伴白天過度嗜睡的Ⅰ型強直性肌營養(yǎng)不良癥一例

張蕊蕊 王升輝 白瑩瑩 張杰文 張紅菊

患者 男性，20 歲。主訴雙手握拳后不能放松6 年、睡眠增多5 年并情緒低落2 年，癥狀進行性加重 6 年，于 2018 年 9 月 12 日入院。患者 6 年前無明顯誘因出現(xiàn)雙手握拳后不能放松，需重復數(shù)次才可放松，同時伴面頰部咀嚼費力，癥狀持續(xù)存在并逐漸加重，遇冷癥狀無加重，病程中無明顯肌肉萎縮，未行特殊治療。5 年前出現(xiàn)睡眠增多，睡眠-覺醒周期紊亂，夜間睡眠可達16小時，日間睡眠增加，可達2 小時以上，且恢復感差，可被喚醒，醒后無認知行為異常，無猝倒、睡前幻覺、睡眠癱瘓及夜間睡眠中行為異常。2016 年5 月18 日至當?shù)蒯t(yī)院就診，頭部MRI檢查未發(fā)現(xiàn)異常，以“睡眠增多原因待查？”予以治療（具體方案不詳），但療效欠佳；2 年前出現(xiàn)醒后雙側顳葉持續(xù)性疼痛伴情緒低落，不伴惡心、嘔吐，未予治療，病程中無肢體無力、肌肉跳動、呼吸異常、視力障礙及心慌等不適。本次主因睡眠增多至我院就診，門診以“強直性肌?。克咴龆嗖橐颍òl(fā)作性睡病或特發(fā)性睡眠增多?）”收入院。自發(fā)病以來精神尚可，睡眠增多，大小便正常，體重無明顯變化。既往史、個人史以及家族史無特殊。入院后體格檢查：神志清楚，言語流利，高級智能及精神活動正常，腦神經(jīng)無明顯異常，肌容積正常，叩擊大魚際肌可見肌球，四肢肌力、肌張力、腱反射正常，未引出病理反射，感覺與共濟運動正常，腦膜刺激征陰性。神經(jīng)心理學量表檢測：漢密爾頓焦慮量表（HAMA）12 分、抑郁量表（HAMD）14 分。實驗室檢查：血清乳酸4.57 mmol/L（0.10 ～2.77 mmol/L），其余各項血清學指標均于正常值范圍；腰椎穿刺腦脊液檢查常規(guī)、葡萄糖、氯化物正常，蛋白定量750 mg/L（150 ～450 mg/L）。影像學檢查：頭部和左下肢MRI未見明顯異常。輔助檢查：動態(tài)心電圖呈竇性心律，＞1.50 s 的長RR 間期12 次（最長1.61 s），為竇性心動過緩伴不齊的慢相。夜間多導睡眠圖（PSG）監(jiān)測，睡眠629 分鐘、睡眠效率95.20%；睡眠潛伏期正常，睡眠結構正常；輕度睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，輕度夜間低氧血癥。日間多次睡眠潛伏期試驗（MSLT）檢查，平均睡眠潛伏期9分鐘，5次小睡出現(xiàn)2 次睡眠始發(fā)的快速眼動睡眠（SOREMP）。肌電圖顯示，四肢受檢肌肉呈肌強直電位，考慮強直性肌病。右側脛骨前肌肌肉組織活檢術提示輕微肌纖維改變（圖1）。由于強直性肌營養(yǎng)不良癥確診依據(jù)不足，故對部分血液及腦脊液施行基因檢測（北京信諾佰世醫(yī)學檢驗所），檢測結果顯示：人類白細胞組織相容性抗原（HLA）-DQB1*0602基因呈陽性表達；強直性肌營養(yǎng)不良蛋白激酶（DMPK）基因CTG拷貝數(shù)分別為4和＞100（圖2）。腦脊液下丘腦分泌素（Hcrt-1）水平179.82 ng/L（＞110 ng/L），符合Ⅰ型強直性肌營養(yǎng)不良癥的分子遺傳診斷特征，最終確診伴白天過度嗜睡的Ⅰ型強直性肌營養(yǎng)不良。予醒腦靜注射液10 ml/d 靜脈滴注，輔酶Q1010 mg/次（3 次/d）和胞磷膽堿0.20 g/次（3 次/d）口服，對癥治療5 天效果欠佳，住院8 天后請求出院，出院時嗜睡癥狀略有改善，仍殘存肌肉強直癥狀。因患者及其家屬拒絕隨訪，現(xiàn)已失訪。

圖1 右側脛骨前肌組織活檢所見 1a 肌纖維大小及形態(tài)差異不明顯，個別肌纖維核內(nèi)移，間質(zhì)纖維結締組織輕度增生 HE 染色 ×200 1b Ⅱ型肌纖維稍多于Ⅰ型，二者鑲嵌排列，萎縮的肌纖維Ⅰ型和Ⅱ型均可見 ATP4.2 染色 ×40 1c 可見環(huán)狀纖維，符合輕微肌纖維改變但不足以診斷強直性肌病 SDH染色 ×200Figure 1 Pathological findings of right anterior tibial muscle biopsy There was no significant difference in the size and morphology of muscle fibers, individual muscle fiber nuclei were moved inward and interstitial fibrous connective tissue was mild hyperplasia (Panel 1a). HE staining ×200 Type Ⅱ muscle fibers were slightly more than type Ⅰ, both of them were inlaid and presented mosaicism in arrangement, atrophic muscle fibers were seen in both types Ⅰ and Ⅱ (Panel 1b). ATP4.2 staining × 40 Visible annular fiber was seen, conform to slight changes of muscle fiber, but insufficient evidence for myotonic myopathy (Panel 1c). SDH staining ×200

討 論

Ⅰ型強直性肌營養(yǎng)不良癥（DM1）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，是由位于染色體19q13.3 編碼DMPK基因的3’端非翻譯區(qū)CTG 序列異常重復擴增所致［1］。除骨骼肌受累外，常伴有白內(nèi)障、心律失常、多汗、禿發(fā)等表現(xiàn)。DM1 是成人最常見的肌營養(yǎng)不良癥，任何年齡階段均可發(fā)病，患病率為2.1 ～14.3/10萬［2］；具有廣泛的臨床表型，DMPK基因 CTG拷貝數(shù)越高、臨床表現(xiàn)越重，肌強直常發(fā)生在肌無力之前，反復收縮可改善肌強直癥狀［3］，遇冷后癥狀加重。本文患者于青少年期發(fā)病，雙手肌強直為首發(fā)癥狀，叩擊大魚際肌可見肌球，肌電圖提示強直電位，考慮DM1；但患者遇冷癥狀無加重，且肌肉組織活檢未見明顯的特征性病理改變且無陽性家族史；基因檢測DMPK基因呈陽性（≥ 50 CTG），故DM1 診斷明確。研究表明，DMPK基因擴增可導致mRNA 轉錄物的異常剪接，影響離子通道等基因的表達，導致肌強直發(fā)生［4］；結合本例患者，當考慮DM1時，應完善基因檢測以明確診斷。

睡眠障礙是DM1 患者較為常見的肌肉以外的癥狀之一，包括白天過度嗜睡（EDS）、睡眠呼吸障礙、周期性腿動、快速眼動睡眠期（REM）睡眠失調(diào)等，其中以白天過度嗜睡最為突出。約半數(shù)DM1 患者存在白天過度嗜睡困擾，部分文獻報道的發(fā)病率可高達88%［5］。伴白天過度嗜睡的DM1發(fā)病早，年齡偏小，肌無力癥狀明顯，休息后癥狀可緩解，夜間疼痛明顯，神經(jīng)心理問題較多，大多由家屬發(fā)現(xiàn)異常；性別、體重、CTG 拷貝數(shù)與不伴白天過度嗜睡的患者無差異［6］。DM1 的白天過度嗜睡與特發(fā)性過度睡眠均表現(xiàn)為不受小睡影響的夜間過長的持續(xù)性睡眠，日間小睡時間較長，且小睡后恢復感差；而發(fā)作性睡病患者大多表現(xiàn)為夜間睡眠質(zhì)量差，日間小睡后恢復感良好。對伴有白天過度嗜睡的DM1患者夜間多導睡眠圖檢查可以發(fā)現(xiàn)，其總睡眠時間及睡眠效率與正常人相同，但2期睡眠減少，慢波睡眠、REM 睡眠及微覺醒指數(shù)增加［7］；也有文獻報道稱其睡眠效率下降、睡眠片斷化［8］；MSLT 平均睡眠潛伏期縮短，部分患者＜8 分鐘，且SOREMP 數(shù)量增加，33%～60%伴白天過度嗜睡的DM1 患者可出現(xiàn)≥2 個SOREMP［9］；特發(fā)性過度睡眠患者夜間睡眠時間 ≥ 9 小時，24 小時睡眠時間 ≥ 11 小時，MSLT平均睡眠潛伏期 ≤ 8 分鐘，MSLT ＜2 個SOREMP，若夜間多導睡眠圖監(jiān)測REM 睡眠潛伏期＜15分鐘，其MSLT 無SOREMP；發(fā)作性睡病患者MSLT 平均睡眠潛伏期≤8分鐘，MSLT ≥2 個SOREMP，若夜間多導睡眠圖監(jiān)測REM 睡眠潛伏期＜15 分鐘，其MSLT ≥1 個SOREMP。DM1 患者具有較高的呼吸暫停低通氣指數(shù)，可能與肌無力相關，呼吸機輔助治療后其白天過度嗜睡并無明顯改善，無法解釋其客觀困倦［8］。該患者發(fā)病1 年后出現(xiàn)嗜睡癥狀，表現(xiàn)為長時間的夜間睡眠及日間小睡，睡眠后恢復感差；根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及夜間多導睡眠圖監(jiān)測和MSLT 檢查結果，不考慮發(fā)作性睡??；該患者的嗜睡癥狀與特發(fā)性過度睡眠相似，但其MSLT 出現(xiàn)2 個SOREMP，不支持特發(fā)性過度睡眠；與此同時，其病程中伴有肌強直，但肌肉組織活檢結果不支持DM1 診斷，因此我們對患者進行了DM1 相關基因檢測，為進一步了解是否與發(fā)作性睡病共病，同時還進行了HLADQB1*0602基因和腦脊液下丘腦Hcrt-1 檢測，最終確診為伴白天過度嗜睡的DM1。

圖2 外周血提取基因組DNA，經(jīng)PCR 擴增DMPK基因，并對其片段進行分析 2a P12片段分析可見單個等位基因峰（4 個CTG 拷貝） 2b TP-PCR（P134）片段分析可見三堿基梯度片段峰（＞100 個CTG拷貝）Figure 2 Genomic DNA was extracted from peripheral blood and DMPK gene was amplified by PCR DMPK gene fragment analysis P12 fragment analysis showed a single allelic peak was observed (4 CTG repeats, Panel 2a). TP-PCR (P134) fragment analysis showed visible three-base gradient fragment peaks (＞100 CTG repeats, Panel 2b).

伴白天過度嗜睡的DM1 發(fā)病機制尚未闡明，現(xiàn)有證據(jù)表明主要原因可能是中樞神經(jīng)功能障礙致睡眠-覺醒功能紊亂，而并非由睡眠破裂、睡眠呼吸事件或周期性腿動所致［9］。可能與中縫核血清素神經(jīng)元缺失有關［10］，亦可能與 HLA-DRW6-DQW1［11］及 腦 脊 液 Hcrt-1 水 平下 降 有 關［12］。HLA-DQB1*0602是發(fā)作性睡病的易感基因，且與猝倒發(fā)作及Hcrt 減少相關［13］，目前尚無 DM1 患者HLA-DQB1*0602陽性的文獻報道［11］。日本學者發(fā)現(xiàn)，DM1患者腦脊液Hcrt 水平降低，且明顯低于特發(fā)性中樞性睡眠增多患者，但高于Ⅰ型發(fā)作性睡病患者［12］，提示DM1 患者腦脊液Hcrt 水平降低與發(fā)作性睡病可能具有不同的機制。本文患者HLA-DQB1*0602基因檢測陽性，在DM1中首次出現(xiàn)，為國內(nèi)外首次報道；其Hcrt-1 水平正常，既往亦有類似報道［14］。伴白天過度嗜睡的DM1 與HLA-DQB1*0602基因的關系有待于進一步研究。

本文患者情緒低落，神經(jīng)心理學量表測驗提示其可能存在焦慮抑郁，并隨著病情進展出現(xiàn)覺醒后頭痛癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，伴白天過度嗜睡的DM1 患者更易發(fā)生心理困擾，與未伴白天過度嗜睡患者相比，其抑郁發(fā)生率較高，往往不善交際、缺乏動力，fMRI 及結構性MRI 均發(fā)現(xiàn)DM1 存在廣泛的皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)異常，這些區(qū)域與認知和情緒相關［15-16］。以上結果提示，DM1 存在廣泛性中樞功能損害，但仍不能明確上述改變是白天過度嗜睡的直接還是間接結果［17］。Laberge 等［18］的研究顯示，40%伴白天過度嗜睡的DM1 患者主訴夜間覺醒和晨起時伴疼痛，可伴有頭痛、肢體疼痛、關節(jié)痛等，具體原因不詳，可能涉及周圍血管癥狀。

結合本文病例，伴白天過度嗜睡的DM1 常見并發(fā)癥與中樞睡眠調(diào)節(jié)功能障礙有關，在診斷過程中需排除與發(fā)作性睡病及特發(fā)性中樞性睡眠增多共病；同時伴白天過度嗜睡的DM1 患者的情緒障礙和疼痛等不適感可加重患者生活和工作的困擾，值得關注。

利益沖突無