基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的自發(fā)性腦出血血腫分割方法的一致性評價

常健博 姜燊種 陳顯金 駱嘉希 李沃霖 張慶華 魏俊吉 石林 馮銘 王任直

自發(fā)性腦出血（sICH）是多種病因?qū)е碌脑l(fā)性腦實質(zhì)出血，我國發(fā)病率約為69.6/10 萬人年［1］，發(fā)病30 天內(nèi)病死率高達(dá)40%（13.1%～61.0%），僅有12%～39%的患者可以實現(xiàn)遠(yuǎn)期生活自理［2］，給社會和家庭帶來了極大的疾病負(fù)擔(dān)。腦出血的診斷與治療具有一定的復(fù)雜性，涉及神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科等多個學(xué)科，中國不同地區(qū)患者的預(yù)后差異較大［3］，導(dǎo)致這種差異的原因復(fù)雜多樣，但缺少對腦出血精準(zhǔn)診斷的便捷技術(shù)是其中的重要原因之一。頭部CT 檢查可以很好地顯示出血灶，而準(zhǔn)確估算CT 圖像中血腫量，是各項研究亟需解決的問題，目前以醫(yī)師手動分割的血腫結(jié)果作為計算血腫量的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但這種方法耗時費(fèi)力；臨床上常以多田公式（即長×寬×高/2）作為血腫量的估算方法，但其結(jié)果難言精準(zhǔn)［4］。隨著人工智能（AI）技術(shù)的進(jìn)步，不斷有學(xué)者嘗試自動分割CT 圖像中的血腫量，常用方法主要有兩類，一類是模糊C-均值（FCM）聚類算法，另一類則是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。其中FCM 法基于CT 圖像的灰度值，姜春雨等［5］在既往研究的基礎(chǔ)上，對FCM 法分割的精準(zhǔn)度進(jìn)行改進(jìn)，但迄今尚無大樣本研究對其效能進(jìn)行過驗證?；谏窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)的模型也可見諸報道，Cho 等［6］通過深度學(xué)習(xí)框架，基于3 萬幀腦出血的頭部CT 平掃圖像，構(gòu)建的算法準(zhǔn)確度達(dá)80%、回歸度為82%。上述研究大多是從人工智能技術(shù)的角度進(jìn)行研究，2016 年Stroke發(fā)表了Scherer 等［7］的一種計算方法，即借助體素隨機(jī)森林法對血腫進(jìn)行分割，最終在驗證集中（30 例）該算法與手動分割的一致性相關(guān)系數(shù)（CCC）為0.99，雖然優(yōu)于多田公式的0.82，但手動勾畫、多田公式和自動分割三者之間的差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。本研究根據(jù)腦血腫的CT圖像特征，擬提出一種基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)的分割方法——卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法分割（算法分割），并與多田公式、手動分割進(jìn)行對比，初步探索精準(zhǔn)、便捷的腦血腫分割方法的可行性。

資料與方法

一、研究資料

1.資料來源 本研究采用的影像學(xué)資料均來自中國顱內(nèi)出血影像數(shù)據(jù)庫（CICHID），該數(shù)據(jù)庫建于2019 年初，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，依托于中國醫(yī)師協(xié)會智慧醫(yī)療分會醫(yī)療大數(shù)據(jù)學(xué)組［8］。截至 2019 年 10 月共收入 22 個醫(yī)療中心（包括三甲醫(yī)院19所）近5000例次頭部CT掃描資料，包括腦實質(zhì)出血、腦室出血、硬膜下出血、硬膜外出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血，以及顱腦創(chuàng)傷等各種類型的顱內(nèi)出血，其中以自發(fā)性腦實質(zhì)出血為主；本研究選擇自發(fā)性腦實質(zhì)出血的部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行分析。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入自發(fā)性腦出血患者（年齡＞18 歲）的頭部CT 影像，影像資料均于手術(shù)前或未行手術(shù)治療時獲得，患者性別、既往史情況等不限。（2）頭部CT 影像均為標(biāo)準(zhǔn)的DICOM 格式，不限制掃描時所用的參數(shù)及機(jī)器品牌。（3）排除蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下出血、硬膜外出血的患者。（4）本研究經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會審核并批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：S-K1175）。

3.一般資料 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共選取146 例術(shù)前或未行手術(shù)治療的自發(fā)性腦出血患者的頭部CT 資料，覆蓋5 個醫(yī)療中心的多種CT 掃描儀和掃描參數(shù)，層厚3 ～7 mm。所納入的病例資料均由計算機(jī)自動生成隨機(jī)數(shù)字表，隨機(jī)分為訓(xùn)練集（90例）、測試集（26例）和驗證集（30例）。

二、研究方法

本研究納入的影像學(xué)資料均進(jìn)行人工手動分割腦血腫邊界。訓(xùn)練集和測試集用于訓(xùn)練算法分割，驗證集采用手動分割、算法分割、精確多田公式和傳統(tǒng)多田公式共4種方法對血腫體積進(jìn)行測量。

1.血腫體積測量 （1）人工手動分割：采用開源軟件 Insight Toolkit SNAP（ITK-SNAP，https：//itk.org/）［9］進(jìn)行分割，于 CT 平掃橫斷面圖像，沿腦血腫邊界進(jìn)行勾畫，標(biāo)注后的血腫由ITK-SNAP 軟件生成1 個分割文件，并輸出血腫體積。（2）精確多田公式：精確多田公式（精確A×精確B×精確C/2）是在ITK-SNAP軟件輔助下，精確測量最大血腫面積層面血腫的最長徑（A），以及該層面與最長徑垂直的最長徑（B），同時以實際層厚乘以出現(xiàn)出血的層面數(shù)（C），上述單位均為ml，所得數(shù)據(jù)小數(shù)點后保留2 位小數(shù)，以精確 A、B、C 相乘除以 2 得出血腫體積［9］。由兩位研究者分別獨立完成精確A、B、C 的測量，取測量結(jié)果的平均值納入最終統(tǒng)計。（3）傳統(tǒng)多田公式：傳統(tǒng)多田公式（粗略A×粗略B×粗略C/2）是將上述精確多田公式所測結(jié)果取平均值后，進(jìn)行換算。將精確A、B 單位換算為cm 并保留1位小數(shù)，將層面數(shù)按照5 mm 層厚取整后獲得C，以換算的粗略A、B、C 相乘除以2 獲得血腫體積，以ml 為單位并保留1 位小數(shù)。（4）基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法分割：在血腫手動分割后，作為卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入數(shù)據(jù)，采用TensorFlow 平臺（https：//tensorflow.google.cn）和cuDNN（https：//developer.nvidia.com/cudnn）搭建 3D卷 積 網(wǎng) 絡(luò)［9］，可 通 過 AccuBrainTX（http：//www.accubraintx.com/）訪問算法分割模型。最終，以手動分割為基準(zhǔn)，計算其他方法的百分誤差，即（其他方法-手動分割）/手動分割×100%。同時按血腫形態(tài)標(biāo)注為規(guī)則和不規(guī)則；按人工手動分割的體積，以6 ml為界值，標(biāo)注血腫體積為≥6 ml與＜6 ml。

2.統(tǒng)計分析方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，使用PRISM GraphPad 8.0繪圖。數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗，不同方法之間的一致性檢驗采用Bland-Altman 分析（均數(shù)-差值）、組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）表示，呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗，以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

經(jīng)Kolmogorov-Smirnov 檢驗，通過不同計算方法獲得的血腫體積以及各種方法與手動分割的體積百分誤差均為非正態(tài)分布資料（均P＜0.05），不同方法計算所得血腫體積和各種方法與手動分割的體積百分誤差如表1 所示，算法分割的百分誤差最小，而精確多田公式的百分誤差低于傳統(tǒng)多田公式，提示在4 種算法中以算法分割所得血腫體積更接近手動分割結(jié)果。

表1 不同測量方法的血腫體積和百分誤差［M（P25，P75）］Table 1. ICH volumes and percentage error by different measurement methods [M (P25, P75)]

不同方法的一致性檢驗結(jié)果如表2，圖1 所示，在各種方法與手動分割血腫體積的差值中，以算法分割的差值范圍最窄，為17.90 ml；精確多田公式和傳統(tǒng)多田公式的差值范圍更寬，分別為32.45 和34.52 ml；3 種方法與手動分割的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)均較高（＞0.75），但是算法分割對手動的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.983，均高于兩種多田公式對手動的方法（0.923和0.917）。

綜合上述一致性檢驗結(jié)果，可以認(rèn)為算法分割、精確多田公式和傳統(tǒng)多田公式3 種方法與手動分割均具有較好的一致性，其中算法分割較兩種多田公式的波動范圍更小，而精確多田公式略小于傳統(tǒng)多田公式。

為了進(jìn)一步分析不同方法一致性檢驗存在差異的原因，本研究還對不同方法的百分誤差在不同血腫形態(tài)（規(guī)則、不規(guī)則）、不同體積（≥6 ml、＜6 ml）中是否存在差異進(jìn)行探索。驗證集中30 例自發(fā)性腦出血患者頭部CT 影像呈規(guī)則血腫者18 例、不規(guī)則 12 例，血腫體積 ≥ 6 ml 者 19 例、＜ 6 ml 者 11 例。如表3所示，Mann-WhitneyU檢驗顯示，血腫規(guī)則與血腫不規(guī)則組之間精確多田公式的百分誤差差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.038），提示該公式百分誤差在不同血腫形態(tài)中有所不同；而其他方法的百分誤差，在不同血腫形態(tài)（規(guī)則與不規(guī)則）或血腫體積（≥6 ml 與＜6 ml）的比較，組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。

討 論

本研究基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的腦血腫自動分割算法可自動識別、分割頭部CT平掃所顯示的自發(fā)性腦血腫形態(tài)，并計算血腫體積，以手動分割為“金標(biāo)準(zhǔn)”，分別對算法分割、精確多田公式和傳統(tǒng)多田公式進(jìn)行一致性檢驗，結(jié)果顯示：與多田公式相比，算法分割的百分誤差最小，為15.54（8.41，23.18）%、組內(nèi)相關(guān)系數(shù)最高，為0.983，Bland-Altman 一致性檢驗顯示，93.33%（28/30）的數(shù)據(jù)在95%一致性界限（LoA），并且其95%LoA最窄，為-6.46 ～5.97 ml，表明該方法測量結(jié)果穩(wěn)定，與“金標(biāo)準(zhǔn)”的一致性良好。同時對不同血腫體積和形態(tài)，算法分割百分誤差差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 不同測量方法的一致性檢驗（n=30，ml）Table 2. Agreement statistics of different measurement methods (n=30, ml)

圖 1 Bland-Altman 一致性檢測 1a 算法分割的 95%LoA 最窄，為-6.46 ～ 5.97 ml，6.67%（2/30）的點在95%LoA 以外。在95%LoA 以內(nèi)，算法分割與手動分割血腫差值的最大值為4.50 ml 1b，1c 精確多田公式和傳統(tǒng)多田公式的95%LoA范圍分別為-12.55 ～16.51 ml 和-13.34 ～18.07 ml，均有10%的點在95%LoA 以外。在95%LoA 以內(nèi)的差值最大值分別為8.39和5.91 mlFigure 1 Bland-Altman analysis findings The 95%LoA of algorithm segmentation was - 6.46-5.97 ml and the points outside 95%LoA was 6.67% (2/30). Within 95%LoA, the maximum value of hematoma difference was 4.50 ml between algorithm segmentation and manual segmentation (Panel 1a). The 95%LoA of accurate Tada formula and traditional Tada formula were - 12.55-16.51 ml and - 13.34-18.07 ml, respectively. Within 95%LoA, the maximum value of hematoma difference was 8.39 and 5.91 ml, respectively (Panel 1b, 1c).

多田公式計算方法是由橢球體體積公式（4/3×π×0.50長×0.50寬×0.50高）簡化而來，因其計算簡便、快捷而廣泛應(yīng)用于腦血腫體積的估算，但該公式易高估血腫量［10］。既往研究認(rèn)為，多田公式在血腫形態(tài)不規(guī)則或呈散在分布時，不能準(zhǔn)確地估算出血腫體積［11］。本研究結(jié)果顯示，精確多田公式計算中出現(xiàn)的百分誤差，在規(guī)則和不規(guī)則血腫中存在統(tǒng)計學(xué)差異；而傳統(tǒng)多田公式在兩型之間的百分誤差則差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與精確多田公式的百分誤差較傳統(tǒng)多田公式［17.49（11.24，43.01）%對22.70（14.53，38.92）%］稍小有關(guān)，即無論是血腫形態(tài)規(guī)則與否，傳統(tǒng)多田公式的百分誤差均較大。研究顯示，血腫體積越大（＞40 ml 與20 ～40 ml），多田公式的誤差絕對值和百分誤差越大［12］。本研究結(jié)果提示，采用多田公式估算血腫體積，其百分誤差在不同血腫形態(tài)中存在一定差異，而在不同血腫體積計算中則無這種差異，與Xu等［4］的研究結(jié)果基本一致。值得注意的是：既往關(guān)于計算機(jī)輔助計算對比多田公式估算血腫體積的研究，并未說明其研究所用多田公式的估算方法是基于計算機(jī)精確測量還是傳統(tǒng)膠片估算法［4，7，13］。而本研究則提示，與直接估算膠片的傳統(tǒng)多田公式相比，借助各類醫(yī)學(xué)影像工作站中的工具精準(zhǔn)測量A、B、C 數(shù)值的百分誤差更小、組內(nèi)相關(guān)系數(shù)更高、95%LoA 更窄且與手動分割結(jié)果的一致性更高，能夠更為準(zhǔn)確地估計出血腫量。

表3 不同測量方法在不同血腫形態(tài)和體積中的差異性分析［M（P25，P75），%］Table 3. Difference analysis of hematoma shape and volume in different measurement methods [M (P25, P75), %]

為了更加精確、快速地獲得腦出血量，彌補(bǔ)傳統(tǒng)計算方法的不足，目前推出了多種血腫自動分割算法，諸如灰度聚類［5，14］、貝葉斯法［15］、隨機(jī)森林［7］等，近年隨著神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)算法的進(jìn)步與提高，深度學(xué)習(xí)算法被用于血腫分割［6，16］，其準(zhǔn)確度可達(dá)80%［6］。但計算機(jī)工程指標(biāo)，如準(zhǔn)確度、戴斯（Dice）值等不能很好的回答臨床問題，例如測量穩(wěn)定性、與傳統(tǒng)方法的比較優(yōu)勢等。在本研究中，我們對卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與手動分割的一致性進(jìn)行探索，不僅通過Bland-Altman 一致性檢驗和95%LoA 證實了前者的準(zhǔn)確性，而且經(jīng)對血腫形態(tài)和體積大小的對比分析，進(jìn)一步驗證了該算法用于不同形態(tài)和體積腦血腫的穩(wěn)定性。而且與多田公式法相比，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對腦血腫體積的計算優(yōu)于傳統(tǒng)計算方法。

精確并穩(wěn)定地計算腦血腫體積，有助于臨床醫(yī)師更好地把握病情、更精準(zhǔn)地回答臨床問題。以手術(shù)治療腦出血的療效研究為例，有時在高質(zhì)量的證據(jù)之間的結(jié)論會存在矛盾，雖然包括Cochrane 系統(tǒng)評價在內(nèi)的系統(tǒng)評價均認(rèn)為手術(shù)可降低病死率［17］，甚至改善 Glasgow 預(yù)后分級（GOS）等遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸［18］；但在Lancet報道的多項有關(guān)手術(shù)療效的大型國際多中心高質(zhì)量隨機(jī)對照臨床研究中，如涉及早期手術(shù)療效的國際腦出血外科手術(shù)試驗（STICH-Ⅱ）［19］或穿刺引流聯(lián)合重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）微創(chuàng)術(shù)與重組組織型纖溶酶原激活物聯(lián)合清除顱內(nèi)出血研究（MISTIE-Ⅲ）［20］，經(jīng)總體分析均未得出外科手術(shù)能夠降低患者病死率的結(jié)論。腦血腫體積是判斷患者是否需行手術(shù)治療的指征［21］，而傳統(tǒng)的血腫體積計算方法（多田公式）中存在較大的誤差，推測可能即是造成上述高質(zhì)量證據(jù)之間矛盾的原因。除了準(zhǔn)確計算腦血腫體積，隨著人工智能技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的深入應(yīng)用，逐漸實現(xiàn)自動、精準(zhǔn)和便捷的腦血腫分割，是今后影像組學(xué)、手術(shù)模擬以及手術(shù)導(dǎo)航等計算方法進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)。

由于基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法分割研究尚處于初級階段，故具有一定的局限性：（1）雖然訓(xùn)練集、驗證集樣本來自多中心影像學(xué)資料，但因數(shù)量較小，對其算法的推廣、泛化能力仍有待進(jìn)一步驗證。（2）病例數(shù)較少，驗證集中的血腫呈偏態(tài)分布，對血腫體積、形態(tài)的差異比較采用了非參數(shù)檢驗，其結(jié)果需在今后的研究中擴(kuò)大樣本量，采用進(jìn)一步的差異性檢驗加以驗證。（3）驗證集中血腫體積較小，平均僅為16 ml，導(dǎo)致絕對差值較小、百分誤差隨之增大，造成百分誤差被高估。

結(jié) 論

與傳統(tǒng)多田公式方法相比，采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計算頭部CT平掃圖像中的腦血腫體積，與手動分割的一致性更高、95%LoA 更窄，其百分誤差在不同血腫形態(tài)、體積的情況下差異更小，具有一定應(yīng)用前景，但仍需通過大樣本臨床研究加以驗證。

利益沖突無