蒙藥達日布-8治療高脂血癥動脈粥樣硬化的研究進展

娜仁滿都拉 孟根杜希 哈申圖雅 楊丹丹 塔娜

摘要?蒙藥達日布-8是蒙醫(yī)臨床治療高脂血癥動脈粥樣硬化的驗方。目前，臨床研究和實驗研究都已證明達日布-8確有降低血脂、抗氧化及保護血管內(nèi)皮等作用。并且具有療效好、不良反應小等優(yōu)勢。高脂血癥是“三高癥”之一，具有患病率高、危害性大等特點，也是引起動脈粥樣硬化的重要危險因素之一。而動脈粥樣硬化是多種心血管疾病的主要病理變化，對人的生命健康極具有危害性。

關(guān)鍵詞?蒙醫(yī)藥;達日布-8;沏其日甘-8;高脂血癥;動脈粥樣硬化;降血脂;抗氧化;保護血管

Abstract?Mongolian medicine Daribu-8 is a prescription for the treatment of hyperlipidemia atherosclerosis by Mongolian medicine in clinics. At present， clinical studies and experimental studies have proved that Darib-8 has the function of reducing blood lipids， anti-oxidation and protecting the vascular endothelium etc. And it has the advantages of good efficacy， and small side effects. Hyperlipidemia is one of the “3 high symptoms”， which has the characteristics of high prevalence and great harm etc.， and is also one of the important risk factors for atherosclerosis. Atherosclerosis is the main pathological change of many cardiovascular diseases， which is extremely harmful to human life and health.

Keywords?Mongolian medicine; Daribu-8; Qiqirigan-8; Hyperlipidemia; Atherosclerosis; Anti-hyperlipidemia; Antioxidant; Blood vessel protection

中圖分類號：R29;R543文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.13.033

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是以血管內(nèi)皮損傷、炎性反應、脂質(zhì)沉積為基礎(chǔ)病變的一種慢性進行性疾病。不穩(wěn)定斑塊破裂、血管狹窄、血小板聚集和血栓形成引起的閉塞，可導致缺血性心臟病、中風和周圍血管疾病，統(tǒng)稱為心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）。目前心血管疾病是我國疾病死亡的首要原因，且具有逐年增長的趨勢[1-4]。因此，有效的早期干預和預防動脈粥樣硬化，降低心血管疾病的死亡率已經(jīng)刻不容緩。而對動脈粥樣硬化傳統(tǒng)醫(yī)學具有自己獨特的認識。蒙醫(yī)學中認為AS屬于“精華消化不良”的范疇，是由食物的精華與糟粕分離異常，導致肝中三根失衡，使其分清血液清濁的功能失調(diào)，從而引起高脂血癥動脈粥樣硬。因此，通常以溫中健胃、改善消化不良、調(diào)節(jié)三根失衡、促進清濁分化、活血化瘀為治療原則進行治療[5-7]。而蒙藥達日布-8是蒙醫(yī)臨床治療高脂血癥及動脈粥樣硬化的驗方，具有活血、化瘀、調(diào)寒熱等功效，其前期研究也以證實。

1?蒙藥達日布-8的配方及功效

蒙藥達日布-8（Mongolian Medicine Daribu-8）又稱沏其日甘-8丸，是內(nèi)蒙古醫(yī)科大學（原內(nèi)蒙古醫(yī)學院）老專家們在20世紀60年代針對心腦血管疾病多發(fā)特點，從數(shù)十種蒙醫(yī)傳統(tǒng)處方中經(jīng)過近十年的篩選制定出的協(xié)定處方，現(xiàn)已納入《內(nèi)蒙古蒙藥制劑規(guī)范》[8]。該方是由沙棘（248 g）、山柰（207 g）、蓽茇（165 g）、蘇木（124 g）、黑冰片（83 g）、廣木香（66 g）、土木香（66 g）、大黃（41 g）等八味藥材組成，因含有溫中、消巴達甘、活血化瘀、促消化等作用的沙棘、山柰、蓽茇、黑冰片、廣木香、土木香等溫性藥材及消血熱、活血、促消化等作用的寒性藥物蘇木、大黃等，所以該處方具有溫中、促進清濁分化、活血化瘀等作用[9-10]。而這些單味藥材的化學成分及藥理作用研究發(fā)現(xiàn)，其中多數(shù)藥物都富含有維生素C、黃酮類、蒽衍生物、內(nèi)酯類等，因此具有促進胃腸消化、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、抗高血脂、抗高血糖、舒張血管等作用[11-17]。

2?蒙藥達日布-8的基礎(chǔ)研究

2.1?降血脂作用

我們臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)蒙藥達日布-8對高脂血癥患者具有明顯的調(diào)脂作用。孟根杜希和徐鳳芹[18]通過門診收集46例已診斷為原發(fā)性高脂血癥的患者，并采用達日布-8進行60 d的治療，觀察其血脂的變化。實驗過程中將患者隨機分為了達日布-8觀察組和血脂康對照組，觀察組每天早晚飯后0.5 h口服達日布-8味丸15粒，對照組每天早晚飯后0.5 h口服血脂康膠囊，0.6 g/次。檢測血脂，比較2種藥物的降血脂作用。結(jié)果顯示差異均有統(tǒng)計學意義，表明達日布-8確有降脂作用并且明顯優(yōu)于血脂康膠囊。王寶琛和高忠波[19]在臨床觀察實驗中收集了122例原發(fā)性高脂血癥患者并采用達日布-8和血脂康膠囊進行治療，觀察2種藥物的調(diào)節(jié)血脂作用。觀察組每天早、中、晚飯后口服達日布-8味丸15粒，對照組每天早、晚飯后口服血脂康0.6 g，臨床觀察治療時間為60 d。血脂檢測結(jié)果顯示，2組治療前后及組間進行比較，其血脂水平的變化差異均有統(tǒng)計學意義。馬玉柱和于玉順[20]也做了臨床觀察試驗，并得出了同樣的結(jié)論。

李姹潤等[21]在動物實驗中以高脂喂養(yǎng)的方法建立了高脂血癥Wistar大鼠模型，并隨機分為模型組、血脂康組（濃度為0.3%，劑量為1.8 mL/100 g）、蒙藥達日布-8高劑量組（0.9 g/kg）和低劑量組（0.45 g/kg），每天灌胃給藥1次，連續(xù)12周。實驗最終檢測各組大鼠血脂水平，結(jié)果顯示與模型組比較達日布-8高劑量組血清總膽固醇（TC）和三酰甘油（TG）降低明顯，但高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的變化不明顯。達日布-8高劑量組與血脂康組進行比較發(fā)現(xiàn)可以明顯降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白。孟根杜希等[22]還建立了高脂血癥動脈粥樣硬化新西蘭兔動物模型，并隨機分為空白組、模型組、辛伐他汀組（2 mg/kg）、達日布-8高（0.9 g/kg）、中（0.45 g/kg）、低（0.225 g/kg）劑量組等6組，每組根據(jù)其體質(zhì)量灌胃給藥，連續(xù)給藥12周，并在實驗第0、4、8、12周檢測各組動物血清中的血脂水平變化，結(jié)果表明達日布-8各組從實驗第8周開始才顯現(xiàn)出其調(diào)脂作用，而最終檢測結(jié)果顯示與模型組比較達日布-8高劑量組的TC、TG、LDL-C明顯降低，同時HDL-C顯著增高，而與辛伐他汀組比較達日布-8高劑量組的降脂作用明顯。此項研究中，達日布-8高、中、低3組降脂作用不同，顯示具有量效關(guān)系。

2.2?抗氧化作用

氧化應激反應是AS發(fā)生發(fā)展的重要原因。超氧化物歧化酶（SOD）是人體中天然存在的一種抗氧化酶，它可以通過化學反應將超氧自由基轉(zhuǎn)化為過氧化氫，從而清除體內(nèi)的朝陽陰離子。當人體出現(xiàn)高脂血癥時，SOD可以減少血清LDL被氧化形成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），從而阻斷氧自由基對血管內(nèi)皮細胞造成的損害。因此，人體內(nèi)SOD的水平高低可間接反映機體的抗氧化能力。丙二醛（MDA）是機體細胞膜中的不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化反應后產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物，通常被用來衡量膜脂質(zhì)過氧化程度[23]。在動物實驗研究結(jié)果證實達日布-8確有降脂作用后，我們在高脂血癥模型大鼠上用達日布-8進行治療，觀察其對脂質(zhì)氧化反應的作用。我們采用檢測血清MDA和SOD水平來衡量其抗氧化能力。檢測結(jié)果顯示，各組中模型組血清MDA水平最高SOD的活性最低，而達日布-8高劑量組的血清MDA水平最低SOD水平最高，并且差異明顯，表明達日布-8的確有抗氧化作用并呈一定的量效關(guān)系，但與血脂康組進行比較，其血清MDA和SOD水平差異無統(tǒng)計學意義[24]。

2.3?保護血管內(nèi)皮

研究證實蒙藥達日布-8具有降血脂和抗氧化作用后，我們還通過建立高脂血癥動脈粥樣硬化兔模型，觀察其對血管內(nèi)皮功能及損傷修復的作用。孟根杜希等[22]用蒙藥達日布-8高、中、低3種劑量對新西蘭兔動脈粥樣硬化模型進行治療，觀察蒙藥達日布-8對血脂及血清一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）水平的影響。連續(xù)12周的喂養(yǎng)及給藥后，檢測各組動物血清脂質(zhì)水平及NO、ET水平，發(fā)現(xiàn)與模型組比較達日布-8各觀察組TG、TC、LDL-C等的水平明顯降低，且血清NO水平顯著升高而ET水平下降明顯，其中高劑量組最為顯著。證明蒙藥達日布-8對血管內(nèi)皮功能有一定的調(diào)控作用。除此之外，哈申圖雅等[25]使用動脈粥樣硬化兔模型給予達日布-8治療，在實驗的第0、4、8、12周，采用差速貼壁法分離各組動物外周血液中的內(nèi)皮祖細胞（Endothelial Progenitor Cells，EPCs），并進行體外培養(yǎng)，培養(yǎng)第7天做表型鑒定和細胞計數(shù)。實驗結(jié)果顯示，在實驗第8周開始各組兔外周血液中的EPCs發(fā)生了不同程度變化，但差異無統(tǒng)計學意義。而在實驗第12周觀察各組兔外周血液中的EPCs數(shù)量時，發(fā)現(xiàn)與模型組比較辛伐他汀組和蒙藥達日布-8中、高劑量組的EPC數(shù)量明顯高。該實驗表明，蒙藥達日布-8可能通過動員體內(nèi)EPCs數(shù)量，從而促進血管內(nèi)皮損傷后的修復并防治AS的發(fā)生發(fā)展。

3?討論

目前普遍認為脂質(zhì)代謝異常引起的血管內(nèi)皮損傷和功能障礙是AS發(fā)生的主要原因和病理基礎(chǔ)[26-27]。脂質(zhì)代謝異常是指血清TC、TG、LDL-C等不同程度的升高及HDL-C的降低。其中LDL-C的升高是AS發(fā)生發(fā)展的主要危險因素之一，升高的LDL-C容易在超氧陰離子自由基的作用下失去抗氧化能力，形成過氧化脂質(zhì)并分解成丙二醛、4-羥烯酸等。丙二醛和4-羥烯酸與載脂蛋白B（Apolipoprotein B，Apo B）發(fā)生供價交聯(lián)結(jié)合，使ApoB中原本與LDL受體結(jié)合的正電荷區(qū)轉(zhuǎn)變成負電荷，形成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）。而ox-LDL會刺激血管內(nèi)皮分泌多種炎性反應遞質(zhì)及細胞黏附因子，導致單核細胞黏附于血管內(nèi)皮并進入內(nèi)膜下轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，使內(nèi)皮細胞損傷及功能障礙，同時巨噬細胞自身也會分泌多種炎性反應遞質(zhì)促進AS的發(fā)生，形成惡性循環(huán)。最終巨噬細胞吞噬大量的ox-LDL變成泡沫細胞，堆積形成脂質(zhì)條紋乃至脂質(zhì)斑塊[28-30]。

蒙醫(yī)認為人體是由三根、七素和三穢組成的有機整體，并且將人體大致分成了3部分，分別是赫依、希拉和巴達干，并稱之為三根。七素是蒙醫(yī)理論中組成人體的基本物質(zhì)，是指食物精華、血、肉、脂肪、骨骼、骨髓、精液等。而三穢是人體生命活動中所產(chǎn)生的排泄物糞便、尿液和汗液。三根又稱為組成人體的三大要素，是構(gòu)成人體維持生命活動的基本物質(zhì)，也是促進產(chǎn)生生命活動所需基本物質(zhì)的動力源泉，支配著人體所有的生命活動。人體中三根之間相互制約、相互依存，處于相對平衡狀態(tài)，從而保證了人體生理功能的平衡協(xié)調(diào)和人體生命活動的正常進行。當人體受到外界因素干擾，使三根中的任何一方出現(xiàn)偏盛偏衰，平衡失調(diào)時，就會引起機體的疾病?！熬A消化不良”是由人體三根中的巴達干過多導致的疾病。當人體受外界的影響，如長時間待在寒冷潮濕的地方，吃生冷、不宜消化的食物及過量飲酒抽煙等都會導致巴達干的來源增加，從而三根失衡。巴達干增多，胃腸內(nèi)的三根最先失衡。胃腸內(nèi)的三根是支配食物分解、消化和分離精華與糟粕的力量。當胃腸內(nèi)的巴達干過多三根失衡時，食物精華與糟粕的分離變得異常，導致輸送至肝中的食物精華變得渾濁，影響肝中生成血液的功能。這種長時間的影響也會使肝中三根的平衡失去，其分清血液清濁的功能失調(diào)，血液中油膩濕重成分增多，出現(xiàn)代謝紊亂型疾病，如高脂血癥等。久而久之這些濕重油膩成分會影響血管中的三根平衡，使血管功能變得異常，從而這些濕重油膩成分凝滯瘀結(jié)于血管中，沉附于血管壁形成脂質(zhì)斑塊，形成動脈粥樣硬化[31-36]。

綜上所述，不管是現(xiàn)代醫(yī)學或是傳統(tǒng)醫(yī)學蒙醫(yī)學中都認為AS是由代謝異常導致血管內(nèi)皮損傷繼而出現(xiàn)的疾病。因此，除了降低致病因素外，血管內(nèi)皮的保護和損傷后的修復也是防治AS的關(guān)鍵[37-38]。血管內(nèi)皮是由血管內(nèi)皮細胞組成的單個細胞層，連續(xù)覆蓋于血管腔內(nèi)，具有隔離血液和血管壁及調(diào)控物質(zhì)轉(zhuǎn)運的物理作用，并可以分泌多種生物分子，調(diào)節(jié)血管的收縮與血液流動。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞具有增殖能力，可以對細胞損傷進行自我修復。在正常生理過程中，輕微受損的血管內(nèi)皮細胞可以通過鄰近細胞的增殖、遷移得到修復，并始終處于損傷與修復的平衡狀態(tài)。但內(nèi)皮細胞的自我修復能力有限，當影響血管內(nèi)皮的危險因素過多時，內(nèi)皮損傷嚴重，其自身的修復能力也將下降[39-43]。因此，只依靠臨近內(nèi)皮細胞的修復是不夠的。干細胞研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮祖細胞及間充質(zhì)干細胞等都可以增殖分化成血管內(nèi)皮細胞，參與血管內(nèi)皮的修復[44-46]。目前對血管內(nèi)皮祖細胞修復損傷血管內(nèi)皮的作用已被公認，但間充質(zhì)干細胞對AS的作用還存在眾多的說法。血管內(nèi)皮祖細胞（Endothelial Progenitor Cells，EPCs）是存在于骨髓、臍血、外周血及其他組織中的一種具有高增殖潛能的血管內(nèi)皮前體細胞。研究表明，EPCs可以通過抵抗心血管疾病危險因素導致的損害，在內(nèi)皮損傷后的恢復和修復中發(fā)揮重要的作用。這使EPCs成為了血管內(nèi)皮損傷修復的一種儲備力量，成為了藥物治療AS的重要靶點[47-50]。

目前對達日布-8抗高脂血癥動脈粥樣硬化的研究只限于臨床觀察和動物實驗，檢測其調(diào)控血脂、抗氧化及對血管內(nèi)皮功能和外周血EPCs數(shù)量的調(diào)節(jié)作用等。然而對蒙藥達日布-8抗動脈粥樣硬化的作用及分子機制的相關(guān)研究報道仍然較少。因此，該藥是否能促進調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細胞增殖并向內(nèi)皮細胞的分化進而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用是今后應研究的重點。這將可以給蒙藥防治AS提供理論和實驗依據(jù)，也可對未來防治AS提供新的研究方向。

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（2019-04-15收稿?責任編輯：楊覺雄）