療效。結(jié)果觀察組（有效率95.0%）顯著優(yōu)于對(duì)照組（有效率82.5%）（P<0.05）;2組患者治療后較治療前偏癱癥狀均明顯減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明龍生蛭膠囊聯(lián)合針灸治療中風(fēng)后偏癱效果顯著，可提高患者日常生活自理能力。

1.6?治療氣虛血瘀型血管性癡呆?郭宏偉[22]將輕度VaD患者80例，分成對(duì)照組32例與觀察組48例。2組患者除基本治療外，對(duì)照組給予奧拉西坦膠囊0.8 g/次口服，3次/d;觀察組同時(shí)給予龍生蛭膠囊2.0 g/次，口服，3次/d;治療6個(gè)月。觀察2組患者治療前后日常生活能力（ADL）、簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表（MMSE）、中醫(yī)證候積分、人可溶性白細(xì)胞分化抗原40配體（SCD40L）、中醫(yī)證候積分和血清S100B蛋白的變化。觀察組治療后軀體性日常生活能力較治療前和同期對(duì)照組明顯降低（P<0.05）;簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表觀察組前后除語(yǔ)言外，計(jì)算、識(shí)記、回憶、定向及總積分均明顯提高（P<0.05），中醫(yī)證候療效比較觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。治療后2組患者血清蛋白相關(guān)指標(biāo)均較治療前下降（P<0.05）。該研究認(rèn)為龍生蛭膠囊能聯(lián)合西藥可改善氣虛血瘀型血管性癡呆，其作用機(jī)制可能與其抗腦組織損傷和炎性反應(yīng)有關(guān)。

1.7?對(duì)血液流變學(xué)的影響?呂莎等[23]將動(dòng)脈硬化型腦梗死、冠心病、一過(guò)性腦缺血患者280例，分為6組，分別給予低分子右旋糖酐、潘生丁、川芎嗪、復(fù)方丹參、腹蛇抗拴酶、龍生輊膠囊治療，觀察6種藥物單用于治療腦梗死、冠心病的療效，以及患者血液流變指標(biāo)的變化情況。結(jié)果中成藥龍生蛭膠囊可明顯改善各項(xiàng)血流變指標(biāo)，對(duì)腦梗死、冠心病治療效果好，且不良反應(yīng)少。

2?討論

我國(guó)腦血管病患病率逐年上升，以缺血性卒中為主[24]。當(dāng)前對(duì)中風(fēng)病致病因素的研究較多，且在不斷的深入，采用中醫(yī)藥辨證治療往往臨床療效優(yōu)于西藥，充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢(shì)。缺血性腦中風(fēng)是一個(gè)發(fā)病復(fù)雜且預(yù)后很長(zhǎng)的神經(jīng)性疾病。在臨床治療中，應(yīng)用西醫(yī)的急救治療，并結(jié)合中醫(yī)辨證施治的理念，利用中藥多成分、多靶點(diǎn)的組成和作用特點(diǎn)，可顯著提高缺血性腦中風(fēng)患者的生命質(zhì)量[25]。中醫(yī)藥治療中風(fēng)有辨證論治和整體治療的優(yōu)勢(shì)，根據(jù)中風(fēng)不同證型，可以采用平肝熄風(fēng)、活血化瘀、益氣活血等不同的治法。在常規(guī)治療缺血性腦卒中的同時(shí)，合理加用中醫(yī)制劑，可起到降低患者的血液黏稠度、抑制血小板聚集、增加動(dòng)脈血流量、改善腦側(cè)支循環(huán)保護(hù)腦細(xì)胞等功效[26]。

龍生蛭膠囊是由黃芪、水蛭、川芎、當(dāng)歸、桃仁、紅花、赤芍、木香、石菖蒲、地龍、桑寄生和刺五加12味中藥組成的復(fù)方制劑。具有補(bǔ)氣活血、逐瘀通絡(luò)的功效，龍生蛭膠囊是既能預(yù)防又能治療中風(fēng)病的有效創(chuàng)新中藥，處方來(lái)源于清代王清任名方“補(bǔ)陽(yáng)還五湯”。方中以黃芪、水蛭共為君藥，黃芪味甘性溫，補(bǔ)氣升陽(yáng)，使正氣旺盛，肢體得以溫養(yǎng)而血液運(yùn)行有力，重用黃芪以補(bǔ)元?dú)?，同時(shí)黃芪能抑制血小板的活性，同時(shí)有擴(kuò)張血管，改善腦血管血液循環(huán)，抗脂質(zhì)過(guò)氧化和消除氧自由基、對(duì)抗缺氧的作用。水蛭味咸性寒，善于破瘀通經(jīng)，為活血化瘀要藥，具有較強(qiáng)的抗凝、抗血栓及抑制血小板聚集的作用。二者為伍，補(bǔ)氣逐瘀，標(biāo)本同治。方中桃仁、紅花、赤芍、川芎、當(dāng)歸為臣藥，皆為活血祛瘀之品，助水蛭逐瘀通經(jīng)之力。刺五加、桑寄生補(bǔ)肝腎，壯筋骨，地龍通經(jīng)活絡(luò)，木香理氣開郁，四味藥共為佐藥。全方合用，起補(bǔ)氣活血，逐瘀通絡(luò)的功效，全方在益氣活血之時(shí)，重用破血瘀、散積聚、通經(jīng)絡(luò)之品，以益氣治其本，活血破瘀治其標(biāo)，以達(dá)標(biāo)本兼治之效。

現(xiàn)代方法研究開展了龍生蛭膠囊改善腦缺血的物質(zhì)成分基礎(chǔ)研究，魏紫奕等[27]選擇龍生蛭膠囊代表性成分，建立高效液相色譜-三重串聯(lián)四極桿質(zhì)譜分析法，確定芍藥苷、毛蕊異黃酮葡糖苷、苦杏仁苷、紫丁香苷作為主要成分，這4個(gè)代表性化合物成分穩(wěn)定性好。同時(shí)龍生蛭膠囊含有的這4個(gè)代表性成分均有一定的抗氧化、腦神經(jīng)保護(hù)等藥理作用，這些作用也具有其改善腦中風(fēng)治療心腦血管疾病的活性等條件，可作為藥物首選質(zhì)控指標(biāo)，可為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究提供參考。

綜述所述龍生蛭膠囊的藥理研究、臨床應(yīng)用及物質(zhì)基礎(chǔ)等研究，均顯示龍生蛭膠囊可明顯改善腦缺血癥狀作用顯著。大量臨床實(shí)例可見(jiàn)通過(guò)單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用龍生蛭膠囊，在治療各類急性腦梗死、缺血性腦卒中、短暫性缺血、腦動(dòng)脈硬化性頭暈、中風(fēng)后偏癱、血管性癡呆等均有顯著療效。龍生蛭膠囊在臨床應(yīng)用較多，實(shí)際療效明顯，但其研究仍存在不足，如藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，治療中風(fēng)、腦梗死等作用機(jī)制闡述不夠深入。孫曉麗等[28]開展了龍生蛭膠囊改善腦卒中的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究預(yù)測(cè)龍生蛭膠囊抗炎、免疫調(diào)節(jié)改善腦中風(fēng)潛在機(jī)制可能與調(diào)節(jié)體內(nèi)AKT1、JUN、MAPK14、MAPK8、RELA等靶點(diǎn)蛋白相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明龍生蛭膠囊通過(guò)Notch信號(hào)通路抗動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)大鼠腦組織有保護(hù)作用[29-30]?？傊?，龍生蛭膠囊作為心腦血管用藥，可通過(guò)構(gòu)建完善的化學(xué)成分-質(zhì)量標(biāo)志物-代謝標(biāo)志物-作用靶標(biāo)-分子網(wǎng)絡(luò)-作用機(jī)制之間多維研究模式，明確其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和闡明其作用機(jī)制，并從分子-網(wǎng)絡(luò)角度探討龍生蛭膠囊多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用機(jī)制，通過(guò)深入研究以進(jìn)一步明確其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究及治療中風(fēng)、腦梗死的作用機(jī)制，為擴(kuò)大臨床應(yīng)用提供更多理論依據(jù)。

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（2019-03-08收稿?責(zé)任編輯：王明）