真實世界中延遲與急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療并置入藥物洗脫支架對ST段抬高型心肌梗死患者遠期預(yù)后的影響

姚晶 宋莉 劉臣 周鵬 趙漢軍 顏紅兵

100037 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院冠心病中心[姚晶(進修生)、宋莉、劉臣、周鵬、趙漢軍、顏紅兵]；154100 鶴崗市人民醫(yī)院心內(nèi)科(姚晶)

國內(nèi)外研究均顯示，能夠在發(fā)病后12 h內(nèi)接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的 ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)患者僅占1/3[1-2]。對于錯過最佳時間窗的患者，延遲PCI的時機和療效一直是個廣受爭議的話題。本研究通過對發(fā)病后72 h內(nèi)行PCI成功并置入藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)的STEMI患者進行回顧性分析，比較急診和延遲PCI對遠期預(yù)后的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為單中心回顧性觀察隨訪研究。連續(xù)入選2013年于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院就診并于發(fā)病后72 h內(nèi)行PCI成功并置入DES的STEMI患者303例，其中男性246例，女性57例，年齡23～86歲，平均(57.6±11.9)歲。入選標準：(1)年齡≥18歲；(2)符合STEMI的診斷標準[3]；(3)于發(fā)病后72 h內(nèi)行PCI成功并置入DES；(4)隨訪資料完整。排除標準：(1)由外院轉(zhuǎn)入前已行急診PCI；(2)已行溶栓治療；(3)擬行擇期冠狀動脈旁路移植術(shù)。入選患者根據(jù)PCI時機不同分為兩組：延遲PCI(12～72 h)組77例和急診PCI(<12 h)組226例。本研究獲阜外醫(yī)院倫理委員會批準(審批號：2017-866)，因本研究為回顧性研究，倫理委員會同意免簽知情同意書。

1.2 PCI方法及藥物治療

所有患者術(shù)前給予氯吡格雷負荷量300～600 mg和阿司匹林負荷量300 mg。術(shù)后氯吡格雷75 mg/d，至少12個月；阿司匹林75～100 mg/d，長期維持。術(shù)中抗凝藥物主要應(yīng)用普通肝素(100 IU/kg)，極少數(shù)出血高?；颊哌x擇比伐盧定。術(shù)中Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、抽吸導(dǎo)管和主動脈內(nèi)球囊反搏的選擇性使用以及預(yù)擴張和后擴張與否均由術(shù)者決定。PCI成功標準：術(shù)后殘余狹窄≤20%、TIMI血流3級且無急性再閉塞、急診冠狀動脈旁路移植術(shù)、術(shù)中死亡等嚴重并發(fā)癥。其他藥物治療包括他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、利尿劑和硝酸酯類藥物等均參照指南建議。

1.3 資料收集和隨訪

由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查醫(yī)生查閱電子病歷收集資料。包括患者的基本信息、病史、診斷、介入治療、藥物使用、住院期間不良事件和門診隨診等資料。病歷信息經(jīng)2次核對后錄入數(shù)據(jù)庫。

要求患者出院后1、3和6個月返院門診復(fù)診，同時每6個月由隨訪小組進行電話隨訪，持續(xù)時間至少2年。主要終點為主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括心原性死亡、心肌梗死、明確或可能的支架血栓[按美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(Academic Research Consortium，ARC)定義[4]]及缺血性卒中，次要終點為缺血驅(qū)動的靶血管血運重建。對所有不良事件的判斷均需獲得書面證據(jù)，并經(jīng)兩名研究人員核對，達成一致后錄入數(shù)據(jù)庫。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基線特征比較

急診PCI組患者的吸煙比例顯著高于延遲PCI組(72.1%比59.7%，P=0.04)，而有卒中病史的患者比例(9.7%比20.8%，P=0.01)和術(shù)前左房直徑[35(32，37)mm比35(33，39)mm，P=0.04]均顯著低于延遲PCI組，兩組左室舒張末徑和左室射血分數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

延遲PCI組行PCI前癥狀持續(xù)不緩解或仍反復(fù)發(fā)作者67例(87.0%)，其中血流動力學(xué)不穩(wěn)定者11例(14.3%)；癥狀已完全緩解者10例(13.0%)。

2.2 兩組冠狀動脈造影和介入治療特征比較

除發(fā)病-進門時間顯著延長外，延遲PCI組的進門-球囊擴張時間也顯著長于急診PCI組，且延遲PCI組的中位發(fā)病-球囊擴張時間超出急診PCI組728.5 min。急診PCI組患者的TIMI 0級血流比例顯著高于延遲PCI組(78.8%比53.2%，P<0.01)，而TIMI 3級血流比例顯著低于延遲PCI組(10.7%比37.7%，P<0.01)，置入DES的個數(shù)少于延遲PCI組(1.6±0.9比1.9±1.0，P=0.01)，見表2。

表2 兩組患者的冠狀動脈造影和介入治療特征比較

2.3 梗死相關(guān)動脈完全閉塞的亞組分析

對于梗死相關(guān)動脈完全閉塞的亞組患者，除延遲PCI組女性比例高于(31.7%比17.4%，P=0.04)發(fā)病-進門、進門-球囊擴張和發(fā)病-球囊擴張的中位時間長于(均為P<0.01)和置入DES個數(shù)超過(1.9±1.0比1.6±0.8，P=0.03)急診PCI組以外，其他基線、冠狀動脈造影和介入治療特征比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1和2。

表1 兩組患者的基線特征比較

2.4 兩組患者住院期間的2年臨床終點事件比較

兩組患者住院期間MACE、心原性死亡、明確/可能的支架血栓、缺血性卒中以及缺血驅(qū)動的靶血管血運重建的發(fā)生率均有增加的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，梗死相關(guān)動脈完全閉塞的亞組患者分析結(jié)果基本一致。兩組間2年MACE(8.4%比9.1%，P=0.85)和缺血驅(qū)動的靶血管血運重建(4.4%比5.2%，P=0.76)發(fā)生率無顯著性差異；對于梗死相關(guān)動脈完全閉塞的亞組患者，兩組間2年MACE(8.4%比12.2%，P=0.45)和缺血驅(qū)動的靶血管血運重建(5.6%比7.3%，P=0.71)發(fā)生率亦無顯著性差異(表3)。

表3 兩組患者臨床預(yù)后比較[例(%)]

2.5 傾向性評分匹配分析

校正兩組主要基線特征(年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、卒中史、梗死部位和Killip分級)進行1∶1傾向性評分匹配。分析顯示，除住院期間臨床終點事件發(fā)生率比較無顯著性差異外，兩組間2年MACE(8.1%比9.5%，P=0.77)和缺血驅(qū)動的靶血管血運重建(5.4%比5.4%，P=1.00)發(fā)生率亦無顯著性差異(表4)。

表4 傾向性評分匹配后兩組特征和臨床終點事件比較

3 討論

國內(nèi)外指南建議STEMI患者再灌注治療的最佳時間窗為發(fā)病后12 h之內(nèi)，主要是基于早期的溶栓試驗結(jié)果和缺血再灌注的動物模型研究，而在該時間窗內(nèi)實施PCI的療效與安全性方面還缺乏足夠證據(jù)。由于比較不同時間窗內(nèi)實施PCI的臨床試驗結(jié)果并不一致，對于錯過指南建議時間窗的STEMI患者，延遲PCI的時機和潛在獲益一直存在爭議。

STEMI發(fā)生后，梗死相關(guān)血管的血栓性閉塞往往不同于動物實驗中的鉗夾或球囊擴張所致的持續(xù)性完全閉塞，而是呈現(xiàn)間斷性和動態(tài)性的閉塞。另外，有些患者描述的心肌缺血癥狀存在模糊性，所以報告的癥狀持續(xù)時間可能并不確切。近期研究顯示，即使血管閉塞超過12 h，再灌注治療仍可獲益[5-7]。影像學(xué)證據(jù)[8]和臨床觀察性研究[9-10]也提示，直接PCI對于發(fā)病12～72 h的STEMI患者仍可獲益，盡管與12 h內(nèi)行直接PCI的患者相比最終梗死面積顯著增加，但仍可挽救大量瀕死心肌。各國指南根據(jù)近期臨床試驗結(jié)果建議，對于發(fā)病>12 h同時存在血流動力學(xué)或心電不穩(wěn)定或持續(xù)存在心肌缺血癥狀或客觀證據(jù)的STEMI患者，應(yīng)行直接PCI治療。BRAVE-2隨機對照試驗[11-12]納入發(fā)病12～48 h且病情穩(wěn)定的STEMI患者，結(jié)果顯示直接PCI與藥物保守治療相比顯著減少了最終梗死面積，臨床預(yù)后亦有所改善。主要基于這項研究結(jié)果更新的歐洲心臟病學(xué)會指南建議，對于發(fā)病后12～48 h就診的STEMI患者應(yīng)考慮實施常規(guī)直接PCI策略(Ⅱa-B)[3]。

盡管缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，對延遲就診的STEMI患者實施直接PCI并置入DES已成為目前國內(nèi)很多PCI術(shù)者的日常臨床實踐。總體上講，延遲PCI的獲益主要包括緩解持續(xù)的心肌缺血、挽救瀕死心肌、改善心室重構(gòu)、穩(wěn)定電活動、縮短住院時間并減少醫(yī)療費用。然而，就診時間延遲的患者往往血栓已部分機化，梗死面積較大且已呈透壁性壞死，直接PCI術(shù)中發(fā)生無復(fù)流、心功能惡化和心臟破裂的風(fēng)險增加，所以手術(shù)安全性一直受到質(zhì)疑。本研究以12 h為界限比較急診PCI與延遲PCI并置入DES對STEMI患者遠期臨床預(yù)后的影響，包括了冠狀動脈完全和不完全性閉塞以及病情穩(wěn)定和不穩(wěn)定等真實世界的多種臨床情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病12～72 h內(nèi)行延遲PCI并置入DES與指南推薦的標準直接PCI(<12 h)相比，對住院期間和2年MACE和缺血驅(qū)動的靶血管血運重建發(fā)生率的影響無顯著性差異，即使梗死相關(guān)動脈持續(xù)完全閉塞。由于兩組間部分基線特征存在差異，我們進行了1∶1傾向性評分匹配以校正主要的基線特征，分析結(jié)果與總體結(jié)果基本一致。

目前指南建議急診PCI時置入支架優(yōu)于單純的球囊擴張血管成形術(shù)。近期研究顯示，新一代DES與金屬裸支架或與第一代DES相比安全性更好，療效相似甚至更佳，尤其是支架內(nèi)血栓、再次心肌梗死和靶病變再次血運重建的發(fā)生率更低[13-15]。本研究中90%以上的STEMI患者均置入新一代DES，延遲PCI組與急診PCI組比較再發(fā)心肌梗死、支架血栓和缺血驅(qū)動的靶血管血運重建率相似。

本研究存在一定局限性：(1)非隨機性的觀察性研究，但兩組的主要基線和介入治療特征基本平衡，保證了兩組間的可比性，并且傾向性評分匹配分析的結(jié)果與總體結(jié)果基本一致；(2)單中心研究，阜外醫(yī)院是大型的心血管?？漆t(yī)院，延遲PCI組患者近1/3是由外院轉(zhuǎn)入，由于整體的臨床實踐模式存在差異，所以研究結(jié)果可能難以推及其他綜合性醫(yī)院；(3)樣本量偏小，可能需要擴大樣本量和更長期的臨床隨訪；(4)缺少心功能隨訪指標。

總之，對于未能在最佳時間窗內(nèi)行急診PCI的STEMI患者，及時進行延遲PCI并置入DES不失為一種積極的治療選擇，其2年的臨床預(yù)后可能不劣于急診PCI患者。

利益沖突：無