腰痛寧膠囊聯(lián)合依托考昔改善老年腰椎骨性關(guān)節(jié)炎痛感、炎癥狀態(tài)的臨床效果

李鵬飛，簡 強，喬美娜，孫長貴，高俊峰 （. 戰(zhàn)略支援部隊特勤療養(yǎng)中心藥劑科，遼寧 興城 505；. 解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京 00048；. 昆山市錦溪人民醫(yī)院老年科，江蘇 昆山 5000）

腰椎骨性關(guān)節(jié)炎(lumbar osteoarthritis，LOA)是臨床常見的慢性骨關(guān)節(jié)病，好發(fā)于老年人。患者臨床上多見腰痛、活動受限等癥狀，以腰椎椎間關(guān)節(jié)突軟骨面病理退變破壞及骨質(zhì)增生為特征[1]。近年來，隨著我國人口老齡化的加劇，臨床上LOA 的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，長期反復(fù)發(fā)作的痛感及活動受限嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]。目前，臨床上治療LOA 以抗炎、鎮(zhèn)痛等對癥治療為主。依托考昔是一種新型的高選擇性的環(huán)氧化酶-2 抑制劑，可抗炎、止痛，在改善骨關(guān)節(jié)炎臨床癥狀方面有一定效果，且具有易吸收、起效快、鎮(zhèn)痛好、藥效作用時間長等特點，但其單用仍無法取得根治效果[3-4]?，F(xiàn)有研究證實，中藥治療LOA 具有多靶點、整體調(diào)節(jié)的特點，能夠通過影響軟骨細胞凋亡與增殖、調(diào)節(jié)軟骨細胞代謝、抑制炎癥介質(zhì)表達等多種途徑對病情進行干預(yù)[5]。中醫(yī)學(xué)認為，“寒”和“瘀”為LOA 的主要病理基礎(chǔ)，腰痛寧膠囊由十味中藥組成，君藥馬錢子，臣藥麻黃、蒼術(shù)、乳香、沒藥、土鱉蟲，佐藥全蝎、僵蠶，使藥川牛膝、甘草，君臣佐使，相輔相成，功在溫經(jīng)散寒、化瘀通絡(luò)、消腫止痛，臨床上常用于腰椎間盤疾病的診治,效果顯著，可明顯改善癥狀，安全性較好[6]。鑒于此，本研究選取120 例LOA 患者作為研究對象，采用腰痛寧膠囊聯(lián)合依托考昔進行協(xié)同治療，考察其改善老年腰椎骨性關(guān)節(jié)炎痛感、炎癥狀態(tài)的臨床效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2018 年6 月就診于本院的120 例老年腰椎骨性關(guān)節(jié)炎患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組患者60 例，男34 例，女26 例，年齡60～75（65.37±2.42）歲，病程1～13 年，平均病程（4.26±1.37）年；觀察組患者60 例，男35 例，女25 例，年齡60～75（64.85±2.37）歲，病程1～15 年，平均病程（4.30±1.35）年。兩組患者的一般資料經(jīng)統(tǒng)計分析，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可以進行對比。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷符合《骨科診療常規(guī)》[7]中有關(guān)腰椎骨性關(guān)節(jié)炎的標(biāo)準(zhǔn)。①腰部疼痛和僵硬感，反復(fù)發(fā)作；②腰椎活動受限、轉(zhuǎn)側(cè)不利，重時可見腰彎駝背；③腰椎X 線片示椎體邊緣骨贅形成，間隙可變窄，肥大增生，小關(guān)節(jié)面不規(guī)則；④脊柱生理弧度正?；蚋淖?，腰骶部壓痛；⑤癥狀以晨起明顯，不能久坐，活動過多或勞累后疼痛加重，變換體位及姿勢可緩解疼痛。

（2）中醫(yī)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中有關(guān)寒濕瘀阻證確診。①腰部或關(guān)節(jié)疼痛、酸痛；②活動受限, 陰雨天加重；③惡寒畏冷，得溫痛減；④肢體沉重。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者年齡60～75 歲，男女不限；②符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；③近1 個月未接受相關(guān)藥物治療；④經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者；②肝腎等器質(zhì)性病變、凝血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心腦血管、免疫系統(tǒng)疾病患者；③合并腰椎滑脫、強直性脊柱炎、腰椎骨折、腰椎結(jié)核、腰椎椎管狹窄、脊柱側(cè)彎、腰椎腫瘤者；④藥物禁忌證者；⑤依從性、耐受性欠佳者；⑥同期參與其他臨床研究者。

1.5 治療方法

對照組患者給予依托考昔片(國藥準(zhǔn)字J20180057，生產(chǎn)批號: 20150918，規(guī)格: 60 mg)，每日1 次，口服，60 mg/次。觀察組患者則在對照組基礎(chǔ)上加用腰痛寧膠囊（頸復(fù)康藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字Z13020898，規(guī)格：0.3 g）口服，4～6粒/次，每日1 次，睡前0.5 h 口服。兩組患者均連續(xù)治療2 周。

1.6 觀察指標(biāo)

①治療前后用疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）以0～10 分評價腰椎痛感：無痛（0 分）；可耐受，輕微疼痛（1～3 分）；可耐受，但影響生活，中度疼痛（4～6 分）；不可耐受，劇痛（7～10 分），評分愈低，痛感愈輕。②治療前后用健康調(diào)查簡表（SF-36）評價生活質(zhì)量，重點對生理功能、生命活力、軀體疼痛、情感職能、心理健康、社會功能等方面共計8 個維度、36 個問題進行評價，總分 0～100 分，分數(shù)越高，生活質(zhì)量越好。③治療前后抽取肘靜脈血，離心后取上清液于-20 ℃待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定血清中TNF-α、GM-CSF、COX-2、BMP-2 水平，試劑購自上海逸峰生物科技有限公司，操作嚴格按試劑盒說明進行。

1.7 療效判斷

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)擬定。①臨床控制：臨床癥狀基本消失，X 線片結(jié)果腰椎病變消失；②顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，勞累后仍有疼痛，X 線片顯示腰椎病變明顯好轉(zhuǎn)；③無效：達不到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情加重。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0 軟件統(tǒng)計處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料用(±s)表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，組間對比用獨立樣本t檢驗；以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

表1 顯示，對照組與觀察組患者的有效率分別為78.33%和91.67%，兩者有效率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 兩組患者療效比較（例）

2.2 兩組患者疼痛VAS 評分比較

組內(nèi)比較，治療后兩組患者的疼痛VAS 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05）；組間比較，觀察組患者的VAS 評分降低程度較對照組更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后VAS 評分比較（ ±s，分）

表2 兩組患者治療前后VAS 評分比較（ ±s，分）

*P＜0.05，與同組治療前比較；#P＜0.05，與對照組比較。

VAS評分治療前 治療后對照組（60例） 7.26±0.45 5.79±0.89*觀察組（60例） 7.35±0.43 3.26±0.54*#t值 0.143 8.027 P值 ＞0.05 ＜0.05組別

2.3 兩組患者生活質(zhì)量SF-36 評分比較

組內(nèi)比較，治療后兩組患者的生活質(zhì)量SF-36 評分明顯高于治療前；組間比較，觀察組的生活質(zhì)量相關(guān)各評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者血清中炎性因子水平比較

治療后，兩組患者的血清中TNF-α、GM-CSF、COX-2 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），BMP-2 水平則較治療前明顯升高（P＜0.05），組間比較，觀察組患者炎性因子水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認為，LOA 屬于 “痹證”、“腰痛”等范疇，其病因、病機于古文獻中早有記載。《素問·脈要精微論》有曰: “腰為腎之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣”；《中藏經(jīng)》中有云：“痹者，風(fēng)寒暑濕之氣，中于臟腑之為也”；《素問·六元正如紀大論》中曰：“感于寒，則病人關(guān)節(jié)禁固，腰脽痛，寒濕持于氣交而為疾也?！笨梢姡琇OA 實為本虛標(biāo)實之證，尤其是老年患者，肝腎不足，正虛而衛(wèi)外不固，風(fēng)、寒、濕、痰、瘀等侵襲腰部，痹阻經(jīng)絡(luò)，阻滯經(jīng)脈，不通則痛而發(fā)[9]。寒濕內(nèi)蘊、血行瘀滯是其關(guān)鍵病機特點，治之當(dāng)遵“急則治其標(biāo)”之旨，重在“散寒”、“化瘀”。本研究所用腰痛寧膠囊由馬錢子粉、土鱉蟲、麻黃、乳香、沒藥、川牛膝、全蝎、僵蠶、蒼術(shù)、甘草等藥物有效成分精制而成，具有消腫止痛、疏散寒邪、溫經(jīng)通絡(luò)等功效，符合LOA“寒濕瘀阻”的病機特點。方中馬錢子為傷科療傷止痛之佳品，功可消腫止痛、通絡(luò)散結(jié)；土鱉蟲功在破血逐瘀、續(xù)筋接骨，善治瘀血阻絡(luò)、筋骨折傷之證；麻黃辛溫，輕揚上達，善散風(fēng)寒，宣肺郁，通腠理，透毛竅，起到散寒通滯之效；乳香辛香走竄，善活血消腫、散瘀止痛； 沒藥功在活血化瘀，行氣止痛；川牛膝長于補肝腎、強筋骨、化瘀通絡(luò)；全蝎、僵蠶為蟲類藥，重在活血化瘀、消腫止痛；蒼術(shù)苦溫辛烈，功在祛風(fēng)散寒、燥濕健脾、化濁止痛；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，藥證相應(yīng)，共奏溫經(jīng)散寒、化瘀止痛之功。本研究表明，治療后觀察組患者的臨床有效率明顯高于對照組（P＜0.05）；且患者痛感的緩解程度更大（P＜0.05），患者生活質(zhì)量改善更明顯（P＜0.05），結(jié)果證實，加用腰痛寧膠囊聯(lián)合依托考昔協(xié)同作用能更好地促進腰痛癥狀的緩解，提高生活質(zhì)量，其效果優(yōu)于單純依托考昔治療?，F(xiàn)有研究證實，腰痛寧全方有良好的活血、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、促進骨關(guān)節(jié)修復(fù)、利于軟骨細胞增殖等藥理活性。張靜等[10]報道證實，腰痛寧膠囊可以通過抑制LOA 患者IL-1β 的表達，升高TGF-β1 的水平而減輕炎性反應(yīng)，促進軟骨修復(fù)，保護關(guān)節(jié)；張立國等[11]動物實驗研究證實，腰痛寧膠囊抗炎鎮(zhèn)痛效果良好，對IL-1β 誘導(dǎo)的大鼠軟骨細胞具有顯著促增殖作用，還能抑制小鼠的疼痛反應(yīng)，提高痛閾，從而在減輕腰痛等癥狀方面收效明顯，與本研究結(jié)果一致。

表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量SF-36 評分比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量SF-36 評分比較(±s，分)

*P＜0.05，與同組治療前比較；#P＜0.05，與對照組比較。

對照組（60例） 觀察組（60例）治療前 治療后 治療前 治療后生理功能 63.73±5.62 72.63±6.11* 63.21±4.77 91.52±10.40*#生命活力 68.40±7.52 72.44±7.10* 68.87±7.36 77.14±9.23*#軀體疼痛 57.64±8.30 68.32±9.07* 57.85±7.42 81.70±11.26*#情感職能 54.02±6.51 58.19±7.59* 53.32±6.46 80.36±9.20*#心理健康 61.02±4.79 65.04±5.19* 60.43±5.12 78.22±7.45 *#社會功能 67.90±4.27 73.18±8.39* 66.85±4.36 89.30±11.34 *#評分項目

表4 兩組患者治療前后血清中炎性因子水平比較(±s)

表4 兩組患者治療前后血清中炎性因子水平比較(±s)

*P＜0.05，與同組治療前比較；#P＜0.05，與對照組比較。

對照組（60例） 觀察組（60例）治療前 治療后 治療前 治療后TNF-α（μg/L） 105.77±15.69 82.47±10.36* 105.32±17.58 41.30±7.18*#GM-CSF (μmol/L) 1.69±0.34 1.09±0.21* 1.70±0.31 0.35±0.04 *#COX-2(pg/ml) 26.82±3.17 17.64±2.77* 26.73±3.21 10.20±1.23*#BMP-2（ng/L） 82.74±11.93 120.42±13.29* 81.85±13.67 175.57±22.50*#檢測項目

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，關(guān)節(jié)軟骨無菌性炎癥反應(yīng)和軟骨基質(zhì)降解是LOA 患者的主要病理特征，腰椎周圍的結(jié)蹄組織在炎性物質(zhì)的刺激下發(fā)生粘連，進而引起腰椎后期的關(guān)節(jié)功能障礙[12]。多種細胞因子的異常表達參與能促進關(guān)節(jié)軟骨炎癥、軟骨降解[13]。TGF-α 是由單核巨噬細胞產(chǎn)生的炎癥性細胞因子，可加重炎癥性反應(yīng)，還能夠刺激破骨細胞活性，抑制軟骨膠原等的合成，促進骨的吸收，破壞骨質(zhì)[14]；GM-CSF 為炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物,是在炎癥反應(yīng)過程中由損傷內(nèi)皮細胞釋放的一種多肽類激素樣的造血生長因子，具有調(diào)節(jié)細胞黏附、促進IL-炎癥介質(zhì)分泌等功能[15]；COX-2 催化能促使花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)镻GE2等前列腺素，引起炎癥、疼痛，故而COX-2 水平的增加能夠加重機體炎癥反應(yīng)，還可加重患者疼痛感；基礎(chǔ)研究已發(fā)現(xiàn)，BMP-2 參與人體成骨細胞分化，是重要的骨修復(fù)因子，可營造出有助于血管化的骨組織環(huán)境，還可誘導(dǎo)未分化的間充質(zhì)細胞趨化并分化為成骨細胞和軟骨細胞[16]。本研究結(jié)果表明，觀察組患者治療后血清中TNF-α、GM-CSF、COX-2 等炎癥介質(zhì)水平降低更明顯，BMP-2 水平則升高更明顯（P＜0.05）。這說明，腰痛寧膠囊聯(lián)合依托考昔協(xié)同起效的原因，可能是其能夠抑制血清中TNF-α、GM-CSF、COX-2 等炎性介質(zhì)的合成和釋放，從而減輕關(guān)節(jié)炎癥損傷；同時，還可能通過干預(yù)BMP-2 等因子表達而增強關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨基質(zhì)的合成代謝能力，促進新骨生成，修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨。分析表明臨床療效也與單味藥物的藥理學(xué)作用密切相關(guān)。例如，現(xiàn)代藥理研究證實，馬錢子不僅具有良好的消炎鎮(zhèn)痛作用，還能夠明顯降低關(guān)節(jié)炎軟骨細胞的凋亡，提升細胞增殖效率；動物實驗報道證實，馬錢子總堿能通過抑制軟骨細胞凋亡、改善軟骨代謝等途徑發(fā)揮對骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷的修復(fù)作用[17]；土鱉蟲、僵蠶、全蝎水提液在細胞抗炎、促進軟骨細胞增殖活性模型中表現(xiàn)出較好的活性[18-19]；乳香、沒藥具有顯著抗炎止痛作用，尤其乳香的有效成分能顯著減輕骨性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛，增強骨關(guān)節(jié)的屈伸，減少關(guān)節(jié)部位的隆突，并有修復(fù)功能[20]。

綜上所述，腰痛寧膠囊聯(lián)合依托考昔協(xié)同治療能較大程度地減輕LOA 患者的腰疼痛癥狀，改善生活質(zhì)量，尤其在進一步降低患者炎癥反應(yīng)介質(zhì)水平、減輕關(guān)節(jié)炎癥損傷、調(diào)節(jié)軟骨代謝、修復(fù)受損的軟骨組織等方面具有更好的效果，具有臨床借鑒價值。