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    不同比活度11C-氟馬西尼體內(nèi)代謝的差異分析

    2020-08-07 06:19:04張宗鵬王治國(guó)石慶學(xué)張國(guó)旭北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室遼寧沈陽(yáng)110840
    藥學(xué)實(shí)踐雜志 2020年4期
    關(guān)鍵詞:比活度劑量率活度

    張宗鵬,王治國(guó),石慶學(xué),張國(guó)旭,霍 花 (北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院:. 核醫(yī)學(xué)科, . 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室,遼寧沈陽(yáng) 110840)

    氟馬西尼(flumazenil,F(xiàn)MZ)作為中樞苯二氮?受體(CBZR)拮抗劑,具有高度特異性和選擇性,通過(guò)拮抗苯二氮?類藥物與其受體的結(jié)合,用于逆轉(zhuǎn)其所致的中樞鎮(zhèn)靜作用[1]。11C-氟馬西尼(11Cflumazenil,11C-FMZ)可通過(guò)PET/CT 顯像定量分析CBZR 與γ 氨基丁酸(GABA)受體、氯離子通道偶聯(lián)形成的復(fù)合受體GABA/CBZR,用于癲癇病灶及遺傳性舞蹈病的檢查[2]。但是11C 的半衰期只有20.38 min,制備結(jié)束后如不及時(shí)注射入受檢者體內(nèi),每摩爾(mol)藥液的放射性活度,即比活度會(huì)很快降低。11C-FMZ 在體內(nèi)經(jīng)肝酶水解,部分轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)CBZR 拮抗活性的羧酸代謝物[3],見圖1。不同比活度的11C-FMZ 在體內(nèi)代謝有無(wú)差異,未見文獻(xiàn)報(bào)告。本研究通過(guò)測(cè)定不同比活度的11C-FMZ在體內(nèi)的代謝變化,擬為11C-FMZ 的臨床合理應(yīng)用提供一定依據(jù)。

    1 材料和方法

    1.1 儀器與試劑

    Minitrace 回旋加速器、TRACELab FXc 放射性藥物合成系統(tǒng)(美國(guó)GE 公司);HPLC 半制備分析系統(tǒng)、紫外檢測(cè)器、Sep-Pak C18層析柱(美國(guó)Waters 公司);LB508 型放射性檢測(cè)器(德國(guó)Berthold 公司);CRC-15R 型活度檢測(cè)器(美國(guó)Capintec 公 司) ; Millex-GS 無(wú) 菌 濾 膜( 美 國(guó)Capintec 公司);Wallac 1470 WIZARD γ 計(jì)數(shù)器(芬蘭PE 公司),WD-9405B 型水平搖床(北京沃德生物醫(yī)學(xué)儀器公司),高速低溫離心機(jī)(美國(guó)Therma 公司)。

    去甲基氟馬西尼、標(biāo)準(zhǔn)品氟馬西尼(江蘇華益科技有限公司);碘(美國(guó)Sigma-Aldrich 公司);氫氣、氦氣、氮?dú)狻?%氧-氮混合氣、鹽酸、磷酸、無(wú)水乙醇、無(wú)水乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、氫化鈉(NaH)、0.9%氯化鈉(中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上?;瘜W(xué)試劑公司);三氟磺酸銀粉(Ag-Triflate,自制)。商品化溶劑皆為市售分析純或化學(xué)純。

    1.2 研究對(duì)象

    選擇2019 年5 月至10 月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科10 名健康受試者,其中,男性5 名,女性5 名,平均年齡(41.7±4.7)歲,平均體重(69.3±6.8)kg。所有受試者均進(jìn)行系統(tǒng)的體格檢查,確認(rèn)無(wú)基礎(chǔ)疾病且試驗(yàn)前1 個(gè)月內(nèi)無(wú)藥物服用史,并簽署了知情同意書。

    1.3 研究方法

    1.3.111C-FMZ 的合成

    首先使用回旋加速器以1% O2/N2為原料,通過(guò)14N(p,α)11C 核反應(yīng)生產(chǎn)11C-CO2,傳輸至藥物合成系統(tǒng),并以圖2 所示,合成路線轉(zhuǎn)化為11C-三氟甲基磺?;淄椋?1C-Triflate-CH3)[4]。將0.5 mg 去甲基氟馬西尼和1 mg NaH 溶于0.4 ml DMF 于反應(yīng)池中與11C-Triflate-CH3在0 ℃反應(yīng)5 min,升至室溫并加入0.5 mol/L HCl 中和?;旌衔镞M(jìn)入HPLC 進(jìn)行分離純化,分離柱:Nucleosil 100-5 C18,250 mm×10 mm,流 動(dòng) 相:含0.01 mol/L 磷 酸 的22%乙腈溶液,檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm,流速4 ml/min。收集放射性峰組分,用Sep-Pak C18柱再次分離純化,最后通過(guò)0.22 μm 的無(wú)菌濾膜過(guò)濾得到產(chǎn)物11C-FMZ[5],如圖3 所示。產(chǎn)品依據(jù)《中國(guó)藥典》(2015 年版)進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)和內(nèi)毒素含量檢測(cè)。

    1.3.2 藥物的注射

    首先,在靜息狀態(tài)下通過(guò)肘靜脈為10 名受試者注射11C-FMZ 3 ml,經(jīng)活度檢測(cè)器測(cè)量,平均放射性活度為(10.5±2.9)mCi(1 Ci=3.7×1010Bq),放射性比活度以單位物質(zhì)的量所含放射性活度作為定量依據(jù),平均比活度為(268.3±57.2)×103Ci/mol;2 h 后,再 次 注 射11C-FMZ 3 ml,平 均 活 度 為(10.6±2.8)mCi,此時(shí)藥液已放置5~6 個(gè)半衰期,平均比活度降為(57.8±11.4)×103Ci/mol。兩次注射藥物后均需靜臥60 min,分別在1、2、3、5、10、15、20、30、40、60 min 時(shí)于對(duì)側(cè)肘靜脈抽取血樣。

    1.3.3 血漿預(yù)處理與放射性計(jì)數(shù)測(cè)定

    取500 μl 血樣于試管中,加入500 μl 緩沖溶液(0.1 mol/L 硼酸,0.05 mol/L 氯化鉀,0.1 mol/L 氫氧化鈉)調(diào)節(jié)pH 至11,再加入1 ml 氯仿,于水平搖床混勻5 min,再以4 000 r/min 離心5 min。取氯仿相和水相各200 μl,使用γ 計(jì)數(shù)器分別測(cè)定兩相1 min 的放射性計(jì)數(shù)(counts per minute,cpm)。

    1.4 計(jì)算與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    放射性計(jì)數(shù)首先需經(jīng)衰變公式(公式1)校正以抵消血漿預(yù)處理的耗時(shí)所致的放射性衰減,再計(jì)算各血樣的百分注射劑量率(%ID/L,公式2)及不同比活度下各時(shí)間點(diǎn)11C-FMZ 羧酸代謝物的占比(公式3)。使用SPSS 18.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示,采用配對(duì)樣本均數(shù)t檢驗(yàn),P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    I0:抽血時(shí)的cpm,I:測(cè)量時(shí)的cpm,t:抽血與測(cè)量的時(shí)間差 (min),T:11C 半衰期20.38 min。

    首先計(jì)算t/T值,從“衰變計(jì)算表”[6]中查出比值對(duì)應(yīng)的e-λt值。

    2 結(jié)果

    11C-FMZ 的百分注射劑量率隨時(shí)間呈指數(shù)下降,羧酸代謝物則先升后降并在10 min 后開始超過(guò)11C-FMZ,如表1 所示。羧酸代謝物的百分占比隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐步增加,于15 min 后基本趨于穩(wěn)定,且低比活度組的百分占比明顯高于高比活度組,從統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果可以看到,兩組數(shù)據(jù)在15~60 min的區(qū)間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),如表2 所示。

    表1 不同比活度11C-FMZ 注射后在不同時(shí)間的百分注射劑量率(%ID/L)

    表2 不同比活度11C-FMZ 的羧酸代謝物在不同時(shí)間百分注射劑量率的占比(%)

    3 討論

    本研究使用氯仿作為11C-FMZ 及其羧酸代謝物的分離試劑,對(duì)11C-FMZ 的提取效率可達(dá)100%,而代謝物可完全保持在水相中。相關(guān)研究中,TLC 沒有檢測(cè)到除羧酸代謝產(chǎn)物以外的其他放射性代謝物[7],保證了該方法對(duì)放射性比活度測(cè)定的準(zhǔn)確性。

    Debruyne 等[8]研究了進(jìn)食對(duì)11C-FMZ 體內(nèi)代謝的影響,并觀察到進(jìn)食后的代謝率更高,并認(rèn)為是進(jìn)食導(dǎo)致肝臟血流增加,從而導(dǎo)致肝臟提取量高的藥物代謝增加。由于11C-FMZ 主要通過(guò)肝臟代謝從體內(nèi)清除,僅0.2%的給藥劑量在尿中以原形排出[9],因此在PET 研究中,應(yīng)控制飲食條件。

    每升血漿中所含的標(biāo)記藥物的百分比與之前的某些定量研究結(jié)果基本一致。Samson 等[10]和Shinotoh 等[11]對(duì)高放射性比活度研究的結(jié)果分別為10 min 時(shí)(2.4±0.9)和(3.7±1.6)%ID/L,20 min 時(shí)(2.1±0.4)和(3.5±1.4)% ID/L。但二者均缺少低放射性比活度及羧酸代謝物的進(jìn)一步研究。本研究中血漿的百分注射劑量率在注射后10 min 左右出現(xiàn)上升,與之前相關(guān)研究結(jié)果相似[11-13],這可能與標(biāo)記的羧酸代謝物的產(chǎn)生有關(guān)。Klumpers 等認(rèn)為原因是藥物在分布階段暴露于酯酶的某種首過(guò)效應(yīng),這種酯酶在肝臟、腎臟和大腦中大量存在且具有非常廣泛的底物特異性[14]。在狒狒身上進(jìn)行的相關(guān)研究沒有觀察到該現(xiàn)象[8],這種差異是由于在該物種中羧酸代謝物的標(biāo)記分?jǐn)?shù)較低。本研究中的高、低比活度對(duì)應(yīng)代謝物的占比分別為61%和68%,而狒狒僅為45%。

    綜上所述,放射性比活度不同的11C-FMZ 注射后的代謝率存在明顯差異,在PET 相關(guān)研究中應(yīng)盡量避免對(duì)比活度差異過(guò)大的同一批受試者進(jìn)行試驗(yàn),臨床應(yīng)用時(shí)同一患者在復(fù)查時(shí)所采用的比活度也需盡量與初診時(shí)一致,以獲得最佳的圖像對(duì)比價(jià)值。

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