幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒生長發(fā)育狀況及生長遲緩影響因素的病例對照研究

李 陽 吳鳳岐 武華紅 李 輝

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)是兒童風(fēng)濕免疫科常見疾病，以全身或各關(guān)節(jié)反復(fù)慢性炎癥為主要臨床特征[1]。JIA患兒生長遲緩是疾病本身、糖皮質(zhì)激素(GCs)治療、體力活動減少、長期慢性疾病帶來的心理壓力等多種因素[2-3]共同作用的結(jié)果，可導(dǎo)致心理行為發(fā)育異常和生活質(zhì)量降低[4]。隨著健康理念的更新，JIA患兒的治療和管理目標不僅是使疾病維持在穩(wěn)定狀態(tài)，防止殘疾和器官損害，還要避免疾病對患兒生長發(fā)育和生活質(zhì)量的影響。目前，國內(nèi)對JIA患兒生長遲緩的研究報道較少，且基于不同的研究人群和判定標準，其生長遲緩發(fā)生比例存在差異[5-6]。本研究對首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院(我院)就診的JIA患兒生長發(fā)育現(xiàn)狀及其影響因素進行調(diào)查分析，旨在為推動JIA患兒綜合性診治和促進患兒健康成長提供循證依據(jù)。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 病例對照研究，以JIA治療隨訪中生長遲緩為病例組，生長正常為對照組，通過問卷調(diào)查考察JIA治療中影響生長發(fā)育的因素。

1.2 調(diào)查問卷設(shè)計 自制調(diào)查問卷。①基本情況：性別，年齡，胎齡(早產(chǎn)、足月),獨生(是、否)；②疾病史：疾病亞型[全身型、少關(guān)節(jié)型、RF(+)多關(guān)節(jié)型、RF(-)多關(guān)節(jié)型]，起病年齡，確診年齡，填表時的癥狀和體征(發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛、活動受限、步行障礙、晨僵、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、虹膜睫狀體炎、貧血)，治療依從性[好，差(未經(jīng)醫(yī)生允許或自行減藥、停藥、換藥)]，藥物治療及持續(xù)時間[抗風(fēng)濕藥物、GCs、免疫抑制劑、生物制劑、其他藥物]，經(jīng)常感染(每月感染>1次，是、否)；③當前食欲(好、一般、差)，挑食(是、否)，日均飲奶量，每周雞蛋攝入量(0個、～2個、≥3個)，每周肉類攝入量(0次、～2次、≥3次)；④生活習(xí)慣：每日戶外活動時間，每日睡眠時間；⑤家庭情況：醫(yī)療費用支付方式(醫(yī)療保險、自費)，父母親文化程度(小學(xué)及以下、初中、高中或中專、大專及以上)，父母親職業(yè)(工人、農(nóng)民、個體、公務(wù)員、事業(yè)編、待業(yè))。

1.3 調(diào)查問卷信息采集 本研究為2個學(xué)科合作項目，風(fēng)濕科醫(yī)生在門診對JIA患兒行診斷和治療隨訪，兒童保健科醫(yī)生隨診中采用面對面詢問方式行問卷調(diào)查，并行體格測量。

1.4 體格測量 按標準化方法測量身高和體重，體格指標Z值以中國九市2005年0～18歲兒童身高、體重及BMI標準為參照值[7]，利用“兒童生長發(fā)育與營養(yǎng)評估系統(tǒng)”計算得到。BMI=體重(kg)/身高(m)2。

1.5 生長異常評價標準 生長遲緩：身高Z值(HAZ)<-2 SD，低體重：體重Z值(WAZ)<-2 SD。營養(yǎng)狀況評估，消瘦：BMIZ<-2 SD，肥胖：BMIZ>2 SD。

1.6 納入標準 我院風(fēng)濕免疫科2018年9月至2019年4月就診的患兒，經(jīng)主任醫(yī)師確診JIA，符合2001年國際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟(ILAR)有關(guān)JIA診斷標準[8]。

1.7 排除標準 ①JIA就診時患兒未到診室，由父母攜帶實驗室檢查結(jié)果做病情評估者；②曾接受生長激素和促性腺激素釋放激素類似物治療；③骨骼畸形或因疼痛無法準確測量；④就診后未完成問卷調(diào)查；⑤治療和隨訪期間用藥信息不詳視為廢卷。

1.8 影響因素整合

1.8.1 起病年齡 根據(jù)兒童生長規(guī)律，幼兒期(<3歲)生長速度較快，～8歲時平穩(wěn)生長期，>8歲后可能進入青春期開始加速生長，故分為<3歲、～8歲和>8歲。

1.8.2 癥狀體征 根據(jù)2011年美國風(fēng)濕病學(xué)會提出的JIA疾病非活動標準整合為緩解期和活動期。緩解期為同時符合下列標準：①無關(guān)節(jié)炎活動表現(xiàn)；②無發(fā)熱、皮疹、漿膜炎、脾大或繼發(fā)于JIA的淋巴結(jié)病；③無活動性眼葡萄膜??；④ESR或CRP(CRP 0～8 mg·L-1)正常，如同時檢測，需二者均正常；⑤醫(yī)師整體評價無疾病活動；⑥晨僵時間<15 min[9]?；顒悠跒椴环仙鲜?條中任何1條。

1.8.3 緩解病情藥物 文獻表明，JIA患兒應(yīng)用GCs后可導(dǎo)致生長緩慢，生物制劑通過控制炎癥反應(yīng)和減少GCs劑量，使患兒保持患病前的線性生長速度[10]，其余緩解JIA病情的藥物未見會影響生長的相關(guān)文獻報告，故根據(jù)臨床用藥分為3組：①GCs治療組：GCs用藥≥3個月，聯(lián)合/不聯(lián)合其他藥物治療；②生物制劑治療組：生物制劑用藥≥3個月，同時GCs<3個月，聯(lián)合/不聯(lián)合其他藥物治療；③其他治療組：不符合上述2種分組條件。

1.8.4 確診間隔 患病1年后各亞型平均HAZ不同程度降低，若不能及時治療，在促炎癥細胞因子的作用下生長激素-胰島素樣生長因子(GH-IGF)軸受損[3，11]，確診間隔分為<1年和≥1年。

1.8.5 病程 文獻報道病程長短是生長遲緩嚴重程度的預(yù)測因素，對JIA患兒的隨訪中，與病程1.97年的患兒相比，病程為3.31年的患兒身高、體重降低超過1條百分位曲線[12]，據(jù)此將病程分為<3年和≥3年。

1.8.6 父母親文化程度 低：小學(xué)及以下和初中，中：高中及中專，高：大專及以上。

1.8.7 父母親工作 非固定：工人、農(nóng)民和個體，固定：公務(wù)員和事業(yè)編。

1.9 統(tǒng)計學(xué)分析 運用Epidate 3.1和SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析，計量數(shù)據(jù)用xˉ±SD表示，計數(shù)資料用[n(%)]表示，組間差異性比較采用χ2檢驗，對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床認為有意義的變量納入多因素Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2018年9月至2019年4月符合本文納入和排除標準的221例JIA患兒進入本文分析，其中男103例(46.6%)，女118例；平均年齡(7.8±3.6)歲；其中<3歲15例(6.8%)，～8歲103例(46.6%)，>8歲103例(46.6%)。全身型58例(26.2%)，RF(+)多關(guān)節(jié)型16例(7.2%)，RF(-)多關(guān)節(jié)型36例(16.3%)，少關(guān)節(jié)型108例(48.9%)，點附著型2例(1.0%)，銀屑病型1例(0.4%)。GCs治療88例(39.8%)，生物制劑72例(32.6%)，其他治療61例(27.6%)，其中53例為免疫抑制劑治療，4例為藥物治療<2個月，4例為新確診未用藥。

2.2 體格發(fā)育水平 221例JIA患兒，平均HAZ為 -0.76±1.32，平均WAZ 為-0.32±1.27， JIA患兒的總體生長水平落后于標準人群(Z值<0)；平均BMIZ為 0.17±1.25，提示身高生長水平落后于體重，而且生長遲緩率明顯高于低體重率。

表1顯示，221例患兒中33例(14.9%)合并生長遲緩，生長遲緩發(fā)生比例隨年齡的增長而增加，18例(8.1%)合并低體重，7例(3.2%)消瘦和14例(6.3%)肥胖。

表1 患兒身高、體重和BMI 的Z值分布情況[n(%)]

2.3 影響患兒生長發(fā)育的單因素分析 從調(diào)查問卷采集并經(jīng)過整合影響變量后行單因素分析，表2顯示，男、女童生長遲緩發(fā)生率分別為13.6%和16.1%；少關(guān)節(jié)型、全身型和RF(-)多關(guān)節(jié)型生長遲緩發(fā)生率分別為5.6%、34.5%和19.4%，平均HAZ分別為(-0.34±1.09)SD、(-1.53±1.50)SD和(-0.80±1.19) SD，全身型對生長發(fā)育的影響最嚴重。HAZ：GCs治療、生物制劑治療和其他治療分別為-1.38±1.41、-0.36±1.23和-0.32±0.87。GCS累積治療<1、～3、～5和>5年合并身材矮小比例逐漸增加(9.1%、21.2%、41.7%和100%)。

表2 JIA合并生長遲緩影響因素的單因素分析 [n(%)]

2.4 影響JIA患兒生長遲緩的多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量(JIA亞型、疾病病程、疾病活動度、臨床用藥、挑食和戶外活動時間少)和臨床有實際意義的變量(診斷間隔)納入多因素Logistic回歸分析。表3顯示，GCs治療(OR=7.227，95%CI: 1.877～27.817)、疾病病程≥3年(OR=4.278, 95%CI: 1.322～13.843)和戶外活動時間<1 h(OR=4.078,95%CI: 1.252～13.288)是JIA患兒生長遲緩的獨立影響因素(P<0.05)。

表3 JIA患兒生長遲緩的多因素Logistic回歸分析

3 討論

生長發(fā)育遲緩是JIA患兒亟需重視，目前無公認的JIA生長遲緩判定標準，研究者在進行研究時選用的標準各不相同，根據(jù)國外文獻報道，10.7%～42.6%的患兒合并生長遲緩，全身型或多關(guān)節(jié)型多見[5-6]；國內(nèi)成銀萍[13]研究表明34.0%(17/50)的JIA患兒合并身材矮小。本研究221例患兒中14.9%合并身材矮小，以全身型多見，與其他研究報道一致。

本研究中3.2%合并消瘦，低于既往文獻報道(8.3%～16.0%)[14-15]；身高的降低幅度大于體重減少的幅度，故患兒以矮胖體型為主，6.3%合并肥胖，其他研究報道為5.0%～23.0%[16]。

文獻報道，JIA患兒疾病本身、GCs的使用、身體活動減少、分解代謝和能量需求的增加、維生素D攝入不足、生長激素分泌不足和長期慢性疾病帶來的心理壓力等是JIA生長遲緩的重要因素[2-3]。本研究中疾病亞型、GCs治療、病程長、戶外活動時間少、疾病活動度等是影響患兒線性生長受限的風(fēng)險因素。

全身型JIA病變廣泛，全身血管、關(guān)節(jié)和多臟器均可受累，是JIA最嚴重的類型，與其他類型相比，全身型缺乏特異性臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果，僅30.9%的患兒發(fā)病初期的臨床表現(xiàn)完全符合ILAR中的相關(guān)診斷標準[17]。此外，部分全身型患兒對藥物治療反應(yīng)欠佳，病情反復(fù)，常需要聯(lián)合GCs治療，本研究中有34.5%的全身型患兒生長發(fā)育遲緩， 高于少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型患兒。

JIA是免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)過程中受累滑膜伴有多種炎性細胞浸潤，并產(chǎn)生大量促炎癥細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α等[1]。促炎癥細胞因子可直接影響生長板軟骨細胞動力學(xué)和細胞內(nèi)胰島素樣生長因子(IGF-1)信號傳導(dǎo)通路，抑制GH-IGF軸，干擾生長激素和IGF-1分泌。病程越長，促炎癥細胞因子對生長板和GH-IGF軸的作用時間越長，長時間暴露于促炎癥細胞因子后，生長板軟骨內(nèi)骨形成和縱向骨生長恢復(fù)潛力受限[3]。本文結(jié)果顯示，病程≥3年的生長遲緩發(fā)生率明顯高于病程<3年的患兒。

長期應(yīng)用 GCs 會使靶器官 GH 受體和IGF-1 受體激活阻斷，減少受體的表達，抑制 GH 脈沖式釋放；外周組織對生長激素和 IGF-1 的敏感性降低[3]。本文結(jié)果顯示，激素組HAZ顯著低于生物制劑組和其他治療組。生長遲緩發(fā)生率隨GCs累積使用時間的增加而增加，中國臺灣學(xué)者報道使用GCs超過1年的JIA患兒成年身高平均損失約11.7 cm[18]。GCs的藥物種類和劑量常變、部分病情反復(fù)間斷使用、合并生物制劑使用等原因，研究其對患兒身高具體影響較困難，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)強的松劑量>0.25 mg·kg-1·d-1會影響兒童生長[19]。停止GCs治療后有70%的患兒出現(xiàn)追趕生長，但仍有30%患兒線性生長緩慢[20]。2018年來自歐洲和北美的30位兒科風(fēng)濕病專家組成的國際工作組，討論并修訂的關(guān)于JIA治療目標的推薦意見中，其中一條基本原則為避免長期全身使用GCs來維持指標[21]，因此?？漆t(yī)生應(yīng)在保證達到治療目標的前提下，調(diào)整治療方案，及時減少GCs用量，小劑量維持或停用。

戶外活動時間可間接反映疾病嚴重程度，病情重的患兒戶外活動時間少。最新的研究證據(jù)表明，在不增加患者疼痛感的情況下體育鍛煉可以減輕JIA患兒與身體殘疾有關(guān)的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量和腿部肌肉力量，同時通過減輕全身炎癥反應(yīng)對控制疾病有直接影響[22]。本文結(jié)果顯示，每日戶外活動時間>1 h對于JIA患兒身高增長有益處。

本研究的局限性：①JIA為罕見病, 多因素分析樣本量較少，對結(jié)果可能有一定影響；②部分患兒患病時間較長，起病具體年齡存在回憶偏倚。

綜上，JIA患兒生長遲緩的發(fā)生率高，醫(yī)務(wù)人員和家長在控制疾病進展的同時，應(yīng)重視患兒的體格發(fā)育，定期測量身高、體重。疾病病程長、GCs的應(yīng)用、戶外活動時間少是導(dǎo)致生長遲緩的危險因素，而合理用藥、適度運動對預(yù)防或減輕JIA相關(guān)生長遲緩是有益的。