胃食管反流相關(guān)性慢性咳嗽并咽喉反流患者的反流特征

阿里木·買買提陶發(fā)明祖里培亞·艾拜都拉吳朝陽克力木·阿不都熱依木

【關(guān)鍵字】慢性咳嗽；胃食管反流性咳嗽；反流癥狀指數(shù)

前 言

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux diseases，GERD）是指胃內(nèi)容物反流至食管導(dǎo)致反酸，燒心的慢性上消化道疾病。GERD除了損害胃食管組織，還有食管外的癥狀，如咳嗽、喉嚨不適和聲音嘶?。?］。有研究表明，胃食管反流相關(guān)性慢性咳嗽（gastroesophageal reflux?related chronic cough，GERC）是一種特殊類型的酸反流性疾病，是慢性咳嗽最常見的病因之一［2］。喉咽反流（laryngopharyngeal reflux，LPR）也是引起慢性咳嗽的原因之一［3］。同時(shí)，LPR也被認(rèn)為是另一種特殊類型的胃食管反流疾病。LPR的清嗓、聲音嘶啞、呼吸困難也被認(rèn)為是GERD的食管外癥狀。反流癥狀指數(shù)（reflux symptom index，RSI）問卷調(diào)查分析是評(píng)估LPR的一種非侵入性。LPR和GERC都是慢性咳嗽的病因，也被認(rèn)為是胃食管反流疾病的特殊類型，但其癥狀有所不同。LPR和GERC與酸反流的關(guān)系有待進(jìn)一步確認(rèn)。

資料與方法

一、一般資料

選取2019年1月至2019年6月間在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院住院收治的60例慢性咳嗽患者。本研究經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意，并簽署知情同意文件。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）性別不限，年齡為18～80歲；（2）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，咳嗽過程超過8周；（3）珍其他癥狀，如喘息，咯血或發(fā)燒；（4）肺部聽診未見羅音；（5）胸部X線或電子計(jì)算機(jī)斷層掃描無異常；（6）肺功能檢查顯示一秒內(nèi)的呼氣量（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）＞預(yù)期值的80%，F(xiàn)EV1/肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）的比率＞70%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）處于妊娠期或母乳期的女性；（2）患者是吸煙者或在過去兩年中已戒煙；（3）不符合GERD診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（4）合并其他急性、慢性感染者；（5）合并消化性潰瘍、胃食管癌及肺癌患者；（6）咳嗽的原因尚不清楚。

三、GERC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者被診斷為GERC；（1）主要是白天咳嗽；（2）食管24 h pH監(jiān)測(cè)證實(shí)的異常酸反流或非酸反流；（3）對(duì)逐步抗反流治療有反應(yīng)的咳嗽。首次將標(biāo)準(zhǔn)抗反流治療（奧美拉唑20 mg，每日2次，多潘立酮10 mg，每日3次）引入疑似GERC患者；此外根據(jù)慢性咳嗽的診斷程序，通過病史回顧和體格檢查、胸部X線或電子計(jì)算機(jī)斷層掃描、肺功能檢查、支氣管激發(fā)試驗(yàn)、誘導(dǎo)痰細(xì)和24 h pH值測(cè)定，以確定咳嗽的病因。

四、反流癥狀指數(shù)（refluxsymptom index，RSI）問卷調(diào)查

所有患者均在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下完成RSI問卷調(diào)查，包括以下9項(xiàng)（見表1）：聲嘶或發(fā)聲疲勞、反復(fù)咽部異物感、咽喉疼痛、喜清嗓、慢性咳嗽、吞咽困難或不適、呼吸困難或不適、咽腔干燥或分泌物多、反酸、燒心及胃部不適。每一項(xiàng)按嚴(yán)重程度從0～5分，無癥狀為0分，最嚴(yán)重為5分，總分45分，總評(píng)分＞13分診斷為喉咽反流。

表1 反流癥狀指數(shù)量表

咳嗽癥狀評(píng)分：采用咳嗽癥狀問卷調(diào)查的量表來評(píng)分；該量表分為兩部分（白天和夜間咳嗽癥狀評(píng)分），評(píng)分范圍為0～5分，其中0分為無咳嗽，5分為最嚴(yán)重咳嗽。

五、高分辨率食管測(cè)壓監(jiān)測(cè)和食管24 h pH監(jiān)測(cè)

24 h食管pH監(jiān)測(cè)GERD嚴(yán)重程度：應(yīng)用DTZ?IL00295型多通道pH（酸堿度）記錄儀（以色列Digitrapper公司生產(chǎn)）檢測(cè)患者24 h食管pH，遠(yuǎn)端電極置于食管下括約肌線上20 cm，近端電極置于食管下括約肌線上5 cm，測(cè)定患者24 h pH＜4的總百分時(shí)間（總酸暴露時(shí)間），pH＜4的次數(shù)（酸暴露頻率），持續(xù)5 min以上的反流次數(shù)和最長(zhǎng)反流時(shí)間，評(píng)價(jià)GERD嚴(yán)重程度。使用Mano Scan360型高分辨率食管測(cè)壓（美國(guó)Sierra Instruments公司生產(chǎn)）分析食管下段括約?。╨ower esophageal sphincter，LES）長(zhǎng)度、LES靜息壓、收縮前沿速度（contractile front velocity，CFV）、食團(tuán)內(nèi)部壓力（intra bolus pressure，IBP）及食管遠(yuǎn)端收縮積分（distal contractile integral，DCI）等指標(biāo)。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

運(yùn)用SPSS 22.0軟件以及卡方/方差檢驗(yàn)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料均以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的資料采用中位數(shù)M（P25，P75）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、納入研究患者的一般情況

慢性咳嗽患者的一般臨床特點(diǎn)，（見表2）。

表2 慢性咳嗽患者的一般臨床特點(diǎn)

二、2組患者酸反流的比較

所有研究對(duì)象進(jìn)行食管24 h pH監(jiān)測(cè)，慢性咳嗽患者酸反流次數(shù)28（46.7%）、非酸反流次數(shù)32 （53.3%）， DeMeester評(píng) 分 25.7±15.4，（見表3）。

三、2、組患者高分辨率食管測(cè)壓的比較

食道高分辨率分析結(jié)果顯示，兩組患者的LES長(zhǎng)度、LES靜息壓、CFV、IBP及DCI等指標(biāo)比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.784，1.057，0.628，0.754，1.187；P＞0.05），（見表4）。

表4 兩組患者食管動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組患者食管動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo)t P LES長(zhǎng)度（cm）LES靜息壓（mmHg）CFV（cm/s）IBP（mmHg）DCI平均值非酸性GERC組（n=32）2.97±0.42 18.24±3.76 4.11±0.34 8.78±2.04 934.57±175.68酸性GERC組（n=28）3.07±0.24 25.45±2.18 4.56±0.19 9.05±1.27 952.36±190.72 0.784 1.057 0.628 0.754 1.187＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

四、2、組患者RSI評(píng)分的比較

在非酸性GERC組中，RSI評(píng)分25.00（8.00）顯著高于酸性GERC組16.00（6.50）（Z=-3.105，P＜0.05）。此外，在每個(gè)問題的得分上，非酸性GERC患者的“持續(xù)清嗓”和“呼吸困難或窒息發(fā)作”比酸性GERC患者更明顯，（見表5）。

表5 酸性和非酸性GERC患者RSI評(píng)分的比較

討 論

一項(xiàng)大規(guī)模研究顯示，18%的患者出現(xiàn)了LPR癥狀，16%的患者出現(xiàn)了GERD癥狀［4］。當(dāng)出現(xiàn)酸反流時(shí)，胃內(nèi)容物可能刺激食管粘膜、咽部和喉部［5］。然而，食管粘膜可以防止生理性反流，這在咽喉部尚觀察不到。因此，胃食管反流可導(dǎo)致LPR的發(fā)生。由于診斷工具的局限性，目前還無明確的LPR診斷標(biāo)準(zhǔn)。LPR的喉咽表現(xiàn)和內(nèi)鏡檢查結(jié)果往往是非特異性的。

GERC在西方國(guó)家占慢性咳嗽的10～40%，在中國(guó)占6～20%［6］。隨著診斷技術(shù)的發(fā)展，高分辨率食管測(cè)壓和24 h pH監(jiān)測(cè)已被用于評(píng)價(jià)酸性和非酸性胃食管反流的發(fā)生及與咳嗽有關(guān)［7］。然而，臨床實(shí)踐診斷中由于咽返流很容易受到吞咽的影響，咽喉部檢查和24 h pH值監(jiān)測(cè)也是不可靠的。鑒于咽部癥狀是連續(xù)性的，而不是急性的和突然的，不同于咳嗽和燒心，從而使記錄pH值困難。有研究表明，近端反流可能存在于LPR和健康對(duì)照組的患者中，反流物的性質(zhì)主要是非酸性的，這可能與LPR引起的粘膜損傷有關(guān)［8?9］。首次發(fā)現(xiàn)伴有LPR的GELC患者更易受到近端反流和非酸反流的影響，在這些患者中，氣體反流更為常見，這種類型的反流可能是LPR合并GELC患者咽喉損傷的一個(gè)重要原因。

近年來的研究表明，唾液中胃蛋白酶的檢測(cè)對(duì)LPR的診斷具有較高的敏感性和特異性，且與喉部炎癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［10］。然而，LPR組與正常對(duì)照組的唾液胃蛋白酶含量并無差異，唾液胃蛋白酶與反流次數(shù)和反流癥狀之間也無相關(guān)性［11］。目前，唾液胃蛋白酶檢測(cè)對(duì)LPR的診斷價(jià)值仍存在爭(zhēng)議［12?13］。有研究表明，RSI（基于重要特征癥狀）和反流發(fā)現(xiàn)評(píng)分（基于喉鏡病理加問卷調(diào)查）可有效診斷LPR［14］?，F(xiàn)有臨床研究表明，RSI是一種無創(chuàng)、簡(jiǎn)單、有效的診斷工具，與GERDQ相比，它更易于在臨床實(shí)踐診療中使用。本研究發(fā)現(xiàn)，在非酸性GERC組中，RSI評(píng)分顯著高于酸性GERC組。此外，在每個(gè)問題的得分上，非酸性GERC患者的“持續(xù)清嗓”和“呼吸困難或窒息發(fā)作”比酸性GERC患者更明顯。因此，RSI對(duì)LPR和GERC的臨床表現(xiàn)進(jìn)行篩選，再進(jìn)行抗反流治療，可成為確診LPR的有效方法。RSI評(píng)分對(duì)非酸性GERC的預(yù)測(cè)相對(duì)準(zhǔn)確。早期研究表明，非酸性GERC患者主要表現(xiàn)為氣體反流［15］。說明近端回流是非酸性的，這可能是LPR的主要原因，表明LPR和GRC之間存在重疊，特別是非酸性GERC。

胃蛋白酶是非酸反流性咽喉損傷的主要原因［16］。目前普遍認(rèn)為胃蛋白酶只在酸性環(huán)境中起作用。Johnston等［17］在非酸性環(huán)境中發(fā)現(xiàn)胃蛋白酶也可能導(dǎo)致咽喉粘膜損傷。在非酸性環(huán)境中，喉部和下咽部的上皮細(xì)胞可能以受體介導(dǎo)的方式與胃蛋白酶發(fā)生內(nèi)吞作用；胃蛋白酶進(jìn)入低pH值的小泡后，變得活躍并發(fā)揮作用。當(dāng)pH值為7時(shí)，胃蛋白酶可能對(duì)細(xì)胞造成損傷，這與喉鏡檢查結(jié)果和癥狀有關(guān)，提示細(xì)胞內(nèi)環(huán)境可能激活胃蛋白酶。Johnston等［18］同時(shí)也證實(shí)高爾基體的pH值為5，高爾基體中40%的胃蛋白酶可以被激活。因此，失活的胃蛋白酶在細(xì)胞內(nèi)吞入后可在低pH值的細(xì)胞內(nèi)室（如高爾基體）被重新激活，引起細(xì)胞損傷。這提示，胃蛋白酶即使在非酸性環(huán)境中是引起咽喉炎發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵原因；大多數(shù)無酸反流的LPR患者也會(huì)出現(xiàn)一系列的咽喉損傷癥狀。

綜上所述，通過RSI評(píng)分評(píng)價(jià)GERC，結(jié)果顯示GELC患者更可能有近端反流（回流更接近咽喉），表明LPR和GELC之間重疊，并且GECC患者總是以非酸反流為特征。本研究納入病例數(shù)較少，未設(shè)置隨機(jī)對(duì)照處理，可能存在選擇性偏倚，因此仍需大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來明確GERC患者的酸反流特點(diǎn)，診療及相關(guān)病理生理機(jī)制。