以硝化纖維為膜材的傷口敷料的制備及處方優(yōu)化

張靈娜，王天宇，洪婉鳳，陶 春，宋洪濤 （中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院藥劑科，福建 福州 350025）

皮膚是人體最大的器官，日常生活中難免受到損傷形成傷口，如輕微的皮膚擦傷、割傷和燒傷等。對(duì)于日常的小傷口，一般可以任其自愈，但若稍不注意沾水或接觸外界細(xì)菌，則容易造成感染，影響傷口愈合，甚至造成潰爛。我們常用的創(chuàng)面處理方法有：使用創(chuàng)可貼覆蓋；雙氧水或碘伏消毒處理；紗布包扎等。這些處理方法存在著防水透氣性差、撕除時(shí)疼痛和使用不便等問(wèn)題。20 世紀(jì)60 年代，Winter 博士的研究證實(shí)了濕潤(rùn)的傷口環(huán)境有助于上皮組織更快的形成，并以此為依據(jù)提出了“濕性愈合”的概念[1]。這一研究提高了人們對(duì)傷口護(hù)理的認(rèn)識(shí)，也為研發(fā)封閉敷料奠定了基礎(chǔ)。由于傳統(tǒng)的敷料不能在傷口處使用較長(zhǎng)時(shí)間，也不能為傷口愈合提供一個(gè)濕潤(rùn)的環(huán)境，因此，各種高科技的濕性療法的傷口護(hù)理產(chǎn)品層出不窮。在日本及美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，出現(xiàn)以硝化纖維為主要材料的新型創(chuàng)傷敷料[2-4]，可用于密封小型傷口甚至保護(hù)燒傷創(chuàng)面。此類創(chuàng)傷敷料在使用前為液體形態(tài)，涂抹在傷口后有機(jī)溶劑迅速揮發(fā)，短時(shí)間覆蓋傷口形成保護(hù)膜，具有防水、殺菌、預(yù)防傷口感染等優(yōu)點(diǎn)[5-7]。本研究擬以市售小林液體創(chuàng)可貼為基礎(chǔ)，以硝化纖維為膜材，優(yōu)化處方，制備一種性能更為優(yōu)良的液體創(chuàng)傷敷料。

1 材料

1.1 儀器

Agilent 1200 高效液相色譜儀（美國(guó)Agilent 公司）；Shimadzu HS-20 氣相色譜儀（日本Shimadzu公司）；拉力試驗(yàn)機(jī)（上海和晟儀器有限公司）；AL204 型電子天平（上海梅特勒-托利多儀器有限公司）；D2400 型純水/超純水一體機(jī)（美國(guó)明澈公司）；25 型無(wú)極調(diào)速電動(dòng)攪拌機(jī)（江蘇江陰科技器械廠）。

1.2 試藥

小林液體創(chuàng)可貼（日本小林制藥株式會(huì)社）；硝化纖維（衡水東方化工有限公司）；蓖麻油、樟腦、苯甲醇、乙酸丁酯、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇（均為國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；棕櫚酸異丙酯（IPP，青島優(yōu)索化學(xué)科技有限公司）；乙酸乙酯（上海聯(lián)試試劑有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 市售產(chǎn)品小林液體創(chuàng)可貼中苯甲醇含量及溶劑組成的測(cè)定

2.1.1 苯甲醇的含量測(cè)定

采用高效液相色譜法測(cè)定，色譜條件：采用Agilent 1200 高效液相色譜儀；色譜柱：ODS-C18色譜柱；流動(dòng)相：甲醇-水（50∶50 V/V）；流速：1.0 ml/min；進(jìn)樣量：20 μl；柱溫：40 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：257 nm。

標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制：精密稱定苯甲醇對(duì)照品151.3 mg 置于100 ml 容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度；精密量取上述溶液1、2、2.5、3、4 ml 于25 ml容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度。市售產(chǎn)品（供試品）溶液的配制：精密稱定244.3 mg 市售產(chǎn)品于50 ml容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：色譜圖良好，苯甲醇對(duì)照品及市售產(chǎn)品均在5.87 min 附近有峰且峰型良好。標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為：Y= 13040X+ 212.7 (r=0.999)；經(jīng)計(jì)算得市售產(chǎn)品苯甲醇的使用量為4.0%。

2.1.2 溶劑組成的測(cè)定

采用氣相色譜法測(cè)定，色譜條件：采用 HS-20 氣相色譜儀；色譜柱：DB-624 毛細(xì)管柱；載氣：H250 ml/min；空氣450 ml/min；進(jìn)樣量：1 μl；柱溫：40 ℃/min 持續(xù)3 min，10 ℃程序升溫至200 ℃，持續(xù)1 min；檢測(cè)器溫度：250 ℃；氣化室溫度：220 ℃；FID 檢測(cè)器。

標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制：精密稱定異丙醇1.0077 g，乙酸乙酯0.9933 g，乙酸丁酯1.0014 g 于100 ml 容量瓶中，加入適量N,N-二甲基甲酰胺（DMF）混合均勻，用DMF 稀釋至刻度。分別取上述溶液0.1、0.25、0.5、0.75、1.0 ml 置于25 ml 容量瓶中，用DMF 稀釋至刻度。

市售產(chǎn)品（供試品）溶液的配制：精密稱定1.186 0 g 市售產(chǎn)品于100 ml 容量品中，加入適量的DMF 超聲溶解，用DMF 稀釋至刻度，精密量取1 ml上述液體于10 ml 容量瓶中，用DMF 稀釋至刻度。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：色譜圖良好，異丙醇對(duì)照品及市售產(chǎn)品均在6.84 min 附近有峰且峰型良好，乙酸乙酯對(duì)照品及市售產(chǎn)品均在9.25 min 附近有峰且峰型良好，乙酸丁酯對(duì)照品及市售產(chǎn)品均在14.07 min附近有峰且峰型良好；苯甲醇標(biāo)準(zhǔn)曲線、乙酸乙酯標(biāo)準(zhǔn)曲線和乙酸丁酯標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸方程分別為：

經(jīng)計(jì)算得市售產(chǎn)品中異丙醇的使用量為35.1%，乙酸乙酯的使用量為21.4%，乙酸丁酯的使用量為5.3%。即三者使用比例為：6.6∶4∶1。

2.2 液體創(chuàng)傷敷料及敷料薄膜的制備

2.2.1 液體創(chuàng)傷敷料的制備方法

采用硝化纖維（4%～8%）作為成膜材料，蓖麻油（1%～9%）為增塑劑，苯甲醇（4%）為抑菌劑，棕櫚酸異丙酯（IPP，2%）為皮膚柔潤(rùn)劑，樟腦（0.3%）為芳香劑，以異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯（三者比例為6.6∶4∶1）作為溶劑制備創(chuàng)傷敷料。制備方法如下：于50 ml 燒杯中精密稱定處方量蓖麻油、苯甲醇、IPP、樟腦，加入上述3 種混合溶劑使混合均勻，加入處方量硝化纖維，密封靜置過(guò)夜待硝化纖維充分溶解，過(guò)夜后攪拌使硝化纖維混合均勻，超聲除氣泡即得。

2.2.2 敷料薄膜的制備方法

精密稱定2 g 按“2.2.1”項(xiàng)制備的液體創(chuàng)傷敷料，加入20 ml 乙酸乙酯稀釋使之混合均勻、黏度下降并充分溶解。將此液體置于90 mm 培養(yǎng)皿中待溶劑揮干后可見(jiàn)均一透明無(wú)色薄膜。所制薄膜外觀如圖1 所示。

2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)的確立

按照中華人民共和國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0471-2004 對(duì)直接接觸類創(chuàng)傷敷料，進(jìn)行舒適性、防水性、透氣性的考察。舒適性考察主要為考察敷料薄膜的抗張強(qiáng)度及斷點(diǎn)伸長(zhǎng)百分率[8-9]；防水性考察薄膜的防水能力；透氣性考察薄膜的水蒸氣透過(guò)率（MVTR）[10]。抗張強(qiáng)度及斷點(diǎn)伸長(zhǎng)百分率的考察運(yùn)用拉伸試驗(yàn)機(jī)，并采用公式1、公式2 進(jìn)行計(jì)算；防水性的考察采用倒杯法，記錄24 h 后的重量差異，如圖2 所示，以公式3 進(jìn)行計(jì)算；MVTR 的考察方法：在西林瓶中加入蒸餾水，用薄膜覆蓋密封，使水液面距薄膜（5±1）mm，置干燥器中，記錄24 h后的重量差異，以公式4 進(jìn)行計(jì)算。

式中，F(xiàn) 為拉伸力；S 為薄膜面積；Lmax為拉伸最大距離；L0為初始膜長(zhǎng)；M0為初始西林瓶重量；M24h為24 h 后西林瓶重量；MW為西林瓶?jī)?nèi)水重量；s 為瓶口面積；t為時(shí)間24 h。

2.4 硝化纖維用量的考察

分別采用4%、6%、8%的硝化纖維制備液體創(chuàng)傷敷料，對(duì)所制的薄膜進(jìn)行評(píng)價(jià)，其斷點(diǎn)伸長(zhǎng)百分率、防水性能考察的水透過(guò)率及MVTR 值隨著硝化纖維用量的增加呈下降趨勢(shì)，抗張強(qiáng)度隨著硝化纖維用量的增加呈上升趨勢(shì)。其考察結(jié)果如圖3～圖6 所示：

由圖3、圖4 可知，硝化纖維的用量為4%、6%時(shí)，斷點(diǎn)伸長(zhǎng)百分率在170%以上，可認(rèn)為薄膜韌性較好，在傷口表面有較好的舒適性，而硝化纖維用量為8%時(shí)，其斷點(diǎn)伸長(zhǎng)百分率較低，不足150%；在硝化纖維用量為4%時(shí)，所制薄膜過(guò)薄，導(dǎo)致其抗張強(qiáng)度較差，不及2.0 MPa。從圖5 可知，MVTR 值在0.3～0.6 mg/(cm2·h)之間，隨硝化纖維用量增加而減小，但均具有一定的透氣性；由圖6可知，三個(gè)不同梯度的硝化纖維在24 h 內(nèi)其水損失率均在2.5%以下，可認(rèn)為防水性良好。綜上考察結(jié)果，本次采用的硝化纖維用量為6%。

2.5 蓖麻油用量的考察

確定硝化纖維使用量為6%后，分別采用1%、5%、9%用量的蓖麻油制備液體創(chuàng)傷敷料，對(duì)所制的薄膜進(jìn)行評(píng)價(jià)，由圖7、圖8 可知，其斷點(diǎn)伸長(zhǎng)百分率隨蓖麻油用量增加呈上升趨勢(shì)，在蓖麻油使用量為1%時(shí)斷點(diǎn)伸長(zhǎng)百分率較差，不及150%，在5%～9%上升趨勢(shì)明顯且在蓖麻油用量為9%時(shí)達(dá)到190%，斷點(diǎn)伸長(zhǎng)百分率值數(shù)據(jù)較為理想；抗張強(qiáng)度隨蓖麻油用量未呈明顯下降趨勢(shì)，反而是在蓖麻油使用量為5%時(shí)具有最大的抗張強(qiáng)度，而伸長(zhǎng)率較好的9%用量蓖麻油處方抗張強(qiáng)度明顯較小，在2.5 MPa 左右，故蓖麻油用量選用濃度為5%。

關(guān)于蓖麻油對(duì)防水性能和透氣性能的影響如圖9、圖10 所示，蓖麻油用量為1%時(shí)其MVTR 值明顯高于5%和9%時(shí)，且其水損失率也高于5%和9%時(shí)，由于5%與9%的防水性沒(méi)有太大的差異。由此可以得出的結(jié)論是，隨著蓖麻油的加入，創(chuàng)傷敷料的透氣性變差，同時(shí)其防水性能卻有所增強(qiáng)，1%用量蓖麻油透氣性能極佳，但機(jī)械性能及防水性相對(duì)較差，又因其水損失率24 h 也沒(méi)有達(dá)到5%，也可以認(rèn)為其防水性能良好。所以下一步的考察盡量滿足透氣性的需求。

綜合斷點(diǎn)伸長(zhǎng)百分率、抗張強(qiáng)度、MVTR 值、水損失率，在保證機(jī)械強(qiáng)度的同時(shí)盡量滿足其透氣性的要求。擬在1%～5%之間再另設(shè)梯度進(jìn)行考察。擬定蓖麻油使用量為2%、3%、4%時(shí)對(duì)上述指標(biāo)再行考察。

由圖11、圖12 可知處方斷點(diǎn)伸長(zhǎng)百分率及抗張強(qiáng)度在1%～5%范圍內(nèi)隨蓖麻油用量的增加總體上均有一定的上升趨勢(shì)。斷點(diǎn)伸長(zhǎng)百分率在蓖麻油用量為1%、2%時(shí)相差不大，在2%～5%時(shí)有明顯的上升趨勢(shì)；抗張強(qiáng)度在蓖麻油用量1%、2%時(shí)和4%、5%時(shí)相差不大，在蓖麻油用量從2%～4%時(shí)有明顯的上升趨勢(shì)。

由圖13、圖14 可知在蓖麻油用量為1%～5%范圍內(nèi)MVTR 值及水損失率隨處方中蓖麻油用量的增加而呈下降趨勢(shì)。

綜合以上幾個(gè)因素對(duì)處方中的蓖麻油用量進(jìn)行考察，從所制薄膜的機(jī)械性能來(lái)看，在蓖麻油用量為1%～3%時(shí)，斷點(diǎn)伸長(zhǎng)百分率不及160%，抗張強(qiáng)度較差，不及3.60 MPa，故此用量不予考慮，從所制薄膜的防水透氣效果來(lái)看，4%、5%用量均有一定的透氣效果，且防水性測(cè)試結(jié)果顯示二者水損失率均不超過(guò)2.50%。綜上考慮，確定蓖麻油的使用量為4%。

3 討論

本文對(duì)市售產(chǎn)品的抑菌劑含量及溶劑組成進(jìn)行了分析，以此作為基礎(chǔ)對(duì)自制的液體創(chuàng)傷敷料進(jìn)行單因素考察，確定了硝化纖維的最終用量為6%，蓖麻油的使用量為4%，所成薄膜具有良好的機(jī)械性能，具有透氣性的同時(shí)又有著良好的防水效果。硝化纖維為主要的成膜材料，其用量對(duì)幾個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)均有影響，其主要原因是其使用量的不同可造成所成薄膜的厚度不同，即創(chuàng)傷敷料薄膜厚度與硝化纖維用量成正比，其膜的厚度必然影響各項(xiàng)指標(biāo)性能。蓖麻油作為增塑劑，對(duì)處方的影響主要在于：蓖麻油的加入能改變硝化纖維聚合物鏈之間的結(jié)構(gòu)，使鏈與鏈之間的作用力產(chǎn)生變化從而在一定程度上影響薄膜的塑性。其次，蓖麻油的加入，可能堵塞了硝化纖維薄膜的納米孔道，故呈現(xiàn)出其用量增加透氣性能下降的趨勢(shì)。

皮膚創(chuàng)傷，在臨床和日常生活中都較為常見(jiàn)，傷口愈合的速度一定程度上取決于創(chuàng)傷表面環(huán)境，創(chuàng)傷表面環(huán)境需保持一定的潮濕性，即濕潤(rùn)表面可以加速傷口愈合，因此良好的創(chuàng)傷敷料，應(yīng)具有一定的透氣性，對(duì)于日常傷口來(lái)說(shuō)，由于傷口表面的復(fù)雜，使用在創(chuàng)傷表面的敷料也應(yīng)具有一定的機(jī)械性能。本實(shí)驗(yàn)主要探討了硝化纖維和蓖麻油的用量對(duì)創(chuàng)傷敷料性能的影響，為下一步制備性能更加優(yōu)良的創(chuàng)傷敷料提供研究基礎(chǔ)。