68Ga-PSMA-11在頭頸部PET/CT成像中的生理性分布特點(diǎn)

趙艷紅 張偉 夏雨霄 劉會攀 王姊 陳躍

2012年，68Ga標(biāo)記前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）配體首次用于前列腺癌（prostatic cancer，PCa）病人顯像，近年已逐漸成為PCa檢測、分期以及治療后療效和復(fù)發(fā)評估的重要影像檢查方法，68Ga-PSMA-11是臨床上常用的68Ga標(biāo)記的PSMA配體[1-2]。68Ga-PSMA-11除了在PCa中高攝取外，在淚腺、唾液腺、肝臟、脾、小腸、大腸、腎臟中也可觀察到顯著的生理性攝取[3]。頭頸部區(qū)域組織結(jié)構(gòu)較小，示蹤劑攝取情況較為復(fù)雜，目前缺乏全面、系統(tǒng)的生理性分布特征的研究，尚未形成統(tǒng)一的半定量分析標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)未見頭頸部68Ga-PSMA-11 PET/CT正常生理性分布特征的研究報(bào)道，國外也僅有少數(shù)相關(guān)研究，但其半定量分析缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，僅選擇性地對部分組織進(jìn)行評估。而且越來越多的研究[4]顯示68Ga-PSMA-11在多種良性病變和非PCa惡性腫瘤病變中也可見到不同程度的攝取，這將進(jìn)一步增加68Ga-PSMA-11 PET/CT影像診斷的難度。如果不了解生理示蹤劑分布特征和潛在示蹤劑攝取情況，極易導(dǎo)致假陽性或假陰性診斷。因此，本研究通過定性、半定量評估68Ga-PSMA-11 PET/CT成像中頭頸部區(qū)域68Ga-PSMA-11生理性分布特點(diǎn)，以期輔助對68Ga-PSMA-11 PET/CT影像的分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年1-6月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院行68Ga-PSMA-11 PET/CT檢查的 33 例男性病人，年齡 41～86 歲，平均（65.7±11.7）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有頭頸部區(qū)域手術(shù)和/或放射治療史者；②有唾液腺疾病史者；③有頭頸部腫瘤史或CT檢查發(fā)現(xiàn)頭頸部腫瘤者；④有全身彌漫性轉(zhuǎn)移的PCa病人。

1.2 設(shè)備與方法 PSMA-11購自德國ABX公司，采用德國ITG公司的自動化標(biāo)記模塊自行合成68Ga-PSMA-11，具體合成步驟參照歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會（European Association of Nuclear Medicine，EANM）和美國核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會 （Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，SNMMI） 聯(lián)合制定的指南[5]。68Ga-PSMA-11的放射化學(xué)純度均＞99%。PET/CT檢查前囑病人排空膀胱。經(jīng)手背或肘靜脈緩慢注射68Ga-PSMA-11，注射劑量1.85 MBq/kg體質(zhì)量，60 min后采集PET/CT影像。采用Philips Gemini TF PET/CT 16層設(shè)備掃描，病人取仰臥位，采集范圍包括顱頂至大腿根部，先行低劑量CT掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流100 mA，層厚5 mm，層間距 5 mm，螺距 0.81，旋轉(zhuǎn)時(shí)間 0.5 r/s，矩陣 512×512，F(xiàn)OV 60 cm×60 cm； 然后采集 PET 圖像，層厚 4 mm，3 min/床位，共采集 9～10個(gè)床位。 重建完成后采用Philips自帶后處理融合軟件進(jìn)行圖像融合。

1.3 影像分析 由1名從事核醫(yī)學(xué)診斷工作5年以上的主治醫(yī)師和1名工作10年以上的副主任醫(yī)師共同閱片，若結(jié)果出現(xiàn)分歧則商討確定。定性評估和半定量分析頭頸部68Ga-PSMA-11生理性分布特征。定性分析：觀察68Ga-PSMA-11生理性分布位置；半定量分析：在連續(xù)影像上對全部有示蹤劑分布的組織部位勾畫興趣區(qū)（ROI）體積，然后由系統(tǒng)自動生成最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)評估SUVmax的正態(tài)性分布，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計(jì)算成對腺體SUVmax的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù) （within-subject coefficient of variation，WSCV），WSCV=（雙側(cè)腺體 SUVmax的標(biāo)準(zhǔn)差/雙側(cè)腺體SUVmax的平均值）×100%。

2 結(jié)果

2.1 定性分析 33例病人中可見68Ga-PSMA-11在淚腺、腮腺、頜下腺、舌下腺、鼻黏膜、咽壁、軟腭、唇部、聲門上區(qū)、甲狀腺呈不同程度的生理性攝取（圖1）。32例病人顱內(nèi)腦實(shí)質(zhì)68Ga-PSMA-11生理性分布極低甚至缺失，1例發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA-11異常攝取，顯示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)輕度局限性68Ga-PSMA-11攝取增高（圖2）。咽部示蹤劑分布主要集中于雙側(cè)咽隱窩。淚腺和三對大唾液腺（腮腺、頜下腺、舌下腺）示蹤劑分布均勻、對稱。

2.2 半定量分析68Ga-PSMA-11在頭頸部各部位平均 SUVmax（范圍）分別為：腦實(shí)質(zhì) 0.1±0.1（0.0～0.2）、淚腺 6.4±2.9（2.4～14.6）、腮腺 12.3±3.6（5.5～19.5）、頜下腺 13.6±5.1（5.6～25.5）、舌下腺 4.9±2.5（1.5～12.6）、鼻黏膜 4.5±1.6（1.8～7.5）、咽壁 4.2±1.5（1.6～7.8）、軟腭 2.6±0.7 （1.0～4.0）、 唇部 2.6±0.9（1.2～4.5）、聲門上區(qū) 3.2±1.2（1.3～6.5）、甲狀腺 1.4±0.4（0.6～2.4）。其中，三對大唾液腺和淚腺攝取程度較高，口腔、鼻腔、咽部和喉部等區(qū)域的小唾液腺示蹤劑的攝取程度較低，甲狀腺僅見輕微的攝取，腦實(shí)質(zhì)攝取程度極低甚至缺失。

2.3 成對腺體SUVmax的WSCV 成對腺體SUVmax具有不同程度的WSCV，各部位平均WSCV（范圍）為：淚腺 10.2%±8.7%（0～35.4%），腮腺 8.7%±7.5%（0.6%～29.5%）， 頜下腺 9.9%±7.3%（0.5%～26.1%），舌下腺 10.8%±7.7%（0～27.7%）， 咽壁 7.0%±6.5%（0～22.3%）。

3 討論

自2012年68Ga-PSMA-11 PET/CT首次應(yīng)用于PCa病人以來，已逐漸成為PCa分期、再分期的重要影像檢查方法，但其仍是一項(xiàng)相對較新的核醫(yī)學(xué)檢查技術(shù)。

本研究嘗試對頭頸部68Ga-PSMA-11生理性分布進(jìn)行了全面、系統(tǒng)的定性及半定量分析，以期了解頭頸部組織68Ga-PSMA-11生理分布和異常攝取原因，最大限度地減少假陽性成像結(jié)果。本研究中病人68Ga-PSMA-11 注射劑量（指南推薦：1.8～2.2MBq/kg）、PET/CT影像采集參數(shù)均參照指南要求[5-6]，因此本研究結(jié)果可靠且具有可比性。Klein Nulent等[7]對30例PCa病人的唾液腺和漿液黏液腺68Ga-PSMA-11生理性分布進(jìn)行了評估，各部位平均SUVmax分別為：淚腺 6.2±2.2、腮腺 12.3±3.9、頜下腺 11.7±3.5、舌下腺 4.5±1.9、鼻黏膜 3.4±0.9、咽壁 4.3±1.3、軟腭2.4±0.5、聲門上區(qū)2.7±0.7，成對腺體WSCV分別為：腮腺 9.9%±8.8%、頜下腺 9.0%±6.8%、舌下腺18.1%±13.7%、咽壁9.8%±6.7%、淚腺13.7%±11.3%，本研究結(jié)果與其近似，這可能與2項(xiàng)研究中藥物注射劑量近似有關(guān) （分別為2 MBq/kg、1.85 MBq/kg），均屬于指南推薦的范圍。Rupp等[8]研究顯示，各部位平均 SUVmax分別為：淚腺 13.8±4.2、腮腺 19.8±4.7、頜下腺23.5±5.2、舌下腺10.7±4.6，該研究中病人68Ga-PSMA-11注射劑量不詳。Kirchner等[3]研究顯示，各部位平均 SUVmax分別為：淚腺15.7±7.2、腮腺24.4±8.1、頜下腺 26.7±7.1、咽壁 10.4±4.3，該研究中病人68Ga-PSMA-11 注射總劑量為（188±26）MBq。上述2項(xiàng)研究僅對少數(shù)腺體68Ga-PSMA-11攝取進(jìn)行了半定量評估，他們研究結(jié)果的數(shù)值大于本研究，這可能與上述2項(xiàng)研究中病人68Ga-PSMA-11注射劑量較大有關(guān)。

圖 1 68Ga-PSMA-11 在頭頸部正常生理性分布 PET/CT 影像。A、C、E、I、K、M 圖為橫斷面融合影像，B、D、F、H、J、L 圖為橫斷面 PET 影像，淚腺（A 和 B，細(xì)箭）、腮腺（C 和 D，粗箭）、舌下腺（E 和 F，粗箭）、頜下腺（E 和 F，空心箭頭）、鼻黏膜（H 和 I，細(xì)箭）、咽壁（H 和 I，粗箭）、軟腭（C 和 D，細(xì)箭）、唇部（E 和 F，細(xì)箭）、聲門上區(qū)（J和K，細(xì)箭）和甲狀腺（L和M，細(xì)箭）可見不同程度的68Ga-PSMA-11生理性攝取。G圖為最大密度投影影像，顯示淚腺、腮腺、頜下腺、舌下腺、鼻黏膜、喉部聲門上區(qū)不同程度的68Ga-PSMA-11生理性攝取。

圖2 腦膜瘤68Ga-PSMA-11 PET/CT影像。A-C圖分別為矢狀面PET、CT和融合影像，D-F圖分別為橫斷面PET、CT和融合影像。右側(cè)顳頂部可見一個(gè)1.8 cm×1.2 cm×2.4 cm的高密度結(jié)節(jié)（B、C、E、F，箭頭），68Ga-PSMA-11 攝取輕度增高（A、C、D、F，箭頭），SUVmax約1.4。病理診斷為腦膜瘤。

目前缺乏關(guān)于成對腺體68Ga-PSMA-11攝取SUVmax的WSCV研究報(bào)道，僅Klein Nulent等[7]的研究中對成對腺體WSCV進(jìn)行了分析，平均值分別為：淚腺 13.7%±11.3%、腮腺 9.9%±8.8%、頜下腺9.0%±6.8%、舌下腺18.1%±13.7%、咽壁 9.8%±6.7%，本研究結(jié)果與其近似。

PCa及多種實(shí)體腫瘤PSMA放射性配體攝取基于細(xì)胞中PSMA的表達(dá)，但對PSMA放射性配體在頭頸部腺體中大量累積的機(jī)制尚不清楚，這為頭頸部68Ga-PSMA-11 PET/CT影像分析帶來了挑戰(zhàn)。本研究結(jié)果顯示唾液腺中具有顯著的68Ga-PSMA-11攝取，但與以往關(guān)于唾液腺PSMA表達(dá)的研究結(jié)果不盡相同，有報(bào)道[8]顯示PSMA在唾液腺中僅表現(xiàn)為顯著低水平的生理性表達(dá),也有研究[9]顯示唾液腺中沒有PSMA表達(dá)。筆者認(rèn)為唾液腺顯著的68Ga-PSMA-11攝取與PSMA表達(dá)水平并無明顯相關(guān)性。有研究[10]表明PSMA靶向放射性配體在唾液腺組織中的攝取可能由非特異性和PSMA特異性攝取共同所致，但它們的確切比例仍未確定。近年有研究[8，11]表明PSMA靶向放射性配體在唾液腺組織中的濃聚主要由非特異性攝取所致，但其機(jī)制仍不清楚。目前尚無對唾液腺組織中PSMA放射性配體攝取的兩種機(jī)制進(jìn)行區(qū)分的文獻(xiàn)報(bào)道。有研究[9]報(bào)道正常甲狀腺中未發(fā)現(xiàn)PSMA表達(dá)，腦實(shí)質(zhì)中PSMA染色位于細(xì)胞質(zhì)，表明甲狀腺中68Ga-PSMA-11低攝取與PSMA表達(dá)相關(guān)。另外，PSMA-11的摩爾質(zhì)量為947 Da（不包含68Ga），超過了血腦屏障的極限（400～500 Da），這或許可以解釋腦實(shí)質(zhì)68Ga-PSMA-11攝取極低甚至缺失。

本研究在腦膜瘤病變中發(fā)現(xiàn)了輕度的68Ga-PSMA-11攝取增高，即使示蹤劑攝取水平較低時(shí)68Ga-PSMA-11 PET/CT也能清楚地顯示，這與以往文獻(xiàn)[12-13]報(bào)道的結(jié)果一致。此外，還有研究[12,14-16]報(bào)道在膠質(zhì)瘤、乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中也觀察到不同程度的68Ga-PSMA-11攝取。有研究[14,17]發(fā)現(xiàn)PSMA在原發(fā)性膠質(zhì)瘤和乳腺癌腦轉(zhuǎn)移腫瘤血管系統(tǒng)中表達(dá)，高級別膠質(zhì)瘤PSMA表達(dá)水平明顯高于低級別膠質(zhì)瘤?？梢姡X腫瘤68Ga-PSMA-11攝取是由于腦腫瘤新生血管系統(tǒng)PSMA過度表達(dá)及血腦屏障的局部破壞所致。盡管18F-FDG是腦腫瘤PET成像的主要示蹤物，但其具有非特異性、腦實(shí)質(zhì)生理性攝取高的缺點(diǎn)。68Ga-PSMA-11在正常腦實(shí)質(zhì)內(nèi)幾乎無生理性攝取，因此能更好地觀察腦內(nèi)代謝活躍的病灶，獲得更高的腫瘤與背景比值，68Ga-PSMA-11 PET/CT腦成像被認(rèn)為是評估腦腫瘤性病變潛在有用的成像工具[12,15]。

此外，也有研究報(bào)道在頭頸部其他部位觀察到68Ga-PSMA-11異常攝取。Rupp等[8]報(bào)道了1例唾液腺病變68Ga-PSMA-11攝取異常，結(jié)果顯示慢性萎縮頜下腺較對側(cè)正常頜下腺68Ga-PSMA-11攝取顯著降低（SUVmax分別為 11、33）。一些研究[18-20]顯示68Ga-PSMA-11在甲狀腺病變中表現(xiàn)出異常攝取，包括甲狀腺癌（如甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌等）、濾泡性甲狀腺腺瘤等。近年也有研究[21]發(fā)現(xiàn)，新生血管PSMA表達(dá)不僅常見于甲狀腺癌，也可見于少數(shù)良性甲狀腺病變（如濾泡性腺瘤），研究表明通過綜合分析示蹤劑攝取及PSMA表達(dá)情況，PSMA表達(dá)可以作為多種甲狀腺良惡性病變PSMA配體攝取的理論基礎(chǔ)。

本研究尚存在一定的局限性：①樣本量較小；②為回顧性研究，不排除在數(shù)據(jù)分析中存在一定偏倚。在后續(xù)研究中需要增大樣本量進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步探討。

4 結(jié)論

68Ga-PSMA-11在淚腺、大唾液腺、小唾液腺及甲狀腺中均可見不同程度的生理性攝取，腦膜瘤中也可清晰地觀察到示蹤劑異常攝取，68Ga-PSMA-11 PET/CT有望成為頭頸部腺體成像和腦腫瘤成像的一種新技術(shù)。了解頭頸部組織中68Ga-PSMA-11的生理示蹤劑分布和其他異常攝取原因，有助于對68Ga-PSMA-11 PET影像的分析，對于最大限度地減少假陽性成像結(jié)果至關(guān)重要。