不同人群患COVID-19的胸部CT征象：Meta分析

周瑩 馮洪燕 涂寧 王科 卜麗紅

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）具有強(qiáng)傳染性且發(fā)病隱匿，病情進(jìn)展快，因此早期明確診斷尤為重要，而作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的熒光逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）病毒核酸檢測早期檢測陽性率不高[1]。對于高度疑似病人，可結(jié)合CT診斷結(jié)果進(jìn)行識別，從而減少由于核酸檢測假陰性而導(dǎo)致的漏診。國家衛(wèi)健委發(fā)布 《新型冠狀病毒感染的肺炎的診療方案（試行第五版）》[2]中將CT影像結(jié)果作為臨床診斷病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)。COVID-19的發(fā)展變化是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，可為早期、進(jìn)展期、重癥期及緩解期，不同時(shí)期的病理表現(xiàn)不同，CT的表現(xiàn)也不相同，因此《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案 （試行第六版）》[3]更新為“肺部影像學(xué)顯示24-48小時(shí)內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%者按重型管理”，同時(shí)刪除了“關(guān)于湖北省對臨床診斷病例的處置要求”。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)始終保持警惕，尤其注意RT-PCR陰性受檢者的胸部CT情況。隨著對COVID-19認(rèn)識的深入，妊娠期人群和兒童作為易感人群也越來越受到關(guān)注，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)制定了 《兒童2019新型冠狀病毒感染的診斷與防治建議（試行第一版）》[4]。本研究擬對感染COVID-19的普通成人、兒童及妊娠期病人的胸部CT征象進(jìn)行Meta分析，探討各自影像特征及其規(guī)律，以期為不同人群COVID-19的診療過程提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索 PubMed、Cochrane Library、Elsevier、CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，限定發(fā)表時(shí)間為2019年12月1日—2020年4月21日。中文檢索詞為：“新型冠狀病毒肺炎”、“COVID-19”、“CT表現(xiàn)”、“孕婦”、“兒童”； 英文檢索詞為“novel coronavirus pneumonia”、“COVID-19”、“CT features”、“pregnancy”、“children” 。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①分析了確診COVID-19病人的CT影像表現(xiàn)；②能夠獲取全文，有明確病例數(shù)，且病例數(shù)≥5例；③明確研究人群（成人、兒童或孕婦）；④研究型論文及病例報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的研究；②不能提取完整數(shù)據(jù)者。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名研究人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)并根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，提取納入文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)資料并交叉核對，存在異議時(shí)通過協(xié)商達(dá)成一致。根據(jù)文獻(xiàn)中的研究對象分別按照普通成人、兒童和妊娠期病人文獻(xiàn)內(nèi)容提取研究資料：①納入研究的基本信息，包括文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間等；②研究對象的基本特征，包括各研究的病人來源、病人數(shù)量及其年齡和性別；③研究類型；④CT征象，記錄數(shù)量及發(fā)生率。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 依據(jù)Combie量表對所有文獻(xiàn)進(jìn)行評估，量表包括以下7個(gè)評價(jià)條目：①設(shè)計(jì)科學(xué)；②數(shù)據(jù)收集策略合理；③報(bào)告了樣本應(yīng)答率；④樣本對總體的代表性好；⑤研究目的和方法合理；⑥報(bào)告了檢驗(yàn)效能；⑦統(tǒng)計(jì)方法合理。評價(jià)者按照量表評分點(diǎn)計(jì)分（是：1分；否：0分；不清楚：0.5分；若某條目不適合判定的研究，計(jì)1分），滿分7分。根據(jù)總分對文獻(xiàn)分級（A 級：6.0～7.0分；B 級：4.0～5.5分；C 級：＜4.0 分）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用描述性分析和單組變量的分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對于不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，應(yīng)用雙反正弦方法進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，使用轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行分析，結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。計(jì)算納入研究中不同征象亞組的發(fā)生率及95%置信區(qū)間（CI）。I2≤25%表示異質(zhì)性較低，25%＜I2＜50%表示異質(zhì)性中等，I2≥50%表示異質(zhì)性較高。根據(jù)Egger’s漏斗圖分析發(fā)表偏倚，P<0.05提示存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)356篇，剔除119篇重復(fù)文獻(xiàn)和138篇明顯不符合的文獻(xiàn)，調(diào)閱全文后最終納入60篇文獻(xiàn)（圖1）。納入文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間均為2020年，總樣本量3 822例，單篇樣本量最多1 014例，最少5例。針對普通成人、兒童、妊娠期病人的文獻(xiàn)報(bào)道分別有44篇、13篇、3篇。橫斷面研究50篇，病例對照研究5篇，病例報(bào)告5篇。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果示A級48篇，B級12篇，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)詳見表1-3。

2.2 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2.1 胸部CT主要征象 對胸部CT主要征象進(jìn)行異質(zhì)性分析，普通成年病人的CT征象（GGO、肺實(shí)變影、GGO合并實(shí)變等）各亞組均存在較高異質(zhì)性（均I2＞50%）；兒童病人的GGO、肺實(shí)變影及結(jié)節(jié)征象亞組存在較高異質(zhì)性（均I2＞50%）；妊娠期病人的GGO征象存在較高異質(zhì)性（均I2＞50%)。因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，僅單篇報(bào)道的征象未納入分析。44篇對普通成年病人研究的文獻(xiàn)中描述胸部CT征象16個(gè)，其中最多見的為肺GGO（60.5%，95%CI：0.515~0.694）、血管增粗影（55.5%，95%CI：0.33.3~0.777）和胸膜增厚（49.7%，95%CI：0.323~0.672）。在13篇對兒童病人研究的文獻(xiàn)中提及胸部CT征象8個(gè)，最多見是GGO合并實(shí)變（71.2%，95%CI：0.580~0.844）、GGO（39.2%，95%CI：0.270~0.513）和結(jié)節(jié)（39.1%，95%CI：-0.115~0.896）。在3篇對妊娠期病人研究的文獻(xiàn)中提及5個(gè)征象，最多的為 GGO（71.0%，95%CI：0.510~0.910）。 CT 征象及Meta分析結(jié)果詳見表4，森林圖示例見圖2。

表1 對普通成年COVID-19病人分析的文獻(xiàn)基本特征

表2 對兒童COVID-19病人分析的文獻(xiàn)基本特征

表3 對妊娠期COVID-19病人分析的文獻(xiàn)基本特征

2.2.2 病灶分布 對病灶分布進(jìn)行異質(zhì)性分析，普通成年病人的外帶或胸膜下、外帶伴中心、雙肺分布及單肺分布亞組均存在較高異質(zhì)性（均I2＞50%）；兒童病人的外帶或胸膜下、雙肺分布亞組存在較高異質(zhì)性（均 I2＞50%），單肺分布異質(zhì)性中等（I2=44.3），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。其中，對普通成年病人的研究中，19篇文獻(xiàn)報(bào)道了肺部病灶呈外帶或胸膜下分布（67.1%，95%CI：58.9%~75.2%），23篇文獻(xiàn)報(bào)道了病灶以雙肺分布 （77.6%，95%CI：71.4%~83.7%）。對兒童病人的研究中，4篇文獻(xiàn)報(bào)道了肺部病灶呈外帶或胸膜下分布（58.0%，95%CI：28.7%~87.3%），8篇文獻(xiàn)報(bào)道了病灶以雙肺分布（35.4%，95%CI：18.5%~52.4%）。 對妊娠期病人病灶分布的研究僅1篇文獻(xiàn)，未進(jìn)行Meta分析。病灶分布及Meta分析結(jié)果詳見表5，森林圖見圖3。

圖2 COVID-19病人CT征象的森林圖。A圖為普通成年病人GGO，B圖為兒童病人GGO合并實(shí)變，C圖為妊娠期病人GGO。

圖3 COVID-19病人病灶分布的森林圖。A、B圖分別表示成年病人和兒童病人病灶位于外帶或胸膜下。

2.2.3 胸部CT其他表現(xiàn) 胸部除明顯的肺部表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)胸腔積液和淋巴結(jié)腫大。異質(zhì)性分析顯示，普通成年病人的胸腔積液、淋巴結(jié)腫大亞組存在較高異質(zhì)性（均I2＞50%）；妊娠期病人胸腔積液亞組存在較高異質(zhì)性（I2＞50%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。其中，對普通成年病人的研究中，23篇文獻(xiàn)報(bào)道了胸腔積液，發(fā)生率為4.9%（95%CI：3.1%~6.7%），12篇文獻(xiàn)報(bào)道了淋巴結(jié)腫大，發(fā)生率為 10.7%（95%CI：5.1%~16.3%）。對兒童病人的研究中，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了胸腔積液，發(fā)生率為6.2%（95%CI：-0.8%~1.32%）。對妊娠期病人研究，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了胸腔積液，發(fā)生率為 38.0%（95%CI：14%~63%）。胸部其他表現(xiàn)及Meta分析結(jié)果見表6，森林圖見圖4。

2.3 發(fā)表偏倚 采用Egger’s檢驗(yàn)的漏斗圖評估各研究的發(fā)表偏倚，CT征象亞組分析中，普通成年病人的結(jié)節(jié)影、鋪路石征，兒童病人GGO存在發(fā)表偏倚的可能性較大；病灶分布亞組分析中，普通成年病人的外帶或胸膜下、雙肺分布、單肺分布，兒童病人單肺分布存在發(fā)表偏倚的可能性大；其他征象亞組分析中，普通成年病人的胸腔積液、淋巴結(jié)腫大存在發(fā)表偏倚的可能性大。普通成年組及兒童組其余征象存在偏倚的可能性小。詳見表7-8，圖5-7。妊娠期病人胸部CT征象GGO（P=0.740）及其他表現(xiàn)胸腔積液（P=0.317）存在偏倚的可能性較小。

圖4 COVID-19病人胸部其他表現(xiàn)的森林圖。A-C圖分別表示成年病人淋巴結(jié)腫大、兒童病人胸腔積液、妊娠期病人胸腔積液。

3 討論

隨著疫情進(jìn)展，全球范圍內(nèi)COVID-19病人數(shù)量持續(xù)增長，COVID-19的診療進(jìn)展備受關(guān)注。本Meta分析中納入了60篇文獻(xiàn)共3 822個(gè)病例，首次將病人按不同群體分為普通成年、兒童及妊娠期病人并對不同人群的胸部CT表現(xiàn)進(jìn)行分析。在數(shù)據(jù)提取上，本研究嚴(yán)格控制研究對象的類型，盡可能地豐富樣本的來源，同時(shí)對所納入的文獻(xiàn)采用Combie量表對納入文章進(jìn)行嚴(yán)格的評分，其中A級文章達(dá)48篇，使研究結(jié)果具有較高的可信度。

3.1 胸部CT征象 我們通過分析發(fā)現(xiàn)，普通成年病人病灶的CT征象較多（16個(gè)），其中典型征象為GGO（60.5%），其次為血管增粗（55.5%）及胸膜增厚（49.7%）。在Cao等[63]的Meta分析中，普通成年病人最常見的3種CT征象為GGO、GGO合并實(shí)變及胸膜增厚，發(fā)生率分別為83.31%、58.42%、52.46%；Rodriguez-Morales等[64]的Meta分析只提到了1種CT征象即GGO，發(fā)生率68.5%。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果存在差異，筆者認(rèn)為是由于隨著疫情發(fā)展，數(shù)據(jù)庫內(nèi)相關(guān)研究隨之增長，使樣本特征及樣本量的不同所致。由于COVID-19病人在早期即可產(chǎn)生肺間質(zhì)損傷，故CT上表現(xiàn)為GGO。病灶內(nèi)血管增粗的征象可能是由于受到炎癥刺激，血管通透性增高，毛細(xì)血管擴(kuò)張，相應(yīng)肺動(dòng)脈增粗，符合炎癥的一般規(guī)律[65]。此外，由于COVID-19病灶主要分布在外帶及胸膜下[30]，部分病灶靠近胸膜，因此可伴有胸膜增厚表現(xiàn)。本研究中與胸膜增厚發(fā)生率相近的征象還包括胸膜平行征 （42.5%）、GGO合并實(shí)變（40.0%）、條索影（37.5）、網(wǎng)格影（37.0%）、支氣管充氣征（35.6%）、肺實(shí)變影（33.4%）等，COVID-19成人胸部CT雖以GGO為典型表現(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)也有許多其他表現(xiàn)，因此在COVID-19診療過程中結(jié)合多種CT特征進(jìn)行診斷十分重要。相比之下，所納入文獻(xiàn)中兒童及妊娠期病人的CT征象較少，兒童有8個(gè)征象，妊娠期病人僅4個(gè)征象。其中，兒童GGO合并實(shí)變的發(fā)生率較高 （71.2%），GGO合并實(shí)變的病理基礎(chǔ)為在GGO的基礎(chǔ)上可發(fā)生肺間質(zhì)充血水腫，往往出現(xiàn)在肺炎進(jìn)展期，臨床表現(xiàn)常常較明顯，但目前研究[49]顯示兒童群體感染及感染后的臨床癥狀較輕，有的甚至無臨床表現(xiàn)，Chen等[66]認(rèn)為，由于IL-6水平與呼吸困難和發(fā)燒的嚴(yán)重程度相關(guān)，而兒童病人的平均IL-6水平低于成人，這可能是兒童病人臨床癥狀較輕的原因。較輕的臨床癥狀與胸部CT表現(xiàn)對應(yīng)的病理表現(xiàn)不符，因此筆者認(rèn)為兒童的胸部CT改變可能早于臨床癥狀。這也更體現(xiàn)胸部CT在兒童COVID-19診療中的價(jià)值。Chang等[67]對兒童的Meta分析中提到了2種胸部CT征象，分別是GGO（48%）及肺實(shí)變影（31%），GGO 發(fā)生率較本研

究稍高，肺實(shí)變影較本研究稍低。本研究中妊娠期病人的GGO發(fā)生率高達(dá)71%，可能是由于妊娠期病人處于免疫抑制的生理狀態(tài)，更容易發(fā)生病毒感染，因此妊娠期病人胸部CT出現(xiàn)GGO時(shí)，尤應(yīng)注意。

表4 文獻(xiàn)中描述的胸部CT征象及Meta分析結(jié)果

表5 納入研究中病灶分布及Meta分析結(jié)果

表6 納入研究中胸部CT其他表現(xiàn)及Meta分析結(jié)果

表7 普通成年病人胸部CT的主要征象、病灶分布及其他表現(xiàn)Egger檢驗(yàn)結(jié)果

表8 兒童病人胸部CT主要征象、病灶分布及其他表現(xiàn)Egger檢驗(yàn)結(jié)果

圖5 胸部CT征象的漏斗圖。A-C圖分別對應(yīng)普通成年病人GGO、兒童病人GGO合并實(shí)變征象、妊娠期病人GGO征象。

圖6 胸部其他CT表現(xiàn)的漏斗圖。A-C圖分別對應(yīng)普通成年病人淋巴結(jié)腫大、兒童病人的胸腔積液、妊娠期病人的胸腔積液。

圖7 病灶分布的漏斗圖。A、B圖分別為普通成年病人、兒童病人的外帶或胸膜下分布。

3.2 病灶分布及其他CT表現(xiàn) 普通成人及兒童病人的病灶均以雙肺、外周帶分布為主，為典型的COVID-19表現(xiàn)。妊娠期病人病灶分布僅納入1篇報(bào)道，因此未進(jìn)行Meta分析。而胸部其他CT表現(xiàn)中，普通成人、兒童及妊娠期病人均出現(xiàn)胸腔積液，發(fā)生率分別為4.9%、6.2%及38%；普通成人還可出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大的表現(xiàn)（10.7%），當(dāng)出現(xiàn)胸腔積液及淋巴結(jié)腫大表現(xiàn)時(shí)，提示病人可能預(yù)后不良[68]。妊娠期病人胸腔積液的出現(xiàn)較兒童及普通成人更高，可能與妊娠期病人對病毒性呼吸系統(tǒng)感染的炎性應(yīng)激反應(yīng)明顯增高、病情進(jìn)展快、易演變?yōu)橹匕Y有關(guān)[13]。妊娠期病人胸部CT出現(xiàn)胸腔積液預(yù)示病情可能較為嚴(yán)重，但由于本研究納入的文獻(xiàn)及病例較少，雖然進(jìn)行了數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，仍需要對更大樣本量的觀察。

3.3 局限性 ①本研究納入的部分研究按病情分期研究，也有一部分研究按病情發(fā)展演變研究，此外有些研究對象可能合并糖尿病、高血壓等慢性疾病或患有腫瘤，我們對上述情況未進(jìn)行明確分類，所得到的結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生差異性。②樣本來源涉及到不同地區(qū)和不同國家，分析結(jié)果會(huì)因?yàn)槭褂玫腃T設(shè)備以及醫(yī)生的不同而有差異。③所得數(shù)據(jù)以中國為主，雖涉及到其他國家，但由于排除了病灶按百分比研究導(dǎo)致無法提取數(shù)據(jù)的情況，排除了病例數(shù)少于5人的研究，從而使國外的數(shù)據(jù)較少，不能預(yù)測其他國家及種族的人群。④對兒童及婦女的研究較少，所納入的數(shù)據(jù)也較少，故所得結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。⑤部分結(jié)果的Meta分析結(jié)論可能受到出版偏倚的影響。

4 結(jié)論

COVID-19病人胸部CT表現(xiàn)有一定的特征，普通成年病人胸部CT表現(xiàn)以雙肺外帶胸膜下分布的GGO為主，超過一半的成年病人同時(shí)也出現(xiàn)血管增粗的表現(xiàn)，在進(jìn)行診斷、病情評估及判斷預(yù)后時(shí)還應(yīng)結(jié)合胸部CT的其他征象。兒童胸部CT可以表現(xiàn)出不同類型的表現(xiàn)，胸部CT的改變可能早于臨床癥狀。妊娠期病人胸部CT較典型，以GGO為主，胸腔積液發(fā)生率較高，感染COVID-19后病情較重預(yù)后較差，需要引起重視。COVID-19的相關(guān)研究可按病情分期及病情演變的角度出發(fā)，針對不同的胸部CT表現(xiàn)制定相應(yīng)的治療方案。同時(shí)，還可以在將來可能出現(xiàn)的更多研究中進(jìn)行特殊人群不同分期胸部CT表現(xiàn)的分析。