顱腦創(chuàng)傷病情評估多模態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)

馮華 李文譚亮 陳圖南

顱腦創(chuàng)傷（TBI）系指顱腦受到物理打擊后所產(chǎn)生的一系列損傷，具有較高的病殘率和病死率，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查研究，我國顱腦創(chuàng)傷病死率高達(dá)13 ～17/10 萬［1］。顱腦創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度主要由物理打擊的原發(fā)性損傷和多種病理生理級聯(lián)反應(yīng)誘發(fā)的繼發(fā)性損傷決定，后者包括腦組織缺血缺氧、自由基生成、興奮性毒性作用等，從而導(dǎo)致腦組織代謝紊亂，繼而發(fā)生細(xì)胞凋亡或腦水腫等不良反應(yīng)［2-3］。盡管顱內(nèi)壓（ICP）監(jiān)測是評估顱腦創(chuàng)傷病情進(jìn)展的經(jīng)典手段，且已在臨床應(yīng)用有50 年的歷史，然而，創(chuàng)傷后產(chǎn)生的多種繼發(fā)性損傷單憑一項(xiàng)“顱內(nèi)壓”難以全面反映，需要更為精細(xì)的評價(jià)指標(biāo)以指導(dǎo)治療。鑒于此，研究者開始探索如何利用各種宏觀和微觀監(jiān)測指標(biāo)對原發(fā)性或繼發(fā)性損傷過程進(jìn)行監(jiān)測（圖1），從而有的放矢地采取應(yīng)對措施，以減輕腦組織損害并改善預(yù)后。

一、宏觀監(jiān)測指標(biāo)

圖1 顱腦創(chuàng)傷宏觀監(jiān)測和微觀監(jiān)測指標(biāo)Figure 1 Macroscopic and microscopic monitoring indexes of TBI.

1.創(chuàng)傷區(qū)域 顱腦創(chuàng)傷后局部腦組織水腫，使病灶內(nèi)部和周圍腦血流量（CBF）顯著減少，從而形成缺血半暗帶區(qū)［4］。在病灶周圍區(qū)域，創(chuàng)傷組織、壞死組織與正常組織并存，術(shù)野下難以辨認(rèn)，如若清創(chuàng)處理不當(dāng)，術(shù)后極易引起嚴(yán)重并發(fā)癥，因此精準(zhǔn)定位手術(shù)病灶是清創(chuàng)手術(shù)成功的關(guān)鍵。CT 或MRI 均可很好地定位病灶形態(tài)和范圍，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的影像學(xué)檢查技術(shù)［5］。太赫茲波成像是一種針對生物組織的高敏感性檢查技術(shù)，其波長介于紅外線與微波之間，對生物組織無電離損傷，因此廣泛應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤、皮膚癌等多種腫瘤的成像［6-7］。太赫茲波成像對水分子十分敏感，可以很好地顯示細(xì)胞數(shù)目、密度、排列和組織含水量，適用于創(chuàng)傷后損傷組織分布的監(jiān)測。動物實(shí)驗(yàn)顯示，太赫茲波三維成像技術(shù)可以清晰、準(zhǔn)確地顯示顱腦創(chuàng)傷模型大鼠病灶空間結(jié)構(gòu)和組織分布，為探討創(chuàng)傷后腦組織損害機(jī)制、制定手術(shù)方案提供重要依據(jù)（圖1）［8］。與傳統(tǒng)的CT 或MRI 檢查技術(shù)相比，太赫茲波成像具有準(zhǔn)確性高、成像迅速、檢查成本低等優(yōu)點(diǎn)。此外，顱腦創(chuàng)傷后形成的血腫壓迫可以迅速對腦組織造成原發(fā)性物理損傷，隨后血腫成分在病灶中聚集大量活性氧（ROS）和炎性因子等有害物質(zhì)，引起繼發(fā)性腦損傷［9］，血腫持續(xù)存在對腦組織和神經(jīng)細(xì)胞造成的持續(xù)性損傷可進(jìn)一步影響患者生存期和神經(jīng)功能的恢復(fù)，故而有必要對血腫形態(tài)和范圍進(jìn)行監(jiān)測。CT 平掃時(shí)效性較高，在創(chuàng)傷早期即可較為清晰地顯示血腫形態(tài)、范圍和占位效應(yīng)等，對早期診斷具有重要意義［10］；而MRI 的敏感性和精確性均優(yōu)于CT，尤其是針對丘腦或殼核等部位的出血性病灶，其陽性檢出率更是優(yōu)于CT，而且在血腫慢性期，MRI還可準(zhǔn)確地反映病灶變化［11］。但是傳統(tǒng)的超高場強(qiáng)超導(dǎo)磁體MRI 掃描技術(shù)需液氮冷卻，由于設(shè)備重量約有10余噸，且對應(yīng)用條件要求較高，因而使其在創(chuàng)傷早期診斷和病情監(jiān)測中的應(yīng)用明顯受限。由陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科主持研發(fā)的便攜式MRI 采用超低場強(qiáng)（＜0.05T）專病磁共振系統(tǒng)，設(shè)備重量低于300 kg，并且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)車載化［12］，經(jīng)臨床實(shí)踐證實(shí)能夠敏感、準(zhǔn)確地顯示創(chuàng)傷早期病灶變化、精確區(qū)分缺血區(qū)，從而為早期治療提供可靠依據(jù)。

2.顱內(nèi)壓監(jiān)測 研究顯示，顱腦創(chuàng)傷患者顱內(nèi)壓升高程度與病殘率和病死率呈正相關(guān)［13］，因此，有創(chuàng)性顱內(nèi)壓監(jiān)測仍是重型顱腦創(chuàng)傷（sTBI）特別是Glasgow昏迷量表（GCS）評分≤8 分、頭部CT 異?；颊叩闹匾O(jiān)測手段；即便是CT 未見明顯異常的患者，如果GCS評分≤8 分、年齡＞40 歲或收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），亦建議施行有創(chuàng)性顱內(nèi)壓監(jiān)測［14-15］。目前主要有兩種顱內(nèi)壓監(jiān)測方法，一種是將連接壓力傳感器的引流管置于側(cè)腦室，不僅可以測量總顱內(nèi)壓，而且可以進(jìn)行外部校準(zhǔn)（將置于側(cè)腦室的壓力傳感器調(diào)整至室間孔測壓作為參考值，再置于側(cè)腦室內(nèi)測壓即為外部校準(zhǔn)）和腦脊液引流術(shù)，但在嚴(yán)重腦水腫的情況下置入壓力傳感器較為困難，且側(cè)腦室穿刺置管可能導(dǎo)致腦室炎而增加病殘率或病死率［16］；另一種方法是將壓力傳感器置于腦實(shí)質(zhì)或硬膜下間隙，這種監(jiān)測方法較少引起顱內(nèi)感染或其他并發(fā)癥［17］。顱腦創(chuàng)傷后小腦幕裂孔和大腦半球之間的壓力明顯增大，故測得的壓力值不一定能夠準(zhǔn)確反映真實(shí)的顱內(nèi)壓（圖1）［18］，且在長期顱內(nèi)壓監(jiān)測過程中可出現(xiàn)數(shù)值漂移。但是顱內(nèi)壓監(jiān)測目前仍是顱腦創(chuàng)傷患者病情監(jiān)測過程中不可或缺的方法之一，在臨床實(shí)踐中應(yīng)詳細(xì)記錄顱內(nèi)壓絕對值、計(jì)算腦灌注壓（CPP），并對病理性顱內(nèi)壓波形進(jìn)行分析［19］。

4.腦血流量 腦血流量是反映腦組織能量供應(yīng)的直接標(biāo)志物，通常采用影像學(xué)技術(shù)定量分析腦血流量，但此類技術(shù)僅能提供腦血流量的瞬時(shí)數(shù)據(jù)，無法實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測，因此顱腦創(chuàng)傷患者進(jìn)行持續(xù)性腦血流量監(jiān)測十分必要。經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）是臨床常用的無創(chuàng)性持續(xù)腦血流量監(jiān)測技術(shù)，通過接收和發(fā)送高頻能量計(jì)算血流速度，以能量頻率變化反映腦血流速度和方向，是監(jiān)測腦血管痙攣的重要方法［26］。TCD 尤其適用于評價(jià)前循環(huán)（如頸內(nèi)動脈各分支）腦血流量，研究顯示，將平均流速閾值設(shè)置為200 cm/s 時(shí)，TCD 對中至重度腦血管痙攣的陽性預(yù)測值達(dá)87%［27］；而對于后循環(huán)，盡管對其平均流速閾值尚有爭議，但《國際多學(xué)科共識大會關(guān)于神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)的多模態(tài)監(jiān)測：一系列建議和結(jié)論（The International Multidisciplinary Consensus Conference on Multimodality Monitoring in Neurocritical Care: a list of recommendations and additional conclusions）》推薦以85 cm/s 作為腦血管痙攣的監(jiān)測閾值［28］。值得注意的是，高流速數(shù)值既可以反映腦血管痙攣（管腔縮小）亦可以反映腦充血（腦血流量增加），因此需采用Lindegaard 比例，即大腦中動脈最高流速/頸外動脈最高流速比值（LR）區(qū)分二者，當(dāng)LR ＞ 3 則強(qiáng)烈提示存在腦血管痙攣［29-30］。TCD 的局限性在于，并非所有腦血管痙攣均可導(dǎo)致腦缺血，某些流速＜120 cm/s 的情況也可能導(dǎo)致腦缺血［31］。此外，環(huán)境因素和操作者技術(shù)等也是影響TCD 持續(xù)監(jiān)測結(jié)果的因素。經(jīng)顱彩色雙功能超聲（TCCS）是另一種腦血流量超聲監(jiān)測技術(shù)，該項(xiàng)技術(shù)是利用角度修正流速監(jiān)測對血管進(jìn)行可視化處理，其效果優(yōu)于TCD，與腦血管造影結(jié)果的一致性較高，其預(yù)測大腦中動脈痙攣的靈敏度達(dá)100%、特異度93%，預(yù)測頸內(nèi)動脈則分別為100%和96.6%（圖1）［32］。腦實(shí)質(zhì)熱擴(kuò)散探頭是一種有創(chuàng)性局部腦血流量（rCBF）監(jiān)測技術(shù)，將導(dǎo)管探頭置入皮質(zhì)下白質(zhì)約20 mm 處，傳導(dǎo)熱量并計(jì)算溫度耗散，進(jìn)而評估局部腦血流量，該項(xiàng)技術(shù)監(jiān)測創(chuàng)傷患者局部腦血流量時(shí)，導(dǎo)管探頭需貼近創(chuàng)傷部位的缺血半暗帶區(qū)［33］。有研究顯示，局部腦血流量＜20 ml/（100 g·min）雖然可能與腦缺血和腦血管痙攣有關(guān)，但是仍無法作為臨床干預(yù)的證據(jù)［34］。

5.腦氧代謝 腦氧代謝對于維持神經(jīng)細(xì)胞新陳代謝和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)完整性極為重要，可以作為顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性腦損傷的標(biāo)志物。探頭有創(chuàng)性腦組織氧分壓（PbtO2）和頸靜脈球血氧飽和度（SjvO2）監(jiān)測可以實(shí)時(shí)持續(xù)評估腦氧代謝變化，并提供治療靶位。（1）PbtO2：顱腦創(chuàng)傷患者病殘率和病死率與PbtO2密切相關(guān)，正常參考值為 20 ～ 35 mm Hg，特別是PbtO2＜ 10 mm Hg 時(shí)病殘率和病死率分別達(dá)73%和55%，而PbtO2＞10 mm Hg 時(shí)病殘率和病死率分別為43%和22%。此外，PbtO2降低大致可以反映創(chuàng)傷后腦灌注壓降低，但并不具備特異性，這是由于氧分壓、二氧化碳分壓、腦氧代謝等均可影響PbtO2，PbtO2僅反映探頭放置局部的腦氧代謝情況［14，35］。（2）SjvO2：與PbtO2不同，SjvO2可以反映全腦耗氧量，通常將探頭置于頸靜脈球處，正常參考值為55%～75%，SjvO2＜55%提示腦組織缺血、缺氧或改善腦血流量的治療方法療效欠佳；SjvO2＞75%提示腦血流量增加、腦氧代謝降低或神經(jīng)細(xì)胞死亡（圖1）［36］。但是，該項(xiàng)指標(biāo)特異性較低，在病變區(qū)域與PbtO2的相關(guān)性較差，因此無法作為一項(xiàng)獨(dú)立指標(biāo)評價(jià)腦氧代謝［37］。總之，顱腦創(chuàng)傷患者在監(jiān)測顱內(nèi)壓的基礎(chǔ)上同時(shí)監(jiān)測PbtO2和SjvO2，有助于制定治療方案，采取合理化治療措施。

二、微觀監(jiān)測指標(biāo)

除宏觀監(jiān)測指標(biāo)外，許多微觀監(jiān)測指標(biāo)能夠更為精確、客觀地反映顱腦創(chuàng)傷病灶局部微環(huán)境的變化，特別是繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，對探究顱腦創(chuàng)傷病理生理學(xué)特征、改進(jìn)治療方法和改善患者預(yù)后具有重要意義。

1.體內(nèi)必需物質(zhì)代謝 對必需物質(zhì)的代謝進(jìn)行顯像可有效評估創(chuàng)傷后腦組織代謝情況。（1）N-乙酰天冬氨酸（NAA）：NAA 表達(dá)變化與肌酸（Cr）相關(guān)，是腦組織損害的重要標(biāo)志物，可反映神經(jīng)功能變化，經(jīng)氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）顯像并進(jìn)行空間排布分析［38］，創(chuàng)傷后24小時(shí)內(nèi)NAA/Cr比值下降，尤以傷后4小時(shí)內(nèi)下降最為顯著（圖1）［39］。NAA 表達(dá)下降與產(chǎn)能過程中神經(jīng)元消耗ATP 和乙酰輔酶A 等有關(guān)，創(chuàng)傷后10 分鐘MRS 即可檢出NAA 表達(dá)下降，并于亞急性期和慢性期少量回升［40］。NAA是乙酰輔酶A合成過程中的醋酸鹽攜帶物，是髓鞘合成所必需的物質(zhì)［41-42］，MRI 增強(qiáng)掃描可以觀察到顱腦創(chuàng)傷后的脫髓鞘改變和髓鞘密度減少。而大分子質(zhì)子分?jǐn)?shù)映射（MPF）成像則可通過計(jì)算磁化轉(zhuǎn)移率以推算大分子質(zhì)子的非共振頻率飽和信號衰減，用于評價(jià)髓鞘的完整性［43］。此外，NAA 還可影響神經(jīng)調(diào)節(jié)通路，其代謝水平可以反映神經(jīng)完整性和神經(jīng)遞質(zhì)水平，是顱腦創(chuàng)傷早期代謝障礙的重要標(biāo)志物。NAA下游產(chǎn)物之一即是重要的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（ACh），故創(chuàng)傷后 NAA 表達(dá)變化與 ACh 呈正相關(guān)［44］。123I-3-［2（S）-2-甲氧基氮雜］吡啶（123I-5-IA）SPECT 顯像通過觀察放射性同位素123I 的衰減以分析NAA 在腦組織的空間分布規(guī)律［45］；同時(shí)，123I-5-IA作為放射性配體，還可特異性識別ACh 煙堿受體，其類似物18F-2FA 是PET-CT的示蹤劑，故18F-2FA PET可以觀察ACh煙堿受體的空間分布規(guī)律并進(jìn)行定量分析，從而評價(jià)Ach 功能［46］。（2）磷酸戊糖途徑（PPP）：顱腦創(chuàng)傷后，創(chuàng)傷周圍腦組織的乳酸主要經(jīng)磷酸戊糖途徑生成，對抗氧化應(yīng)激反應(yīng)并產(chǎn)生有利于神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)的生物活性物質(zhì)［47］。磷酸戊糖途徑的起始步驟可以促使煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）合成，用于脂類和類固醇的還原性生物合成；NADPH 在還原型谷胱甘肽和硫氧還原蛋白的生成中發(fā)揮作用，后兩者分別是谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）和抗氧化蛋白的輔助因子，可以清除氫過氧化物、降低過氧化水平［48］。硫氧還原蛋白的另一種保護(hù)效應(yīng)是將核苷酸轉(zhuǎn)化為脫氧核苷酸，有利于DNA 合成并減少凋亡因子生成［49］；創(chuàng)傷后3 天即可在MRS 觀察到13C-乳酸（13C-Lac）攝取率升高［50］。在腦組織細(xì)胞外液中，隨著乳酸水平的升高，乳酸/丙酮酸比值（LPR）亦隨之升高，且后者與腦組織缺氧和線粒體功能障礙有關(guān)，其中，丙酮酸鹽水平可通過MRS 檢測13C-丙酮酸鹽獲得［51］。

2.自由基 顱腦創(chuàng)傷后異常低氧和高氧均可對神經(jīng)細(xì)胞造成損害。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在低氧環(huán)境下可發(fā)生一系列生化級聯(lián)反應(yīng)，造成繼發(fā)性腦損傷，因此，監(jiān)測腦組織對氧的利用程度十分重要，15O-PET 顯像和17O-MRI 可以示蹤放射性氧元素在腦組織中的分布和利用［52］。動物實(shí)驗(yàn)顯示，通過注射放射性臭氧結(jié)合PET顯像可以獲得氧攝取分?jǐn)?shù)（OEF）［53］。顱腦創(chuàng)傷后低氧環(huán)境造成的低氧代謝可以產(chǎn)生大量活性氧，后者可通過多條途徑導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷，其中一種是經(jīng)白三烯介導(dǎo)的，該途徑的反應(yīng)程度可以通過放射自顯影法（ARG）監(jiān)測放射性氫化甲哌啶（3H-hydromethidine）進(jìn)行評價(jià)（圖1）［54］。一氧化氮（NO）是顱腦創(chuàng)傷后的另一種重要自由基，盡管在體外實(shí)驗(yàn)中可以采用熒光探針實(shí)時(shí)觀察多種細(xì)胞的一氧化氮生成過程，但是由于該探針具有毒性，故難以應(yīng)用于臨床，尚待研發(fā)新的檢測技術(shù)［55］。

3.亞鐵離子 顱腦創(chuàng)傷后局部pH 值降低，導(dǎo)致酸中毒和亞鐵離子（Fe2+）釋放，F(xiàn)e2+可以通過Fenton 反應(yīng)引起含氫基的自由基釋放［56］；基于MRI 的場強(qiáng)依賴性弛豫效能增加（FDRI）可以反映游離亞鐵離子的表達(dá)變化（圖1）［57］。

4.興奮性毒性 （1）谷氨酸：顱腦創(chuàng)傷后的異常能量代謝可以引發(fā)谷氨酸代謝失衡，從而導(dǎo)致興奮性毒性。谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLT）功能主要依賴多種離子的胞膜內(nèi)外濃度梯度差，提示胞膜去極化可以導(dǎo)致谷氨酸表達(dá)變化。谷氨酸重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)體功能障礙阻礙谷氨酸的運(yùn)輸，導(dǎo)致其聚積于細(xì)胞外間隙，腦微透析技術(shù)和1HMRS 均可用于檢測腦組織谷氨酸水平［58-59］。此外，神經(jīng)元在氧剝奪的情況下可利用谷氨酸生成ATP，提示葡萄糖局部消耗程度，可在一定程度上反映谷氨酸的代謝情況，故18F-FDG PET顯像通過評價(jià)葡萄糖的攝取以判斷興奮性毒性［60］。（2）鈣離子（Ca2+）：顱腦創(chuàng)傷后胞膜異常去極化可以促進(jìn)Ca2+自胞內(nèi)儲存部位（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）釋放，引起胞內(nèi)Ca2+水平升高，進(jìn)而觸發(fā)多種病理生理過程，如自由基過度生成、凋亡因子增加、炎性因子釋放等［61］。這些Ca2+相關(guān)代謝過程可通過熒光顯微鏡和MRI 檢測到，動物實(shí)驗(yàn)顯示，向顱腦創(chuàng)傷模型動物體內(nèi)注射鈣敏感熒光劑以觀察AMPA 受體特別是鈣離子通透型AMPA受體（Ca-perm AMPAR）的表達(dá)變化［62］，模型制備后選擇性阻斷Ca-perm AMPAR 可以有效減少創(chuàng)傷24 小時(shí)后神經(jīng)細(xì)胞死亡率，與廣泛性阻斷NMDA受體和AMPA 受體的效果相當(dāng)（圖1）［63］。然而，在臨床研究中檢測NMDA 受體和AMPA 受體的方法十分有限，通過影像學(xué)檢測Ca2+也十分困難。目前正在探索MRI檢測同位素鈣元素的臨床研究，41Ca、45Ca和47Ca的半衰期較為合適，有望在高場強(qiáng)中實(shí)現(xiàn)對鈣原子的成像［64］。（3）鎂離子（Mg2+）：顱腦創(chuàng)傷可以導(dǎo)致Mg2+水平降低，使谷氨酸與NMDA 受體的結(jié)合增強(qiáng)、與AMPA 受體的脫敏性降低，故需尋找一種Mg2+成像技術(shù)以探究其相關(guān)興奮性毒性［65］。動物實(shí)驗(yàn)顯示，向大鼠體內(nèi)注射NMDA 受體阻斷劑并進(jìn)行前足刺激，采用fMRI 觀察初級軀體感覺皮質(zhì)血氧水平依賴（BOLD）性反應(yīng)，可觀察到明顯的血氧水平依賴性反應(yīng)下降；而注射AMPAR 阻斷劑后再進(jìn)行前足刺激，不僅可以降低血氧水平依賴反應(yīng)，同時(shí)可顯著抑制體感誘發(fā)電位（SEP），證實(shí)谷氨酸對血氧水平依賴反應(yīng)和腦血流量的調(diào)控作用，以及其受體NMDA 和AMPA 受體在血氧水平依賴反應(yīng)、腦血流量、灌注成像中的不同作用［66］。盡管fMRI可以分辨出NMDAR 與AMPAR 的不同效應(yīng)，從而對Mg2+功能和興奮性進(jìn)行評價(jià)，但是在無藥物干預(yù)谷氨酸的情況下，難以檢測到NMDAR 和AMPAR 的功能變化，因此，臨床采用fMRI 檢測Mg2+介導(dǎo)的興奮性毒性并不現(xiàn)實(shí)，尚待對Mg2+成像技術(shù)（如穩(wěn)定同位素25Mg）進(jìn)一步研究，以評估NMDAR和AMPAR的功能和興奮性毒性。

5.炎癥反應(yīng)和凋亡 顱腦創(chuàng)傷可引發(fā)一系列神經(jīng)化學(xué)反應(yīng)并釋放炎性因子，導(dǎo)致代謝紊亂。（1）白三烯（LT）：白三烯及其受體在腦組織表達(dá)上調(diào)是關(guān)鍵事件。胞質(zhì)磷酯酶A2與胞核磷脂反應(yīng)可產(chǎn)生大量花生四烯酸（AA），后者與5-脂氧合酶激活蛋白（ALOX5AP）相結(jié)合生成白三烯A4，白三烯A4隨即在多種合成酶和水解酶的作用下生成其他類型的白三烯，引起腦水腫［67］。顱腦創(chuàng)傷后，通過FLAIR 成像可見腦實(shí)質(zhì)被大量腦脊液灌注，呈高信號，可用于評價(jià)腦水腫嚴(yán)重程度［68］。白三烯作用于不同受體即誘發(fā)不同類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，例如作用于cys-LT1，可導(dǎo)致血腦屏障通透性增加、水腫程度日趨嚴(yán)重、星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖；當(dāng)腦組織局部缺血時(shí)，作用于cys-LT2可引起水通道蛋白4（AQP4）表達(dá)上調(diào)，造成細(xì)胞毒性腦水腫和腦積水［69］，DWI 可資鑒別細(xì)胞毒性腦水腫與血管源性腦水腫，11C標(biāo)記的AQP4配體類似物TGN-020（11C-TGN-020）PET可以評價(jià)AQP4的分布規(guī)律和表達(dá)變化，從而反映炎癥性水腫程度和進(jìn)展（圖1）［70］。盡管大多數(shù)白三烯相關(guān)化合物無法單獨(dú)成像，但是MRI 可呈現(xiàn)炎癥反應(yīng)進(jìn)展情況，例如，選擇放射性標(biāo)記多肽IELLQAR 作為MRI對比劑，對E-選擇素進(jìn)行研究，后者是白細(xì)胞遷移、募集的重要細(xì)胞間黏附分子（ICAM）［71］。未來將聚焦于對此類炎性因子成像技術(shù)的研發(fā)，有助于臨床診斷與治療。（2）凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）：顱腦創(chuàng)傷后，AIF 釋放增加，激活凋亡通路。在氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激條件下，采用免疫電鏡技術(shù)對皮質(zhì)與海馬細(xì)胞胞核內(nèi)的AIF 進(jìn)行定位，可于顱腦創(chuàng)傷動物模型制備2 ～72 小時(shí)發(fā)現(xiàn)DNA 斷裂［72］；另外，免疫熒光法（IFA）還可用于觀察AIF 的分布規(guī)律［73-74］，例如采用近紅外分子探針對冷凍傷小鼠模型進(jìn)行無創(chuàng)性全身成像，可評價(jià)神經(jīng)細(xì)胞死亡程度［75］。根據(jù)溶酶體示蹤熒光劑在溶酶體活性區(qū)和吞噬活躍區(qū)聚集的特性，在共聚焦顯微鏡下對凋亡細(xì)胞進(jìn)行三維成像，可觀察到細(xì)胞凋亡進(jìn)展過程［76］。然而，目前在人腦中顯示神經(jīng)細(xì)胞凋亡的成像結(jié)果遠(yuǎn)不及動物實(shí)驗(yàn)精確，尚待進(jìn)一步研究才能實(shí)現(xiàn)有效轉(zhuǎn)化。（3）激素：顱腦創(chuàng)傷后體內(nèi)激素變化亦可對神經(jīng)細(xì)胞活性產(chǎn)生巨大影響。研究顯示，顱腦創(chuàng)傷早期和晚期均可見垂體激素水平降低，尤其以創(chuàng)傷后24 小時(shí)內(nèi)性激素水平降低最為明顯［77］。雌激素在神經(jīng)細(xì)胞功能活動和突觸形成中發(fā)揮重要作用，雌二醇是雌激素家族成員，廣泛表達(dá)于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，對神經(jīng)元形態(tài)、凋亡和突觸的形成等具有關(guān)鍵作用，且可以降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡和血腦屏障通透性［78］。顱腦創(chuàng)傷后，受損傷腦組織局部供血不足是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡的重要因素，雌激素可以通過增加損傷區(qū)域血管通透性和促進(jìn)一氧化氮的生成，改善血供。18F-FDG PET 和DTI顯示，創(chuàng)傷后上調(diào)雌激素表達(dá)可以有效增強(qiáng)損傷區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞功能活動、減輕腦水腫，雌二醇與G蛋白耦聯(lián)雌激素受體1結(jié)合還可以激活cAMP等轉(zhuǎn)錄因子，提高內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)水平［79］；BOLD-fMRI 研究顯示，在此過程中產(chǎn)生的一氧化氮亦可增加腦血流量［80］。雌激素的另一作用機(jī)制是，在Wnt 作用下，雌激素受體α-糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）-β-連環(huán)素復(fù)合體中的β-連環(huán)素解離并轉(zhuǎn)入胞核內(nèi)，引起促存活因子表達(dá)上調(diào)和谷氨酸代謝增強(qiáng)，18F-FDG PET 可以觀察到此過程中GSK-3β 水平下降［81］。顱腦創(chuàng)傷后6小時(shí)內(nèi)，睪酮水平顯著降低并可持續(xù)24小時(shí)，需3 ～6 個(gè)月方能恢復(fù)至創(chuàng)傷前水平［82］。轉(zhuǎn)位蛋白（TSPO）可以介導(dǎo)腦組織膽固醇向類固醇（睪酮）的轉(zhuǎn)化合成，PET顯像可用于評估顱腦創(chuàng)傷患者或動物模型中轉(zhuǎn)位蛋白表達(dá)水平［83］。

綜上所述，隨著神經(jīng)外科技術(shù)的不斷發(fā)展，顱腦創(chuàng)傷患者的生存率提高、病殘率下降，但仍需不斷探索新的診療手段以改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量。顱腦創(chuàng)傷引發(fā)的病理生理改變復(fù)雜多樣，治療過程中應(yīng)對重要指標(biāo)進(jìn)行全面監(jiān)測，若僅關(guān)注單一指標(biāo)，難以及時(shí)、準(zhǔn)確地獲取病情進(jìn)展情況，從而影響治療效果。目前提倡多模態(tài)監(jiān)測，利用多種技術(shù)對多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測，宏觀監(jiān)測指標(biāo)和微觀監(jiān)測指標(biāo)研究業(yè)已取得一定進(jìn)展，但仍存在不足。例如，多模態(tài)監(jiān)測成本較高；數(shù)據(jù)種類繁多、關(guān)注點(diǎn)不同、權(quán)重不一，尚無法形成系統(tǒng)性多模態(tài)監(jiān)測策略；有創(chuàng)性操作存在感染風(fēng)險(xiǎn)，部分重要指標(biāo)的監(jiān)測難以在臨床開展等。盡管如此，多模態(tài)監(jiān)測的技術(shù)和理念仍在不斷進(jìn)步，未來有望克服上述困難，為顱腦創(chuàng)傷的診斷與治療提供決策依據(jù)，從而提高患者生存率和生活質(zhì)量，減輕家庭和社會負(fù)擔(dān)。

利益沖突無