基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的名老中醫(yī)治療肺癌用藥規(guī)律研究＊

何 菊，楊 濤，戴彩艷，胡晨駿，葉 放，李 柳，胡孔法

（1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)人工智能與信息技術(shù)學(xué)院 南京 210029；2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)醫(yī)大師周仲英名醫(yī)工作室 南京 210029）

1 引言

肺癌是對(duì)人類健康威脅最大的惡性腫瘤之一。中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療模式已逐漸成為現(xiàn)代肺癌的主要治療途徑。早期肺癌患者的優(yōu)先選擇是手術(shù)治療，中晚期患者或是術(shù)后、放化療后采用中醫(yī)藥治療，不僅能減輕術(shù)后不良反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能，提升生活品質(zhì)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。在中醫(yī)理論系統(tǒng)中，肺癌是由正氣虧虛，邪毒入侵，肺失宣降，痰濁積聚，氣滯血癖，日久形成的肺部積塊。肺癌的主要病位在肺，同時(shí)又與脾、腎的功能失調(diào)密切相關(guān)，其基本病機(jī)是邪實(shí)正虛，發(fā)病的內(nèi)在因素是正氣不足[1]。周岱翰[2］將肺癌分為肺郁痰瘀證、脾虛痰濕證、陰虛痰熱證和氣陰兩虛證4個(gè)證型，在治療上以扶正祛邪為主。屠洪斌[3]認(rèn)為正氣虛損（肺氣虛和肺陰虛）以及脾氣虛和瘀阻肺絡(luò)都是肺癌的常見(jiàn)證型，治療時(shí)應(yīng)重視益氣養(yǎng)陰，扶正時(shí)應(yīng)以培土健脾為先，祛邪不傷正護(hù)胃氣。唐引引[4]根據(jù)文獻(xiàn)分析歸納，認(rèn)為肺癌以氣陰兩虛、氣滯血瘀、肺脾兩虛、痰濕壅肺、痰熱壅肺為主要證型。盡管中醫(yī)各流派各家對(duì)肺癌的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)有所差異，但簡(jiǎn)而言之都離不開(kāi)正虛和邪實(shí)兩個(gè)方面，其發(fā)病也以氣陰兩虛、痰瘀邪毒較為常見(jiàn)。

近年，越來(lái)越多的學(xué)者將復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型運(yùn)用在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中，以更直觀地方式呈現(xiàn)中醫(yī)診斷（癥、病、證）與中醫(yī)治療（法、方、藥）的內(nèi)在規(guī)律。江麗杰等[5]基于“中醫(yī)臨床科研信息共享系統(tǒng)”，基于有效失眠病例的證候復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖及節(jié)點(diǎn)關(guān)系進(jìn)行分析，挖掘失眠的核心證候、治法以及有效治療方藥。王曉燕等[6]建立復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的中醫(yī)癥候識(shí)別模型，描述癥候、疾病與證型間的復(fù)雜非線性關(guān)系，采用隨機(jī)多次訓(xùn)練方式完成中醫(yī)癥候識(shí)別規(guī)律分析。何美瑩等[7]基于網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)參數(shù)，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡陰虛證中醫(yī)臨床的癥狀用藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析核心癥狀方藥配伍規(guī)律和組方特點(diǎn)。中醫(yī)講究辨證開(kāi)方用藥，本研究嘗試?yán)脧?fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型挖掘肺癌病案數(shù)據(jù)中病機(jī)與中藥間的緊密聯(lián)系，更好地揭示名老中醫(yī)臨床用藥規(guī)律。

2 基本概念

在無(wú)向帶權(quán)網(wǎng)絡(luò)G(V,E,W)中，V表示節(jié)點(diǎn)集合，E表示節(jié)點(diǎn)之間邊的集合，W表示邊上的權(quán)重集合。與節(jié)點(diǎn)v直接相鄰的節(jié)點(diǎn)集即為v的鄰域，表示為B(v)。B(v)內(nèi)節(jié)點(diǎn)個(gè)數(shù)即為節(jié)點(diǎn)v的度，表示為|B(v)| 。

2.1 節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)度

中藥節(jié)點(diǎn)u和v的關(guān)聯(lián)度sim(u,v)定義如下：

式（1）中，F(xiàn)ormula(u,v)i表示方劑集合中同時(shí)出現(xiàn)中藥u和v的 第i個(gè) 方，F(xiàn)ormula(u,v)i.length表 示 該 方 的 長(zhǎng)度，即方中包含的中藥味數(shù)。|u|表示中藥u在方藥矩陣中出現(xiàn)的頻次。節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)度的計(jì)算既考慮兩味中藥的雙向依賴關(guān)系，又兼顧了其共同出現(xiàn)的方劑長(zhǎng)度因素，而采用分段計(jì)算是為了避免因藥物頻次過(guò)低導(dǎo)致依賴度過(guò)高的問(wèn)題。參數(shù)k取中藥節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)頻次的均值。

2.2 中藥屬性相似度

中藥屬性主要包括四氣、五味、五行、歸經(jīng)、升降、沉浮以及毒性等。名老中醫(yī)在開(kāi)方時(shí)，往往會(huì)將焦點(diǎn)更多地放在中藥的性味、歸經(jīng)和功效上。因此，為每味中藥定義一個(gè)屬性向量VectorOfMed=[Flavor,Tropsim,Effect]，其中，F(xiàn)lavor表示性味分量，其維度為13。Tropsim表示歸經(jīng)分量，其維度為12。Effect表示功效分量，其維度為120。三個(gè)屬性分量維度取值見(jiàn)表1 所示。因維度不同，故分別用余弦相似度作為中藥間屬性分量相似度SimFlavor、SimTropsim、SimEffect。最終，兩味中藥的屬性相似度SimAttribute定義如下：

表1 中藥三個(gè)屬性分量維度

式（2）中，將中藥的功效相似度與性味相似度和歸經(jīng)相似度的均值的乘積作為中藥屬性相似度，這個(gè)計(jì)算公式里強(qiáng)調(diào)了功效的主導(dǎo)作用和性味歸經(jīng)的輔助作用。兩味中藥在功效相似的情況下，其性味和歸經(jīng)也相似，才認(rèn)為這兩味中藥“屬性相似”。

2.3 節(jié)點(diǎn)重要度

在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，一個(gè)節(jié)點(diǎn)的鄰域越大，且其鄰居節(jié)點(diǎn)兩兩之間組成的邊越多時(shí)，則說(shuō)明該節(jié)點(diǎn)的重要性越大[8]。換而言之，節(jié)點(diǎn)的重要度受兩個(gè)因素影響，分別是節(jié)點(diǎn)的聚類系數(shù)以及節(jié)點(diǎn)的度。因此，將節(jié)點(diǎn)聚類系數(shù)與節(jié)點(diǎn)度的乘積作為節(jié)點(diǎn)重要度值，表示為NI(v)，定義如下：

式（3）中，euz表示節(jié)點(diǎn)v的任意兩個(gè)鄰居u和z之間的連邊，ωuz表示邊euz上的權(quán)重。

3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建算法

在傳統(tǒng)的中藥網(wǎng)絡(luò)中，主要依靠病案中的方劑以及其組成中藥集合間的關(guān)系來(lái)刻畫藥物之間的聯(lián)系，這樣的表示相對(duì)單一。本研究提出的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法中，利用式（1）定義的中藥關(guān)聯(lián)度sim(u,v)作為中藥節(jié)點(diǎn)間是否存在連邊的依據(jù)，既考慮中藥間的雙向依賴關(guān)系，又兼顧其共同出現(xiàn)的方劑長(zhǎng)度因素。在無(wú)向帶權(quán)網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)間連邊上的權(quán)重值是一個(gè)重要考量因素，其不僅表示節(jié)點(diǎn)間是否存在聯(lián)系，更能準(zhǔn)確表達(dá)聯(lián)系的緊密度。在邊權(quán)重的度量上加入中藥自身屬性因素，以式（2）定義的中藥間屬性相似度SimAttribute作為連邊上的權(quán)重，更準(zhǔn)確地描述中藥間聯(lián)系，從而建立中藥無(wú)向帶權(quán)網(wǎng)絡(luò)。相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建算法見(jiàn)表2。

表2 中藥帶權(quán)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建算法

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析

本研究的實(shí)驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)均出自國(guó)醫(yī)大師周仲瑛名醫(yī)工作室整理的周老治療肺癌的臨床病案，資料信息完整，包括病人身份信息、癥狀、舌象、脈象、病機(jī)、西醫(yī)診斷（第一診斷均為肺癌）、治法和劑量。經(jīng)過(guò)初步清洗，構(gòu)建方-病機(jī)-中藥數(shù)據(jù)庫(kù)，其中包含1090 例病案方劑、356條病機(jī)、401味中藥。數(shù)據(jù)清洗過(guò)程中，將原有的532個(gè)病機(jī)名詞進(jìn)行規(guī)范化處理，并咨詢中醫(yī)專家將部分同義病機(jī)進(jìn)行了合并，最后整理出356條病機(jī)。部分同義替換的病機(jī)見(jiàn)表3。

在方-病機(jī)-中藥數(shù)據(jù)庫(kù)中，出現(xiàn)頻次大于10的高頻病機(jī)有36個(gè)，見(jiàn)表4 所示。其中，氣陰兩虛出現(xiàn)頻次最高，頻率達(dá)到76.881%，這也與臨床診斷實(shí)際相吻合，大部分中晚期肺癌病人都有氣陰兩虛證。而出現(xiàn)頻次較低的被認(rèn)為是兼夾病機(jī)，是病人在病程的某個(gè)階段出現(xiàn)的，非貫穿整個(gè)病程。

表4 病案數(shù)據(jù)高頻病機(jī)分布情況（頻次＞10）

表5 病案數(shù)據(jù)高頻中藥分布情況（頻次＞300）

在方-病機(jī)-中藥數(shù)據(jù)庫(kù)中，出現(xiàn)頻次大于300 的高頻次中藥有20 味，見(jiàn)表5 所示。其中，北沙參、麥冬、南沙參、山慈菇、澤漆、太子參、仙鶴草、炙僵蠶、貓爪草和白花蛇舌草等十味中藥的出現(xiàn)頻率均達(dá)到了60%以上。從功效上看，北沙參、南沙參、麥冬為補(bǔ)虛藥下屬分類的補(bǔ)陰藥，山慈菇、白花蛇舌草屬清熱藥下屬分類的清熱解毒藥，澤漆為利水滲濕藥下屬分類的利水消腫藥，太子參為補(bǔ)虛藥下屬分類的補(bǔ)氣藥，仙鶴草為止血藥下屬分類的收斂止血藥，炙僵蠶為平肝息風(fēng)藥下屬分類的息風(fēng)止痙藥，貓爪草為化痰止咳平喘藥下屬分類的溫化寒痰藥?？梢钥闯?，名老中醫(yī)在治療肺癌的時(shí)候，往往病證結(jié)合、辨證論治、攻補(bǔ)兼施，用藥上以北沙參、麥冬、南沙參、太子參益氣養(yǎng)陰、固護(hù)正氣，以澤漆、貓爪草利水平喘、化痰止咳，以山慈菇、白花蛇、仙鶴草、炙僵蠶清熱解毒、止血散結(jié)。高頻用藥側(cè)面反映了名老中醫(yī)對(duì)肺癌“本虛標(biāo)實(shí)”這一認(rèn)識(shí)，用藥上補(bǔ)而不滯、攻不傷正，從而達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。

表6 各病機(jī)對(duì)應(yīng)的中藥網(wǎng)絡(luò)

在臨床上，名老中醫(yī)根據(jù)“望、聞、問(wèn)、切”四診結(jié)果辨證分型，循證論治，開(kāi)具中藥處方，根據(jù)主證和兼證對(duì)方藥進(jìn)行加減處理。在處方中，中藥的分布并非隨機(jī)，具有復(fù)雜多尺度網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)，所以通過(guò)分析中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)有助于深入探索名中醫(yī)們循證用藥的規(guī)律。

肺癌病機(jī)以本虛標(biāo)實(shí)為主，其中又以氣虛陰虛為本，毒熱痰結(jié)血瘀等為病理產(chǎn)物[9]。根據(jù)病機(jī)在病案中出現(xiàn)頻次選擇TOP6 病機(jī)為例作為分析研究對(duì)象，氣陰兩虛、痰瘀郁肺、癌毒走注、痰瘀郁毒、熱毒痰瘀阻肺和熱毒痰瘀互結(jié)，這六個(gè)病機(jī)也是在肺癌晚期病患中出現(xiàn)頻次最高的病機(jī)。氣陰兩虛證最為典型，其臨床主要表現(xiàn)為氣短，咳痰少，痰粘或帶血，易疲勞，夜間出汗，體瘦，舌紅，脈細(xì)。為分析這些主要病機(jī)關(guān)聯(lián)的核心中藥，分別對(duì)病案數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選，找出包含病機(jī)的方劑組合，利用表2 的中藥帶權(quán)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建算法建立病機(jī)對(duì)應(yīng)的中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)相關(guān)參數(shù)如表6所示。算法中閾值α取值為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)度均值。

在六個(gè)病機(jī)-中藥子網(wǎng)中，以節(jié)點(diǎn)的聚類系數(shù)以及節(jié)點(diǎn)度的乘積作為節(jié)點(diǎn)重要性的度量值，篩選出與病機(jī)緊密聯(lián)系的中藥節(jié)點(diǎn)，形成病機(jī)–中藥網(wǎng)絡(luò)，如圖1所示。

圖1 病機(jī)-中藥網(wǎng)絡(luò)圖

在圖1中，除了六個(gè)核心病機(jī)節(jié)點(diǎn)，其余的中藥節(jié)點(diǎn)分兩個(gè)層次。第一層為位于網(wǎng)絡(luò)中心的十味中藥——山慈菇、仙鶴草、澤漆、腫節(jié)風(fēng)、露蜂房、炙僵蠶、南沙參、北沙參、貓爪草和生薏苡仁，這十味中藥在六個(gè)病機(jī)分別對(duì)應(yīng)的中藥網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)重要性排序中名列前十，屬于公共高頻藥，共性中藥，同時(shí)也都在表5 范圍中。第二層則是刨去共性藥，每個(gè)病機(jī)其個(gè)性化的用藥規(guī)律，也屬于與病機(jī)聯(lián)系緊密的核心藥。在衡量節(jié)點(diǎn)重要性的標(biāo)準(zhǔn)上，既考慮節(jié)點(diǎn)的聚類系數(shù)，又結(jié)合了節(jié)點(diǎn)本身的度值，克服了單一指標(biāo)帶來(lái)的局限性。

圍繞各個(gè)病機(jī)，可以發(fā)現(xiàn)山慈菇、仙鶴草、澤漆、腫節(jié)風(fēng)、露蜂房、炙僵蠶、南沙參、北沙參、貓爪草和生薏苡仁為六大病機(jī)的公共用藥，其中以南沙參、北沙參益氣養(yǎng)陰、固護(hù)正氣，以澤漆、貓爪草、生薏苡仁化痰止咳、利水平喘，以山慈菇、腫節(jié)風(fēng)、露蜂房、炙僵蠶清熱解毒、止血散結(jié)。對(duì)于氣陰兩虛者，除了用南沙參、北沙參等藥外，還會(huì)輔以制百部、失笑散等藥，進(jìn)一步增強(qiáng)清熱化痰、活血散結(jié)之功；對(duì)于痰瘀郁肺者，輔以制黃精、天麻等藥滋腎潤(rùn)肺、益氣養(yǎng)陰、祛風(fēng)止痛；對(duì)于癌毒走注者，用九香蟲(chóng)、炙全蝎、炮山甲等藥理氣止痛、息風(fēng)通絡(luò)；對(duì)于痰瘀郁毒者，郁久化熱，故用炙鱉甲、雞血藤等藥滋陰清熱、軟堅(jiān)散結(jié)、開(kāi)郁解毒；對(duì)于熱毒痰瘀，偏于瘀者，用景天三七，行血不傷正，止血不留瘀；熱毒痰瘀，偏于熱者，用白薇、竹茹、銀柴胡、大血藤等藥清熱涼血、理血活血。從病機(jī)變化和加減用藥可以看出，名老中醫(yī)在治療肺癌時(shí)圓機(jī)活法、無(wú)囿于常，從而標(biāo)本兼治，提高了臨床療效。

5 小結(jié)

為更好地傳承和發(fā)展中醫(yī)，必須認(rèn)識(shí)和掌握其辨證施治的規(guī)律。在臨床實(shí)踐中產(chǎn)生的大量病案數(shù)據(jù)為現(xiàn)代中醫(yī)藥信息研究者挖掘內(nèi)在規(guī)律提供了重要依據(jù)，在探索中醫(yī)藥理論體系復(fù)雜性中也發(fā)揮了重要作用。本研究在傳統(tǒng)中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型基礎(chǔ)上，結(jié)合病案中的病機(jī)數(shù)據(jù)，引入中藥屬性相似度作為節(jié)點(diǎn)邊上的權(quán)重，構(gòu)建核心病機(jī)對(duì)應(yīng)的無(wú)向帶權(quán)中藥網(wǎng)絡(luò)，利用節(jié)點(diǎn)重要度挖掘出六大病機(jī)的共性用藥和個(gè)性用藥。為進(jìn)一步研究方劑中藥間相互作用關(guān)系，本研究深入挖掘中藥方劑配伍規(guī)律，指導(dǎo)臨床診治，并為肺病病證規(guī)范化、智能化提供服務(wù)。