天麻治療腦缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

張光云 童英 楊麗萍

【摘 要】 腦缺血再灌注損傷在臨床上屬于常見病，因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前在治療上較為棘手，伴隨著致殘率和致死率的升高，腦缺血再灌注損傷已成為醫(yī)學(xué)治療的一大難題。天麻為云南的道地藥材，民間認(rèn)為服用天麻可以治療頭痛、眩暈、癲癇、中風(fēng)、偏癱等多種心腦血管相關(guān)的疾病。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，天麻的有效成分被不斷分離出來，從不同溶劑的提取物到單體，天麻在腦血管疾病治療上的優(yōu)勢(shì)已越來越突出。文章通過知網(wǎng)、萬方、sciencedirect收集整理國內(nèi)外近20年來關(guān)于天麻在腦缺血再灌注損傷的相關(guān)文獻(xiàn)，以期為天麻的進(jìn)一步研究提供理論參考。

【關(guān)鍵詞】 腦缺血再灌注損傷;天麻;提取物;化合物

【中圖分類號(hào)】R285.6 ? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A ? ?【文章編號(hào)】1007-8517（2020）10-0069-06

Abstract：Cerebral ischemia reperfusion injury is a common disease in clinic， and its pathogenesis is complicated， leading to the treatment is difficult at present. With the increase of disability rate and mortality， cerebral ischemia reperfusion injury has become a difficult problem in medical treatment. Gastrodia elata Blume is a kind of genuine medicinal material in Yunnan. It is believed that Gastrodia elata Blume can be used to treat headache， vertigo， epilepsy， stroke， hemiplegia and other cardiovascular and cerebrovascular diseases. With the continuous progress of medical technology， the effective components of Gastrodia elata Blume have been separated， from the extracts of different solvents to monomers， the advantages of Gastrodia elata Blume in the treatment of cerebrovascular diseases have become more and more prominent. In order to provide a theoretical reference for further study of Gastrodia elata Blume， this paper collected and sorted out the literature about Gastrodia elata Blume in cerebral ischemia reperfusion injury in recent 20 years at home and abroad through HowNet， Wanfang and ScienceDirect.

Keywords：Cerebral Ischemia Reperfusion Injury; Gastrodia elata Blume; The Extracts; Monomers

腦缺血再灌注損傷（Cerebral Ischemia Reperfusion Injury，CIRI）是指腦組織缺血后一定時(shí)間恢復(fù)血液供應(yīng)，出現(xiàn)的更加嚴(yán)重的腦機(jī)能障礙現(xiàn)象，是在腦缺血基礎(chǔ)上發(fā)生的病理過程。在這過程中，腦血流中斷、血流恢復(fù)使腦組織發(fā)生一系列快速級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括能量代謝障礙、興奮性氨基酸的毒性釋放、自由基生成增加、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡、線粒體功能障礙及細(xì)胞凋亡通路被激活等（見圖1），這些因素彼此關(guān)聯(lián)，相互重疊，最終導(dǎo)致缺血區(qū)細(xì)胞凋亡或壞死，致腦機(jī)能發(fā)生障礙[1-2]。目前西醫(yī)治療CIRI采用的藥物主要有鈣通道阻滯劑、谷氨酸受體拮抗劑、抗氧化劑、凋亡抑制劑等，因CIRI病理機(jī)制復(fù)雜，治療CIRI時(shí)并不能實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)治療，且在用藥過程中存在一定的副作用，常不能取得預(yù)期治療效果。因此，越來越多的研究者關(guān)注從草藥中提取治療CIRI的天然產(chǎn)品。天麻（Gastrodia elata Blume）作為云南的道地藥材，為多年生蘭科草本植物，是一味常用而較名貴的彝藥;其性味甘、平，歸肝經(jīng)，具有息風(fēng)止痙、平抑肝陽、祛風(fēng)通絡(luò)的功效[3]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明天麻具有保護(hù)腦神經(jīng)、抗氧化、抗血小板、抗炎、減少NO、抗細(xì)胞凋亡等多種藥理作用，可能在CIRI中能發(fā)揮安全有效，多靶點(diǎn)的治療作用，成為解決現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療CIRI時(shí)遇到難題的最佳選擇藥物。因此，積極尋找天麻治療腦缺血再灌注損傷的有效活性成分具有重要的臨床意義。1 天麻提取物

據(jù)報(bào)道[6-7]，天麻提取物可通過抗氧化，抗炎，抗血小板聚集，調(diào)節(jié)NO等作用保護(hù)CIRI的腦組織，但不同的提取物之間作用機(jī)制存在差異。

1.1 天麻乙酸乙酯提取物 有實(shí)驗(yàn)已經(jīng)通過天麻總體提取物和天麻乙酸乙酯提取物在大鼠腦缺血再灌注損傷模型上研究得出，天麻對(duì)CIRI具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制與通過阻滯Ca2+通道，抗氧化，降低iNOS、nNOS活性，減少NO而起保護(hù)作用[8-9]。針對(duì)天麻抗氧化的活性強(qiáng)弱，研究者還發(fā)現(xiàn)只有在加熱溫度超過60 ℃，pH調(diào)整至6～7，避光，避免和富含Cu2+的物質(zhì)接觸時(shí)天麻提起物才能保持較高的抗氧化活性[10];這對(duì)發(fā)揮天麻的藥理作用具有很好的實(shí)用價(jià)值。此外，血腦屏障（Blood-brain Barrier，BBB）在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面具有重要作用，在再灌注過程中，各種因素導(dǎo)致BBB遭到破壞，引起局部或廣泛的通透性增加，導(dǎo)致血管源性腦水腫使腦損傷加重，形成惡性循環(huán)，從而引起腦神經(jīng)繼發(fā)性損傷，為此血腦屏障破壞是腦缺血引起中樞神經(jīng)病變重要的標(biāo)志及死亡的主要危險(xiǎn)因素之一[11]。通過使用大鼠腦缺血再灌注損傷（Middle Cerebral Artery Occlusion/Reperfusion， MCAO/R）模型，研究[12]證明天麻提取物對(duì)腦缺血再灌注損傷導(dǎo)致的血腦屏障破壞具有一定的保護(hù)作用，其可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白Occludin，Claudin-1，Claudin-5的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞Nrf2通路并增加其下游蛋白BDNF，HO-1，NQO1表達(dá)。

1.2 天麻水提物 Caspase是一類酶元，缺血性腦損傷時(shí)Caspases家族發(fā)揮著重要的作用，它是細(xì)胞凋亡過程中的啟動(dòng)者和執(zhí)行者，當(dāng)死亡信號(hào)誘導(dǎo)復(fù)合物DISC，引起Caspases-8被激活，同時(shí)激活下游的Caspases-3、6、9，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡[1]。研究[13]發(fā)現(xiàn)，天麻水提物治療MCAO /R模型時(shí)，可減少caspase-8蛋白酶的表達(dá)，表明天麻水提取物具有減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡和保護(hù)大腦的作用。神經(jīng)生長因子可以抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的生物活性物質(zhì)，對(duì)促進(jìn)神經(jīng)元生長發(fā)育、維持神經(jīng)元存活、參與受損神經(jīng)元的修復(fù)具有重要作用[14];據(jù)報(bào)道[15]，天麻水提取物可調(diào)控NGF和BDNF等神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，對(duì)H2O2誘導(dǎo)損傷的SH-SY5Y細(xì)胞具有保護(hù)作用。

1.3 天麻醇提取物 過度釋放谷氨酸及相關(guān)興奮性氨基酸可能在神經(jīng)元損傷的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[16]。研究[17]顯示天麻甲醇提取物醚部分對(duì)紅藻氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性具有保護(hù)作用，可延遲海馬CA1區(qū)神經(jīng)行為改變的發(fā)生時(shí)間，減輕CA1和CA3區(qū)域的神經(jīng)損傷。此外，50%乙醇提取物通過減少神經(jīng)元一氧化氮合酶、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和凋亡，對(duì)經(jīng)紅藻氨酸處理的大鼠的神經(jīng)元損傷具有保護(hù)作用[18];無論是有機(jī)溶劑提取物還是水提物，實(shí)驗(yàn)證明均能通過抑制果蠅和PC12細(xì)胞的凋亡和減少氧化應(yīng)激來降低對(duì)淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性[19];此外，天麻提取物被證明可促進(jìn)神經(jīng)再生，對(duì)應(yīng)激相關(guān)蛋白和神經(jīng)保護(hù)基因有顯著抑制作用[20-21]。這些結(jié)果有力地表明，天麻可以作為一種有前途的神經(jīng)保護(hù)中草藥。

1.4 天麻多糖 天麻多糖類化合物是天麻中有效成分的重要組成，近年來研究發(fā)現(xiàn)天麻多糖類化合物是一種免疫調(diào)節(jié)劑，其能激活免疫細(xì)胞、提高機(jī)體的免疫功能，而對(duì)正常細(xì)胞無毒副作用，且具有抗氧化和修復(fù)缺血性腦組織的作用。如：研究[22-24]發(fā)現(xiàn)天麻多糖能明顯提高小鼠血清中超氧化物歧化酶（T-SOD）活性，降低血清中過氧化脂質(zhì)降解產(chǎn)物（MDA）含量;且一定濃度的天麻粗多糖及純化多糖對(duì)羥自由基（·OH）、超氧陰離子自由基（O2-·）都有一定的抑制能力;說明天麻多糖具有很強(qiáng)的抗氧化能力，是未來研究天麻活性成分治療CIRI的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。在缺血性腦組織修復(fù)上有實(shí)驗(yàn)證實(shí)天麻多糖可促進(jìn)額葉皮質(zhì)巢蛋白和干細(xì)胞因子表達(dá)增加，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，從而保護(hù)缺血區(qū)腦組織[25];另有實(shí)驗(yàn)觀察到天麻多糖可減輕 Meynert 基底核神經(jīng)元受損，增加BDNF、SCF及VEGF的蛋白表達(dá)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[26]，提示應(yīng)用天麻多糖可促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)血管相關(guān)因子的表達(dá)增高，修復(fù)受損神經(jīng)元，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，改善神經(jīng)功能缺損。

2 天麻單體

天麻具有豐富的化學(xué)成分，所報(bào)道的近百個(gè)化合物中有酚類、多糖類、甾醇、有機(jī)酸、氨基酸類及多肽類等，活性成分以酚類和多糖類為主[27-28]。多糖類前文已對(duì)其進(jìn)行闡述，此部分主要集中在天麻的酚性成分在CIRI上的研究。

2.1 天麻素 天麻素是一種酚苷類物質(zhì)，是天麻的主要生物活性成分。EAA誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性被認(rèn)為是缺血性腦損傷的主要病理機(jī)制。天麻素保護(hù)腦免受I/R損傷的藥理作用包括減輕EEA-誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，發(fā)揮抗氧化、抗炎、抗凋亡活性，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化[29-30]。①神經(jīng)保護(hù)作用：有研究[31]通過建立原代培養(yǎng)皮層神經(jīng)元的體外腦I/R模型，發(fā)現(xiàn)當(dāng)與天麻素孵育時(shí)，神經(jīng)元在相同的兩種模擬環(huán)境下受到的損傷較小，表明天麻素可以保護(hù)神經(jīng)元免受I/R的損傷。在體內(nèi)研究中，無論是手術(shù)前還是手術(shù)后，天麻素都被報(bào)道可以改善神經(jīng)功能，減少大腦中動(dòng)脈阻塞引起的腦缺血/再灌注大鼠腦梗死體積和水腫體積[32];甚至在再灌注7天后天麻素仍具有神經(jīng)保護(hù)作用[33]，提示天麻素可發(fā)揮較為持久的神經(jīng)保護(hù)。②抑制興奮毒性作用：體外研究[34]中評(píng)價(jià)了天麻素對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng)元缺氧/葡萄糖剝奪（Oxygen/Glucose Deprivation， OGD）或葡萄糖損傷的影響，結(jié)果表明，天麻素治療能明顯抑制OGD和葡萄糖損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，還發(fā)現(xiàn)天麻素可緩解OGD誘導(dǎo)的胞外谷氨酸 （Glutamic Acid， Glu）增加和Ca2+超載;此外，研究[35]還發(fā)現(xiàn)天麻素具有通過Nrf2/HO-1信號(hào)通路的新機(jī)制保護(hù)HT-22細(xì)胞免受谷氨酸誘導(dǎo)鐵中毒的作用。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過使用MCAO I/R大鼠模型觀察天麻素對(duì)四種氨基酸的影響，包括兩種EEAs、Glu和天冬氨酸（Asp）以及兩種IAAs、GABA和?；撬幔═au）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺血可引起缺血區(qū)四種氨基酸水平的意外升高，術(shù)前天麻素預(yù)處理可明顯抑制缺血過程中四種氨基酸水平的升高;此外，天麻素處理可降低模型大鼠缺血后Glu與GABA的比值[32，36]。結(jié)果表明，天麻素能明顯抑制腦內(nèi)氨基酸特別是EEAs的釋放，從而調(diào)節(jié)I/R過程中EEAs和IAAs的失衡。③抗氧化和抗炎：氧化應(yīng)激和炎癥是I/ R誘導(dǎo)的腦損傷的重要因素，在I/R的過程中，會(huì)產(chǎn)生大量的ROS，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，引發(fā)炎癥因子如TNF-a、IL-1p的表達(dá)[33]。天麻素在體內(nèi)能改善腦缺血區(qū)抗氧化和抗炎活性。在MCAO I/R大鼠模型中，天麻素能夠逆轉(zhuǎn)MDA含量升高和TNF-a、IL-1p表達(dá)增強(qiáng)[33，37]、COX-2和iNOS [38]，以及增加I/R腦中HO-1、SODI的SOD活性和表達(dá)[33]。此外，天麻素還顯著增加了Akt磷酸化和Nrf2表達(dá)，提示Akt/Nrf2通路的激活可能在天麻素的藥理作用中起關(guān)鍵作用[33];以上結(jié)果表明天麻素具有抗氧化、抗炎作用。④抗細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡是指由基因控制、自主有序的細(xì)胞死亡，在CIRI中，受多種途徑的調(diào)控，最終導(dǎo)致細(xì)胞的不可逆性損傷[39]。在MCAO大鼠模型中，研究者驗(yàn)證天麻素能夠增加抗凋亡蛋白Bcl 2的表達(dá)，抑制促凋亡蛋白Bax [32，37]和caspase 3 酶的表達(dá)[40]。⑤抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化：星形膠質(zhì)細(xì)胞在缺血性腦損傷的許多方面具有多種重要的功能。缺血狀態(tài)下，星形膠質(zhì)細(xì)胞中iNOS的表達(dá)升高，導(dǎo)致NO的過量產(chǎn)生，引起神經(jīng)毒性活動(dòng)[1]。Hu等[41]報(bào)道在體外模擬I/R環(huán)境下，膠質(zhì)細(xì)胞中GFAP的表達(dá)、LDH的釋放和NOS的表達(dá)均增加，而天麻素可以反轉(zhuǎn)上述更改;結(jié)果表明，天麻素能保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞免受I/R損傷，抑制NOS表達(dá)，進(jìn)一步降低NO誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。YUE等[42]研究結(jié)果表明，天麻素在LPS激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中具有抑制促炎細(xì)胞因子增殖和產(chǎn)生的重要作用;在體外，天麻素可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，其機(jī)制涉及其對(duì)Wnt/B-catenin信號(hào)通路的抑制。另外有研究認(rèn)為天麻素可能主要是通過抑制RAS （AT2和SIRT3除外）的表達(dá)以及在激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中生成TNF-a等促炎性介質(zhì)來發(fā)揮對(duì)腦缺血再灌注損傷的作用[43]。為此，通過使用天麻素來降低和抑制小膠質(zhì)細(xì)胞引起的相關(guān)免疫反應(yīng)，將是一種潛在的、有益的治療策略，可改善涉及小膠質(zhì)細(xì)胞激活的神經(jīng)損傷。

2.2 巴利森苷類 巴利森苷類是天麻的活性成分之一，其結(jié)構(gòu)式是由天麻素和檸檬酸組成，巴利森苷類成分穩(wěn)定性不是很好，在一定條件下與天麻素之間可能存在轉(zhuǎn)化;有研究[44]報(bào)道其進(jìn)入體內(nèi)主要是通過不斷的降解為不同的巴利森苷和檸檬酸，并在途中不斷釋放天麻素以發(fā)揮藥理作用。藥代動(dòng)力學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道，巴利森苷類可能作為前藥在體內(nèi)釋放天麻素，不斷維持天麻素在體內(nèi)的血藥濃度，與單獨(dú)給于天麻素相比，巴利森苷的半衰期延長，因天麻素在體內(nèi)的半衰期為6 h，因此巴利森苷類有待成為未來延長天麻素在體內(nèi)發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)[45]。此外，研究[46-49]顯示巴利森苷類對(duì)學(xué)習(xí)記憶、精神分裂和帕金森等精神疾病也表現(xiàn)出較好的療效;另有研究認(rèn)為巴利森苷C可能是一種治療神經(jīng)退行性疾病的有效化合物，因其可以保護(hù)N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA受體）[50]，表明巴利森苷具有促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)進(jìn)而起到保護(hù)神經(jīng)的作用。

2.3 4-甲氧基芐醇 4-甲氧基芐醇（4-MA）為天麻的主要活性成分，在正常大鼠和MCAO I/R組大鼠中都能很容易地越過血腦屏障（血腦屏障是血液和神經(jīng)元之間的物理屏障，在CIRI中，BBB的破壞是一個(gè)關(guān)鍵事件，將進(jìn)一步導(dǎo)致血管源性水腫和繼發(fā)性腦損傷），并且在MCAO I/R后能在腦組織和腦脊液中停留很長一段時(shí)間;有研究表明，4-MA可改善腦組織的神經(jīng)功能評(píng)分和腦梗死體積，降低腦組織中伊文思藍(lán)（EB）濃度[51];進(jìn)一步研究[52-53]發(fā)現(xiàn)，該化合物具有明顯的抑制血小板聚集、放松血管平滑肌和抑制炎癥的作用。神經(jīng)血管單位（NVU） 在維持腦微環(huán)境中起著重要的作用，可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的存活和神經(jīng)系統(tǒng)的全面恢復(fù)，從而可能降低死亡率;研究發(fā)現(xiàn)4-MA可通過改善NVUs微環(huán)境而發(fā)揮抗缺血性腦卒中藥物的作用，其神經(jīng)保護(hù)作用有助于抑制NVUs的抗氧化和抗凋亡活性[54]。

2.4 4-羥基芐醇 4-羥基芐醇（4-HBA）是天麻中主要的酚類成分之一，對(duì)中樞和外周神經(jīng)疾病有良好的治療作用。研究[55]給予4-HBA預(yù)處理MCAO I/R大鼠模型，發(fā)現(xiàn)被4-HBA處理過的模型腦梗死體積明顯減少，神經(jīng)學(xué)評(píng)估明顯改善，且增加了Bcl-2的表達(dá)，抑制了caspase-3的活化，最終抑制了細(xì)胞凋亡，提示4-HBA能改善大鼠短暫局灶性腦缺血所致的缺血性損傷，其神經(jīng)保護(hù)作用可能與凋亡途徑的減弱有關(guān)。

3 小結(jié)

腦缺血再灌注損傷的病理機(jī)制十分復(fù)雜，目前多認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制涉及到能量衰竭、氧自由基增多、炎性物質(zhì)的產(chǎn)生和神經(jīng)損傷等;天麻治療CIRI的研究多從不同的病理機(jī)制進(jìn)行干預(yù)細(xì)胞的凋亡途徑，可發(fā)揮多靶點(diǎn)干預(yù)細(xì)胞凋亡途徑的作用，有助于克服西醫(yī)在治療CIRI上的缺陷，充分發(fā)揮民族藥的優(yōu)勢(shì)。天麻的化學(xué)成分豐富，從已有研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可看出，天麻的活性成分在治療CIRI上能發(fā)揮巨大的實(shí)用價(jià)值，但目前在CIRI上的研究還較少，如何進(jìn)一步挖掘天麻在治療CIRI上的有效成分？天麻有效成分之間是否具有相互協(xié)同作用？如何最大程度的發(fā)揮天麻在治療CIRI上的療效？均是下一步值得深入研究的內(nèi)容。參考文獻(xiàn)

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