冠心Ⅲ號對缺血性心肌病氧化及纖維化指標(biāo)的影響

賀楠 呂海波

摘要? 目的：探討冠心Ⅲ號對缺血性心肌病機(jī)體氧化應(yīng)激及心肌組織纖維化的影響。方法：選取2017年11月至2019年5月廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院收治的ICM患者100例作為研究對象，按照住院號單雙分為對照組和觀察組，每組50例。對照組常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用冠心Ⅲ號治療，均治療4周，觀察治療前后NO、SOD、BNP和心肌纖維化指標(biāo)變化。結(jié)果：1）2組患者治療4周后ET、CRP、BNP、LVEDd、、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）較治療前比較均顯著降低，NO、SOD、LVEF、△FS、E/A值及SV較治療前均顯著升高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），且觀察組顯著優(yōu)于對照組（ P <0.01）;2）治療前后2組全血高切、全血中切、全血低切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;3）對照組不良反應(yīng)率合計(jì)12%，觀察組為8%，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。結(jié)論：冠心Ⅲ號可通過提高NO、SOD，降低BNP和心肌纖維化，促進(jìn)血液循環(huán)，從而改善心功能，防治ICM。

關(guān)鍵詞? 冠心Ⅲ號;缺血性心肌病;一氧化氮;超氧化物歧化酶;N端腦鈉肽;心肌纖維化;心功能;血液流變學(xué)

Effect of Guanxin Ⅲ on Oxidation and Fibrosis Indexes of Ischemic Cardiomyopathy

HE Nan，LYU Haibo

（1 Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Shenzhen Hospital，Emergency Department，Shenzhen 518034，China; 2 Shenzhen Pingle Orthopedic Hospital/Pingshan District TCM Hospital of Shenzhen City Emergency Department，Shenzhen 518010，China）

Abstract Objective： To investigate the effect of Guanxin Ⅲ on oxidative stress and myocardial fibrosis in patients with ischemic cardiomyopathy. Methods： A total of 100 patients with cardiomyopathy visited Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine Shenzhen Hospital from November 2017 to May 2019 were randomly divided into control group（ n =50）and observation group（ n =50）according to odd or even admission number.The control group was treated with routine western medicine，and the observation group was treated with Guanxin Ⅲ on the basis of the control group，all for 4 weeks.The changes of NO，SOD，BNP and myocardial fibrosis indexes were observed before and after treatment. Results： 1）After 4 weeks treatment，ET，CRP，BNP，LVEDd，hyaluronic acid（HA），type Ⅲ procollagen and laminin（LN）in 2 groups were significantly lower than those before treatment，while NO，SOD，LVEF，△FS，E/A and SV were significantly higher than those before treatment，differences within the group were statistically significant（ P <0.01）.The observation group was significantly better than the control group（ P <0.01）.2）there was no difference in all the values of whole blood viscosity，plasma viscosity，hematocrit and fibrinogen between the two groups before and after treatment（ P >0.05）.3）The total adverse reaction rate was 12% in the control group and 8% in the observation group.there was no significant difference between the two groups（ P >0.05）. Conclusion： Guanxin Ⅲ can reduce BNP and myocardial fibrosis by increasing NO and SOD，promote blood circulation，improve cardiac function，prevent and treat ICM.

Keywords? Guanxin III; Ischemic cardiomyopathy; Nitric oxide; Superoxide dismutase; N-terminal brain natriuretic peptide; Myocardial fibrosis; Cardiac function; Hemorheology

中圖分類號：R256.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.14.018

ICM屬于冠心病一種特殊類型或晚期階段，因冠狀動脈粥樣硬化致使長期心肌缺血引起彌漫性纖維化為主的心肌病變，又稱為心肌硬化、心肌纖維化。ICM冠狀動脈粥樣硬化嚴(yán)重，多位多支病變，心臟逐漸擴(kuò)大，左室功能缺損，左室射血分?jǐn)?shù)90%以上在35%以下[1]。近些年，ICM發(fā)病率有所升高，特別是40歲以上腦力勞動者，5年病死率>50%[2]。目前西醫(yī)在治療上無特異性方法，藥物治療能減少心血管意外事件發(fā)生，但不良反應(yīng)大，而介入治療風(fēng)險(xiǎn)性高，存在術(shù)后再狹窄可能，不易被患者接受。而中醫(yī)中藥注重辨證論治基礎(chǔ)上整體調(diào)節(jié)，未病先防，既病防變，有很重要的現(xiàn)實(shí)意義，中醫(yī)理論認(rèn)為，人體是有機(jī)整體，五臟六腑相互維系，能臟腑調(diào)和、陰陽平衡。腎為先天之本，生命之根，和其他臟腑、血脈緊密相連，腎主水，調(diào)節(jié)體內(nèi)水液代謝平衡，其依靠腎氣化作用。脾腎虛衰，食入水谷不能化生精微物質(zhì)而導(dǎo)致痰飲內(nèi)生，痹阻心脈。腎陰陽精氣不足致使心陰陽氣血虧虛，心陽衰微或心氣不足，血液失去心力推動，心陰虛心脈失去濡養(yǎng)。心主血，五行屬火，位于上而屬陽，若心火不能下降而腎獨(dú)亢，腎水不能上濟(jì)于心而凝集，心腎不交則會出現(xiàn)一系列癥狀[3]。在治療上宜補(bǔ)腎氣、溫腎陽、活血通絡(luò)。本次研究采用冠心Ⅲ號治療ICM取得較好結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年11月至2019年5月廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院收治的ICM患者100例作為研究對象，按照住院號單雙分為對照組和觀察組，每組50例。對照組中男34例、女16例;年齡48～55歲，平均年齡（54.62±2.55）歲;病程1～4年，平均病程（1.62±0.62）年;心功能：Ⅱ級33例、Ⅲ級17例;并發(fā)癥：高血壓病15例、糖尿病11例、高血脂癥9例、腦梗死8例。觀察組中男33例、女17例;年齡50～58歲，平均年齡（54.61±2.53）歲;病程1.5～4年，平均病程（1.61±0.61）年;心功能：Ⅱ級35例、Ⅲ級15例;并發(fā)癥：高血壓病17例、糖尿病10例、高血脂癥10例、腦梗死7例。2組患者在以上指標(biāo)上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意（倫理審批號：2017025921）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）符合ICM診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有明確冠心病證據(jù)，如心絞痛、心肌梗死或冠脈造影2支以上血管病變，明顯心臟擴(kuò)大，頑固性心力衰竭，且排除是因室壁瘤、乳頭肌功能不全、心功能不全、風(fēng)心等引起的心臟擴(kuò)大。2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行，辨證為胸痹，證型為氣虛血瘀證。主癥為心悸氣短、胸脅作痛、頸部青筋暴露，脅下痞塊，下肢水腫;次癥為面色晦暗、唇甲發(fā)紺，舌紫暗或有瘀點(diǎn)，脈澀或結(jié)代[4-5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合1.2中中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);2）未達(dá)到絕對手術(shù)適應(yīng)證，初步估計(jì)保守治療有效;3）非其他原因所致心力衰竭，已服用西藥維持原來方案不得加量情況下穩(wěn)定2周;4）生命體征可，對答可，均簽署知情同意書，有良好依從性。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）心功能Ⅳ級或急性心功能不全;2）心源性休克或致命性心律失常，完全性房室傳導(dǎo)阻滯，急性心肌梗死，血壓、感染等未控制;3）嚴(yán)重肝腎、內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者;4）妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)，合并精神疾患。

1.5 治療方法 對照組予常規(guī)西藥治療，培哚普利[施維雅（天津）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20034053]2 mg/次，1次/d，口服，能耐受2周后更改為4 mg/d;酒石酸美托洛爾（上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021417）12.5 mg/次，2次/d，逐漸加量，心率在60次/min以上，且患者能耐受，最大劑量為100 mg/d。螺內(nèi)酯（南京瑞年百思特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163054）40～100 mg/次，1次/d，劑量根據(jù)病情嚴(yán)重程度而定，連續(xù)治療4周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用冠心Ⅲ號治療，藥物組成有鹿角膠、仙茅、杜仲、鎖陽各20 g，水蛭、地龍各15 g。以上藥物水煎煮，取汁300 mL，分早晚2次完成，每日1劑，連續(xù)治療4周。另外隨癥加減：胸悶氣短明顯加桂枝10 g;脾腎虧虛加白術(shù)、干姜各10 g;心悸不安加沙參、麥冬、五味子各10 g;伴咳嗽氣喘瓜蔞、半夏、薤白各10 g。

1.6 觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療前、治療4周后NO、ET、CRP、BNP、SOD變化并比較;觀察2組患者治療前、治療4周后在心功能變化并比較;觀察2組患者治療前、治療4周后心肌纖維化指標(biāo)變化并比較;觀察2組患者治療前、治療4周后血液流變學(xué)指標(biāo)變化并比較。治療觀過程中觀察2組患者不良反應(yīng)情況。分別在治療前、治療4周后空腹抽取靜脈血，3 000 r/min，離心半徑10 cm，離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存。1）炎性反應(yīng)和應(yīng)激指標(biāo)比較：NO采用硝酸還原酶特異法檢測，ET、BNP、SOD采用放射免疫法檢測，CRP采用免疫透射比濁法檢測。所有試劑均由上海免疫試劑研究所提供，均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。2）心功能指標(biāo)比較：采用西門子Envisor型彩色多普勒超聲診斷儀，頻率為2.0～4.0 MHz，由同一名副主任醫(yī)師進(jìn)行心臟超聲分析，檢測指標(biāo)包括LVEF、LVEDd、△FS、E/A值、SV[6]。3）心肌纖維化指標(biāo)比較：采用放射免疫法檢測HA、PCⅢ、LN變化并比較[7]。4）血液流變學(xué)比較：采用流式細(xì)胞儀檢測全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原變化并比較，儀器購置于杭州銀石有限公司提供[8]。5）不良反應(yīng)比較：在治療期間觀察2組患者不良反應(yīng)情況，指標(biāo)包括頭暈乏力、惡心嘔吐、血肌酐水平輕度升高、血壓下降，血肌酐正常值為53～133 μmol/L。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（? ±s ）表示，采用 t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以 P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者炎性反應(yīng)和應(yīng)激指標(biāo)比較 2組患者治療4周后ET、CRP、BNP較治療前比較均顯著降低，NO、SOD較治療前均顯著升高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），且治療4周后觀察組以上各指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組（ P <0.01）。見表1。

2.2 2組患者心功能指標(biāo)比較 2組患者治療4周后LVEDd較治療前比較均顯著降低，LVEF、△FS、E/A值、SV較治療前均顯著升高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），且治療4周后觀察組以上各指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組（ P <0.01）。見表2。

2.3 2組患者血液流變學(xué)比較 2組患者治療前各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），治療4周后2組患者全血高切、全血中切、全血低切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原較治療前均顯著下降（ P <0.01），但治療4周后2組患者間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。見表3。

2.4 2組患者心肌纖維化比較 2組患者治療4周后在HA、PCⅢ、LN指標(biāo)上較治療前比較均顯著降低，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.01），且治療4周后觀察組以上各指標(biāo)均顯著低于對照組（ P <0.01）。見表4。

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較 對照組不良反應(yīng)率合計(jì)12%，觀察組為8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。見表5。

3 討論

正常情況下，心氣推動血液，周流全身，當(dāng)心氣不足，鼓動無力則血流不暢，成為瘀血，心腎兩虛則氣血生化乏源，氣虛血少，血脈不充，由虛至瘀，瘀血內(nèi)阻，不通則痛，心脈失養(yǎng)，不榮則痛。冠心Ⅲ號方中以鹿角膠為君藥，該藥性甘咸，歸肝腎經(jīng)，具有溫補(bǔ)肝腎、益精血、止血作用，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，鹿角膠能增加血紅蛋白含量，抗疲勞，提高機(jī)體免疫力[9]。研究證實(shí)，鹿角膠煎劑可加強(qiáng)心肌收縮力，調(diào)節(jié)心泵血能力，促進(jìn)冠脈和外周血循環(huán)，能擴(kuò)張血管、抗缺氧，強(qiáng)心利尿。以杜仲、仙茅、鎖陽為臣藥，其中杜仲性甘溫，具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋骨作用。鎖陽補(bǔ)腎陽、益精血、潤腸通便，可“潤燥養(yǎng)筋、治痿弱、滑大腸”[10]。仙茅歸腎肝經(jīng)，具有溫腎壯陽、強(qiáng)筋骨、祛寒濕功效。能補(bǔ)三焦命門之藥。現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，仙茅中仙茅甙能耐缺氧，升高紅細(xì)胞膜納鉀輔酶活性。鎖陽中黃酮類、鞣質(zhì)有抗應(yīng)激、糖皮質(zhì)激素樣作用，能清除氧自由基和抑制血小板聚集作用，同時(shí)能增強(qiáng)人體免疫功能，性功能作用[11]。也有抗心肌纖維化作用，能明顯改善心肌纖維化，抑制膠原形成，抗脂質(zhì)過氧化和清除氧自由基功能，減輕壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心臟肥大和纖維化[12]。杜仲能降壓，同時(shí)減少膽固醇吸收作用。地龍清熱熄風(fēng)、平喘通絡(luò)、利尿，其性寒下行，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，該藥物能改善血液流變性，促進(jìn)血液循環(huán)，抑制血小板聚集，抗血栓形成[13]。水蛭具有破血逐瘀消癥作用，主治“惡血、月閉”，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，該藥物能溶解血栓，是世界上公認(rèn)的最強(qiáng)凝血酶特效抑制劑，且抗心肌氧化能力好，減少心肌間質(zhì)纖維化[14]。

NO是重要心血管調(diào)節(jié)因子，能擴(kuò)張血管，抑制血小板黏附聚集和白細(xì)胞趨化激活，抑制平滑肌細(xì)胞增殖遷移，是心血管系統(tǒng)重要保護(hù)因子，結(jié)果顯示，NO顯著升高，這說明中藥能抑制平滑肌增殖遷移，擴(kuò)張血管，從而防止動脈粥樣硬化發(fā)生[15]。ET是內(nèi)皮細(xì)胞分泌環(huán)形多肽，促血管平滑肌細(xì)胞增殖作用強(qiáng)，能收縮血管和升高血壓，和動脈粥樣硬化息息相關(guān)，在增生平滑肌細(xì)胞中，該指標(biāo)生成升高，斑塊和增厚管壁內(nèi)滋養(yǎng)動脈增高，ET縮血管，加重血管內(nèi)膜損傷，引起巨噬細(xì)胞浸潤、平滑肌遷移和增殖[16]。CRP是一種敏感非特異性炎性反應(yīng)，促使巨噬細(xì)胞在白細(xì)胞分化群介導(dǎo)下吞噬低密度蛋白，誘導(dǎo)產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化因子和黏附因子。BNP能提高心輸出量，保護(hù)心臟功能，其分泌水平和心血管嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)。SOD是O2-清除劑，抗炎作用強(qiáng)[17]。結(jié)果顯示，ET、CRP、BNP顯著降低，NO、SOD顯著升高。這和冠心Ⅲ號能抑制炎性反應(yīng)，抗氧化應(yīng)激有關(guān)。

ICM發(fā)病過程中血液黏度升高，心排出量減少，外周阻力增加，循環(huán)減慢，冠狀動脈缺血缺氧，循環(huán)障礙，ICM纖維蛋白原升高，紅細(xì)胞表面電荷下降，紅細(xì)胞聚集性增加，導(dǎo)致血液黏度升高，還原黏度和紅細(xì)胞沉降率增加，如紅細(xì)胞聚集促使心肌缺血、心絞痛，紅細(xì)胞變形力下降，故血流不暢，心肌缺血缺氧[18]。結(jié)果顯示，經(jīng)治療后2組患者全血高切、全血中切、全血低切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原均顯著下降，但輔助中藥后無明顯差異，這可能和本該方主要是補(bǔ)益腎氣、調(diào)節(jié)應(yīng)激和心肌纖維化有關(guān)，活血化瘀中藥較少有關(guān)。

正常心肌纖維由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，包括Ⅰ型、Ⅲ型，Ⅲ型膠原以細(xì)纖維方式存在，形成細(xì)網(wǎng)絡(luò)，ICM因心肌慢性缺血、缺氧導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死凋亡，細(xì)胞外基質(zhì)重塑，致使膠原蛋白合成增加，糖蛋白組成和量變化，最終形成纖維化[19]。PCⅢ是心肌纖維化和心室重塑良好指標(biāo)，能反映Ⅲ型膠原合成情況;HA、LN為ICM的蛋白多糖和糖蛋白成分，HA影響膠原沉積和膠原纖維化結(jié)構(gòu)形成和穩(wěn)定，LN是心肌細(xì)胞基底膜主要成分，能聯(lián)合各型膠原纖維[20]。研究表明，ICM心肌纖維化時(shí)PCⅢ、HA、LN均顯著升高，結(jié)果顯示，冠心Ⅲ號能降低PCⅢ、HA、LN含量水平，故推斷出該湯劑能改善心肌纖維化。結(jié)果還顯示，LVEDd顯著降低，LVEF、△FS、E/A值、SV顯著升高，這和冠心Ⅲ號能促進(jìn)血液微循環(huán)，抑制心肌炎性反應(yīng)和纖維化，從而促進(jìn)心臟泵血功能，改善缺氧缺血情況，故促使心肌收縮力增加，臨床癥狀也有所改善。

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（2019-09-25收稿 責(zé)任編輯：王明）

基金項(xiàng)目：2016年度廣東省醫(yī)學(xué)科研基金立項(xiàng)課題（A2016078）;深圳市福田區(qū)衛(wèi)生公益性科研課題（FTWS2014030）

作者簡介：賀楠（1981.06—），女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥治療心血管疾病，E-mail：8552815@qq.com

通信作者：呂海波（1978.10—），男，碩士研究生，主治中醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)骨傷科學(xué)，E-mail：lvhaibo126@126.com