基于社會(huì)網(wǎng)絡(luò)分析的葛根產(chǎn)品現(xiàn)狀分析＊

馮 利，任燕飛，胡鳶雷

（1. 北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 北京 100871；2. 北京大學(xué)國際合作部 北京 100871；3. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所 藥理毒理中心 北京 100193）

葛根為豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi的干燥根，味甘、性涼，歸脾、胃、肺經(jīng)。其主要分為野葛與粉葛兩大類。我國葛根資源十分豐富，粉葛以栽培為主，主產(chǎn)于云南、貴州、四川、重慶、廣西、廣東等地[1]；野葛主產(chǎn)于新疆、青海、西藏，在其它省份也有生長(zhǎng)。葛根有解肌退熱、生津止渴、透疹、升陽止瀉、通經(jīng)活絡(luò)、解酒毒之功效[2]。葛根在中國受到極大關(guān)注，在日本葛根被奉為“長(zhǎng)壽粉”[3]，在一些歐美國家也十分受歡迎，可見葛根的產(chǎn)業(yè)規(guī)模之大。葛根的藥用價(jià)值古而有之，早在《本草經(jīng)疏》中就記載：“葛根，解散陽明溫病熱邪主要藥也，故主消渴，身大熱，熱壅胸膈作嘔吐。發(fā)散而升，風(fēng)藥之性也，故主諸痹[4]?，F(xiàn)代研究表明其有降血糖[5]、保護(hù)肝功能[6]、抗衰老[7]等藥理學(xué)作用。國內(nèi)外學(xué)者從葛根中分離鑒定出多種化學(xué)成分，主要包括異黃酮類、三帖類及芳香類化合物等[8]。

葛根作為中國傳統(tǒng)中藥材已被廣泛開發(fā)研制成保健品和藥物。20 多年以來開發(fā)出大量以葛根為原料的膠囊、片劑、顆粒劑的保健品，以及以注射劑、片劑、飲片為主要?jiǎng)┬偷乃幬颷9]。葛根產(chǎn)品大多以葛根中的黃酮[10]、多糖等提取物為主要有效成分。為了解目前葛根現(xiàn)有產(chǎn)品的現(xiàn)狀，從歷年審批情況、保健功能、配伍關(guān)系、藥理作用、產(chǎn)品劑型等方面對(duì)其進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，為葛根保健品以及藥品進(jìn)一步研究開發(fā)提供理論借鑒與參考。

1 檢索方法

1.1 資料來源及條件篩選

查詢?cè)腥A人民共和國國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）數(shù)據(jù)庫，截止至2019年5月14日，以“葛根”為關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索，獲取從1997-2018年間已注冊(cè)的保健品信息，以及2000-2018年獲批的藥品信息。獲得保健食品信息為549 條，藥品信息為233 條。登錄中國知網(wǎng)，在高級(jí)搜索中，以缺省的狀態(tài)，用篇名“葛根”并且關(guān)鍵詞“葛根”，選擇“SCI 來源期刊”以及“核心期刊”進(jìn)行搜索一共檢索到686篇文獻(xiàn)，檢索日期為2019年5月14日，批量下載文獻(xiàn)并保存。對(duì)相關(guān)術(shù)語進(jìn)行統(tǒng)一如“甙”統(tǒng)一為“苷”；“調(diào)節(jié)免疫”統(tǒng)一為“增強(qiáng)免疫力”；“對(duì)胃粘膜有輔助保護(hù)功能”統(tǒng)一為“保護(hù)胃粘膜損傷”。

1.2 分析方法

以Bibexcel、Ucinet 6.0[11]分析軟件主要研究工具，通過Bibexcel 獲取保健功能、功效成分/標(biāo)志性成分含量、主要原料、藥理作用等信息出現(xiàn)頻次，并對(duì)信息進(jìn)行整理，形成共詞矩陣；通過Ucinet 6.0 分析軟件中的NetDraw 構(gòu)建可視化網(wǎng)絡(luò)圖，以中心度反應(yīng)各保健功能、功效成分/標(biāo)志性成分含量、主要原料名稱、藥理作用之間的關(guān)系。

2 葛根保健食品現(xiàn)狀分析結(jié)果

2.1 歷年產(chǎn)品注冊(cè)數(shù)量

經(jīng)檢索及信息整理共獲得產(chǎn)品信息549 條，根據(jù)其批準(zhǔn)文號(hào)，統(tǒng)計(jì)1997-2018年上市的葛根保健食品數(shù)量（圖1）。從1997-2007年整體呈現(xiàn)先上升后下降，2004年、2005年、2006年獲批產(chǎn)品數(shù)分別為75、56、37個(gè)，2004年為最高峰（占獲批產(chǎn)品總數(shù)13.6%）；2008-2019年間仍然呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢(shì)，并在2013年出現(xiàn)最高峰（占獲批產(chǎn)品總數(shù)10.2%），在2018降至最低值0。

圖1 1997-2019年葛根保健食品審批數(shù)目

出現(xiàn)上述趨勢(shì)的原因，與2005年實(shí)施的《保健食品注冊(cè)管理辦法（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）有很大關(guān)系。在新法規(guī)實(shí)施之前保健品的獲批通過率呈現(xiàn)爆炸式發(fā)展?！掇k法》[12]中提出實(shí)現(xiàn)原來4000 多個(gè)“衛(wèi)食健字”向“國食健字”過渡等目標(biāo)，因此2005年后出現(xiàn)一段時(shí)間的過渡期。2011年年底，國家發(fā)改委、工信部共同發(fā)布了《食品工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》[13]，首次將營(yíng)養(yǎng)與保健食品制造業(yè)列入國家發(fā)展規(guī)劃。使得相關(guān)企業(yè)開始致力于保健品的研發(fā)與注冊(cè)，因此在2013年前后保健品的注冊(cè)審批數(shù)大幅度上升。直至2015年新修訂的《食品安全法》[14]對(duì)保健食品管理做出新規(guī)定，保健食品受理數(shù)量逐漸減少，甚至在2018年處于停滯狀態(tài)。

圖2 葛根保健食品保健功能分布

2.2 保健功能

據(jù)統(tǒng)計(jì)，549種葛根保健食品共有13種保健功能。分析葛根保健食品的保健功能，結(jié)果如圖2 所示。由圖可見，保護(hù)肝功能出現(xiàn)173 次，降血糖出現(xiàn)106 次，降血脂出現(xiàn)91次，這三項(xiàng)為葛根保健食品的主要保健功能，占總數(shù)的64.5%；其次為增強(qiáng)免疫力出現(xiàn)68 次，降血壓出現(xiàn)42 次，增加骨密度出現(xiàn)30 次，占總數(shù)的24.4%；保護(hù)胃粘膜損傷，抗氧化等7項(xiàng)保健功能僅占總數(shù)的11.1%。

保健食品的功能與其配方與相關(guān)政策等密切相關(guān)。從葛根的傳統(tǒng)功效出發(fā)，歷代醫(yī)家都有記載其“主消渴”、“解諸毒”等功效[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明葛根醇提物可通過調(diào)節(jié)ISI和TNF-α、IL-6含量來改善2型糖尿病模型大鼠的癥狀[16]。葛根水提物能顯著改善肝細(xì)胞ALT、AST、TC、TG、SOD 等指標(biāo)，并判斷其機(jī)制與抗脂質(zhì)過氧化損傷有關(guān)[17]。

另外根據(jù)不同年份將葛根保健食品的主要保健功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)（圖3），肝功能、降血脂、降血糖等保健功能于1997年開始發(fā)展，這與上文提到的葛根傳統(tǒng)功效有密切的關(guān)系；而到2002年左右，增強(qiáng)免疫力、增加骨密度等保健功能才逐漸發(fā)展，筆者推測(cè)原因：一方面從查閱的文獻(xiàn)[18]發(fā)現(xiàn)從2003 報(bào)道葛根對(duì)骨密度的影響文獻(xiàn)開始增多，因此保健食品開始開發(fā)其新的功效；另一方面從2014年左右開始保健食品的市場(chǎng)逐漸擴(kuò)大，大多保健產(chǎn)品以增強(qiáng)免疫力為主，而研究表明葛根中的有效成分異黃酮也具有“增強(qiáng)免疫力的功效”[19]，因此也開始開發(fā)與“增強(qiáng)免疫力”相關(guān)的葛根保健產(chǎn)品。

2.3 劑型分布

在549個(gè)葛根保健食品中膠囊（63.37%）、片劑（13.97%）顆粒劑（5.5.1%）等固體劑型占比較高?？傮w來說，固體劑型仍然是保健食品的主要?jiǎng)┬停@與含葛根藥物的主要?jiǎng)┬皖愃芠20]；液體劑型以茶劑（6.25%），口服液（4.96%）、藥酒（1.29%）較為常見，這與普通食品的使用形式較為接近，更易于為消費(fèi)者所接受。另外，從1997-2019年各劑型分布的情況分析（如圖4），發(fā)現(xiàn)膠囊和片劑始終是葛根保健食品的主要?jiǎng)┬停?997-2013年左右沒有出現(xiàn)近似食品的劑型，而這之后開始慢慢出現(xiàn)酒劑、茶劑等接受度較高的劑型，因此預(yù)估保健食品未來的劑型發(fā)展趨勢(shì)傾向于接近普通食品形式。

2.4 主要配方關(guān)系網(wǎng)絡(luò)分析

分析葛根保健品配方的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，節(jié)點(diǎn)為配方藥味，連線多少表示各藥味之間的親疏關(guān)系。對(duì)出現(xiàn)頻次大于10 的136 味中藥進(jìn)行社會(huì)網(wǎng)絡(luò)分析[21]發(fā)現(xiàn)（圖5），以葛根為原料的產(chǎn)品368個(gè)，以葛根提取物為原料的產(chǎn)品有172個(gè)。葛根位于網(wǎng)絡(luò)中心點(diǎn)，與其他藥味的親疏關(guān)系依次為黃芪（81）、枸杞子（71）、丹參（53）、五味子（45）、茯苓（45）、山藥（43）、山楂（43）、西洋參（41）、決明子（41）、澤瀉（41）；配伍次數(shù)在50以上的有3 味，介于50-30 之間的有12 味，介于30-10 之間的有69味。黃芪作為與葛根配伍度最高的中藥，是由于其補(bǔ)氣升陽，葛根升清活血，二者相輔相成，可增強(qiáng)益氣升清、通脈止眩之功效[22-23]。枸杞子、丹參、茯苓、山藥、西洋參等補(bǔ)虛藥，與葛根配伍可發(fā)揮活血化瘀、祛瘀生新之效[24-25]。配伍頻次為10 以下的藥物，推測(cè)原因是一些企業(yè)追求新配方而做出的創(chuàng)新[26]，但基于葛根的基本藥效，新配方的保健功效仍然沒有較大的改進(jìn)。

圖3 1997-2019年葛根保健食品保健功能分布

圖4 葛根保健食品在1997-2019年劑型分布

2.5 功效成分/標(biāo)志性成分分析結(jié)果

對(duì)葛根保健食品主要功效成分/標(biāo)志性成分頻次分析后發(fā)現(xiàn)，葛根的主要功效成分為總黃酮（310，40.68%），總皂苷（157，21.92%），葛根素（157，20.60%），粗多糖（118，15.49%）；出現(xiàn)頻次較少的為總蒽醌（6，0.79%），膳食纖維（3，0.39%），總?cè)疲?，0.13%）。

葛根中的主要成分為總黃酮。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[27]，總黃酮在葛根中的成分高達(dá)21.95%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明[28]，葛根總黃酮能明顯提高結(jié)腸炎模型大鼠血清CAT、SOD、GSH-PX 水平，即能顯著提高機(jī)體的抗氧化能力。另外，與葛根配伍頻次最高的黃芪的主要成分也是黃酮類[29]，因此在葛根保健食品的功效性成分中總黃酮占比很大。

3 葛根藥品現(xiàn)狀分析

3.1 劑型分布

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，CFDA批準(zhǔn)的葛根藥品共231個(gè)。分析葛根藥品的劑型可見，葛根的藥品劑型以注射劑為主（68.45%），其次為片劑（22.46%），然后依次為原料藥（4.81%）、丸劑（1.60%）、顆粒劑（1.60%）以及膠囊（1.07%）。注射液之所以成為主要?jiǎng)┬偷脑騕30]是因?yàn)楦鸶闹饕行С煞种坏母鸶卦谂R床上應(yīng)用的主要?jiǎng)┬蜑樽⑸鋭?，且該劑型有效果明顯和療效確切的優(yōu)勢(shì)。片劑除普通片劑外在類型上有分散片、口腔速崩片等改進(jìn)，使得其比一般片劑有更優(yōu)的溶出度與生物利用度[31]；另外有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[32]比較葛根黃芪黃連方中片劑、丸劑、湯劑三種劑型對(duì)小鼠腹瀉的作用，結(jié)果表明葛根芩連片的止瀉效果最優(yōu)，丸劑次之，湯劑效果最差。

圖5 保健品中136味中藥及其提取物的配伍關(guān)系網(wǎng)絡(luò)

3.2 有效成分分析

經(jīng)分析，葛根的主要有效成分中黃酮類物質(zhì)較多（25，55.55%），其次為葛根素（14，31.11%），膳食纖維（3，6.66%），多糖類（6.66%）。實(shí)驗(yàn)研究表明葛根中的三大有效成分分別為異黃酮類化合物、淀粉和膳食纖維[33]，這解釋了在葛根藥品中以黃酮類、多糖類以及膳食纖維為主的現(xiàn)象。葛根素屬于黃酮類化合物，但是由于葛根素藥理作用廣泛，因此單獨(dú)發(fā)展成為藥品[34]，且在藥理研究中被單獨(dú)作為有效成分分析。

3.3 藥理作用

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明葛根具有降血糖[35]、改善肝功能[36]、抗氧化[37]等廣泛的藥理作用。通過對(duì)葛根的藥理學(xué)研究及臨床治療狀況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)（如表1），葛根治療糖尿病的案例最多（19，17.43%），其次為肝損傷（9，8.25%），從葛根的傳統(tǒng)功效出發(fā)，這符合歷代醫(yī)家對(duì)葛根“主消渴、解酒毒”等藥效記載；基于葛根中的主要有效成分之一的葛根素具有突出的“改善微循環(huán)、保護(hù)心血管、抗炎”等藥理功效，葛根也廣泛應(yīng)用于結(jié)腸炎、心肌保護(hù)等[38]。

表1 葛根藥理作用統(tǒng)計(jì)

3.4 主要藥物配伍關(guān)系

對(duì)與葛根配伍的144 味中藥材進(jìn)行社會(huì)網(wǎng)絡(luò)分析，結(jié)果如圖6 所示。從整體上看，葛根占據(jù)網(wǎng)絡(luò)中心，與葛根配伍位于前8味的中藥分別為黃芪（11），甘草（11），白芍（10），黃連（9），川芎（6），桂枝（6），陳皮（6），丹參（6）。配伍次數(shù)介于5 以下的有100 多種，表明葛根雖與許多中藥有配伍關(guān)系，但是關(guān)系較為疏遠(yuǎn)，推測(cè)其與葛根藥品組成成分做出的一定創(chuàng)新程度有關(guān)，但是由于其配伍關(guān)系并未在功效上有重大的改進(jìn)，導(dǎo)致了配伍頻次越少，而中藥數(shù)量卻越多的狀況。

圖6 144味中藥配伍關(guān)系網(wǎng)絡(luò)

4 討論

葛根作為一種傳統(tǒng)的中藥材，在中國作為治療“消渴、酒毒、胸痹心痛”藥物使用歷史悠久。隨著我國逐漸步入老齡化社會(huì)以及我國物質(zhì)生活水平的不斷提高，心腦血管疾病及糖尿病的發(fā)病率不斷攀升。此外，我國是一個(gè)乙肝大國。因此，對(duì)心腦血管疾病、糖尿病和肝臟相關(guān)疾病具有良好治療效果的葛根相關(guān)保健食品和藥品的充分開發(fā)利用仍有很大的空間。所以，通過CFDA 及CNKI 數(shù)據(jù)庫檢索、了解葛根相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)和審批數(shù)量，采用社會(huì)網(wǎng)絡(luò)分析法了解和葛根配伍的相關(guān)藥品，了解葛根的藥理作用對(duì)與開法葛根相關(guān)產(chǎn)品具有較大意義。

葛根保健食品和藥品的功效的發(fā)揮既有傳統(tǒng)臨床使用經(jīng)驗(yàn)的記載，又有現(xiàn)代藥理學(xué)研究的支撐。對(duì)葛根保健食品的保健功能的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，其主要包括保護(hù)肝功能、降血糖、降血脂，這是大部分葛根保健食品的功能，此外還有增強(qiáng)免疫力、降血壓、增加骨密度、保護(hù)胃粘膜損傷、抗氧化等。通過對(duì)葛根的藥理學(xué)研究及臨床使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，葛根主要用于治療糖尿病和肝損傷，這符合歷代醫(yī)家對(duì)葛根“主消渴”、“解諸毒”、“治胸痹心痛”等[39]藥效記載?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明葛根具有降血糖[40]、改善肝功能[41]、抗氧化[42]等廣泛的藥理作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明葛根醇提物可通過調(diào)節(jié)ISI和TNF-α、IL-6含量來改善2型糖尿病模型大鼠的癥狀[43]。葛根水提物能顯著改善肝細(xì)胞ALT、AST、TC、TG、SOD 等指標(biāo)，并判斷其機(jī)制與抗脂質(zhì)過氧化損傷有關(guān)[44]?；诟鸶械闹饕行С煞种坏母鸶鼐哂型怀龅摹案纳莆⒀h(huán)、保護(hù)心血管、抗炎”等藥理功效，葛根也廣泛應(yīng)用于結(jié)腸炎、心肌保護(hù)等[45]。

葛根相關(guān)產(chǎn)品功效的發(fā)揮具有明確的物質(zhì)基礎(chǔ)。文獻(xiàn)研究顯示[27]葛根的主要化學(xué)成分為“黃酮類”、“多糖”、“膳食纖維”，統(tǒng)計(jì)分析葛根保健食品與藥品的功效成分發(fā)現(xiàn)以“黃酮類”、“葛根素”、“粗多糖”為主，但是保健食品中“總皂苷”也位居前列，“總皂苷”很可能來自于黃芪，因葛根與黃芪的配伍頻次最高。由于黃芪甘、微溫，具有補(bǔ)脾肺元?dú)舛尻?、擴(kuò)張血管、降低血壓、對(duì)抗腎上腺素、利尿等功效[46]；葛根甘辛，性平，具有升清陽、生津、增加腦及冠狀動(dòng)脈血流量、保護(hù)心肌免其缺血等功效。兩藥配伍，黃芪補(bǔ)氣升陽，葛根升清活血，二者相輔相成，可加強(qiáng)益氣升清、通脈止眩之功效。這就導(dǎo)致了保健食品中黃芪的主要有效成分-總皂苷[47]也成為葛根保健食品中的標(biāo)志性成分。黃酮類化合物具有多種生物活性。許多治療心腦血管疾病藥物的主要藥效成分為黃酮類化合物。黃酮類化合物如蘆丁、槲皮素、金絲桃苷、燈盞花素、銀杏葉總黃酮、水飛薊素、木犀草素、沙棘總黃酮、大豆苷元、苦參總黃酮、甘草黃酮對(duì)心腦血管具有顯著的保護(hù)作用。此外，黃酮類化合物還具有抗菌及抗病毒活性、抗腫瘤活性、抗氧化自由基活性、抗炎、鎮(zhèn)痛、保肝、降壓、降血脂、抗衰老、提高機(jī)體免疫力、瀉下、鎮(zhèn)咳、祛痰、解痙及抗變態(tài)等藥理活性。葛根中的葛根素、葛根黃酮是發(fā)揮藥理作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。

葛根的配伍關(guān)系符合傳統(tǒng)中醫(yī)藥的相關(guān)理論。根據(jù)葛根保健食品與藥品的中藥配伍網(wǎng)絡(luò)關(guān)系發(fā)現(xiàn)，與葛根配伍度最高的是黃芪，這就決定葛根保健食品以及藥品的主要功效的是“降血糖”，且葛根保健食品中配伍度次于黃芪的甘草、茯苓、五味子等中藥也是在“消渴方”中應(yīng)用較多的[48]。另外分析統(tǒng)計(jì)葛根保健食品的保健功能以及藥品的藥理作用時(shí)，反證了“降血糖”是葛根產(chǎn)品的主要功效，這也符合葛根在歷代醫(yī)家記載的主要傳統(tǒng)作用。王春怡等人[49]以葛根配伍黃芪組成葛根黃芪湯，結(jié)果表明葛根黃芪湯對(duì)2 型糖尿病大鼠有明顯的改善作用，其機(jī)制可能與降低血漿Leptin 和TNF-α水平，提高脂肪組織PPAR-γmRNA表達(dá)有關(guān)。除此之外在葛根藥品中葛根與白芍、黃連配伍度較高，決定了其“增加骨密度”[50]、治療“結(jié)腸炎[51]”等藥理作用，從目前葛根產(chǎn)品的藥用方向分析，大多仍以葛根傳統(tǒng)的主治功能為主。但古方中對(duì)葛根的藥用描述十分豐富，在《傷寒論》[52]中提及：葛根配伍桂枝、麻黃，發(fā)表解肌，生津舒經(jīng)；葛根配伍黃芩、黃連，輕清透邪，堅(jiān)陰止利；葛根配伍半夏，解散表邪，降逆止嘔。因此，其他葛根的藥用價(jià)值有待進(jìn)一步發(fā)掘。

葛根保健食品的劑型有待進(jìn)一步優(yōu)化。目前上市的葛根保健品以膠囊、片劑、顆粒劑為主；獲批的葛根相關(guān)藥品以注射劑、片劑、飲片為主。二者的劑型較為接近，與藥物相似的劑型不易消費(fèi)者所接受。消費(fèi)者使用葛根保健食品的順應(yīng)性受到一定影響。近年葛根保健食品注冊(cè)數(shù)量明顯減少，一方面受國家政策調(diào)控[12]影響，也與相關(guān)企業(yè)對(duì)葛根保健產(chǎn)品的劑型無創(chuàng)新有一定關(guān)系。因此葛根保健食品的劑型范圍應(yīng)向易食用的劑型發(fā)展，如茶、飲料、含葛根粉的食品等[53]。

葛根作為一種藥食同源的中藥，在國內(nèi)的市場(chǎng)規(guī)模十分龐大，但我國葛根產(chǎn)品及藥品的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量不多，葛根相關(guān)產(chǎn)品形態(tài)上較為匱乏，其仍有較大的發(fā)展空間。未來葛根保健食品需要重點(diǎn)開發(fā)新的保健功能，且在劑型上不僅要趨近于食品形式更要有重大的創(chuàng)新；葛根藥品的研究目前仍以“降血糖”、“保護(hù)肝損傷”為主，雖然已經(jīng)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)葛根新的藥理作用，但仍需加快挖掘其新功能，在遵循中醫(yī)傳統(tǒng)理論的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步使其組方配伍多元化。此外，為使葛根產(chǎn)品進(jìn)軍國際市場(chǎng)，筆者認(rèn)為應(yīng)該結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)，明確其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，加強(qiáng)特征性成分控制，完善葛根質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，才能為葛根產(chǎn)品走出國門，走向國際奠定基礎(chǔ)。