抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎一例

李耀鵬 趙鑫 朱曉臨

患者，女，25 歲，以“發(fā)熱3天，加重伴意識障礙9小時”于2018年8月15日為代訴入院?；颊?天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.0 ℃，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，給予抗生素靜脈滴注，療效欠佳，9小時前出現(xiàn)意識障礙，胡言亂語，答非所問，為求進(jìn)一步治療來我院急診就診并收住院治療。入院體格檢查：體溫38.1 ℃，意識模糊，答非所問，體格檢查欠合作，四肢肌張力增高，余無明顯陽性體征。2018年8月17日頭顱MRI檢查提示雙側(cè)顳葉、島葉、海馬、額葉T2加權(quán)像(WI)、磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列(FLAIR)見斑點(diǎn)狀、斑片狀高信號病灶，見圖1。腦脊液、血清單純皰疹病毒(HSV)-1-IgM抗體陽性(1∶91)，腦脊液HSV-1-DNA(+)，腦脊液二代測序發(fā)現(xiàn)HSV-1型病毒，其他改良抗酸染色、結(jié)合抗原、阿里新蘭染色、墨汁染色均(-)，余腦脊液檢查結(jié)果見表1。初步診斷：單純皰疹病毒性腦腦炎(HSE)。給予阿昔洛韋抗病毒及對癥治療4天后，患者體溫逐漸降至正常，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，神志清楚，語言表達(dá)清楚，問答切題，四肢肌張力基本正常，記憶力略減退，簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分27分。繼續(xù)應(yīng)用阿昔洛韋抗病毒治療15天后，患者出現(xiàn)行為異常，沖動易怒，隨地小便，行為幼稚，伴發(fā)熱，體溫達(dá)37.9 ℃。體格檢查：神志清楚，意識淡漠，定向力、計(jì)算力、記憶力減退，MMSE 評分不配合，四肢肌張力略高，雙下肢腱反射(+++)，余未見異常。于2018年9月6日復(fù)查腦脊液結(jié)果見表1。胸部CT、腹部、婦科、泌尿系及腫瘤標(biāo)志物檢查結(jié)果均未見異常。暫給予甲強(qiáng)龍500 mg每日1次靜脈滴注沖擊、脫水降顱壓及奧氮平5 mg每日1次口服，治療3天后患者精神異常仍無明顯好轉(zhuǎn)，于2018年9月9日再次行腰椎穿刺術(shù)，并對腦脊液進(jìn)行檢查結(jié)果見表1。最終診斷：HSE繼發(fā)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎。繼續(xù)給予甲強(qiáng)龍500 mg每日1次靜脈點(diǎn)滴沖擊，并按序慣減量治療，期間聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定后于2018年9月21日出院。出院時患者情感幼稚，記憶力差，MMSE評分27分。院外繼續(xù)給予潑尼松60 mg每日1次口服，并逐漸減量。出院1個月后門診隨訪，患者情感略幼稚，MMSE評分30分，于2018年10月21日復(fù)查頭顱MRI示：雙側(cè)顳葉、島葉、額葉及左側(cè)海馬T2WI、FLAIR見斑點(diǎn)狀、斑片狀高信號病灶,左側(cè)島葉、海馬部分萎縮，雙測顳葉、島葉、額葉及左側(cè)海馬部分病灶較2018年8月17日縮小，見圖2。出院3個月后門診隨訪，患者基本恢復(fù)正常。出院6個月后門診隨訪，患者未復(fù)查頭顱MRI，于2019年2月23日行頭顱CT檢查示：雙側(cè)顳葉、島葉、左側(cè)海馬仍可見斑點(diǎn)狀、斑片狀低密度影，左側(cè)島葉、海馬部分萎縮，與2018年8月17日頭顱MRI檢查結(jié)果比較，雙測顳葉、島葉及左側(cè)海馬病灶明顯減少，雙測顳葉、島葉及左側(cè)海馬部分病灶消失，見圖3。其后患者返校工作，未訴行為等異常。

圖1 患者2018年8月17日頭顱MRI檢查結(jié)果(A:FLAIR提示雙側(cè)額葉、顳葉及島葉可見斑點(diǎn)狀、斑片狀高信號病灶；B：FLAIR提示左側(cè)海馬斑片狀高信號病灶；C：T2WI提示雙側(cè)額葉、顳葉及島葉可見斑片狀高信號病灶；D：T2WI提示左側(cè)海馬斑片狀高信號病灶；如箭頭所示)

表1 不同時間患者腦脊液檢查結(jié)果

圖2 患者2018年10月21日頭顱MRI檢查結(jié)果(A:FLAIR提示雙側(cè)額葉、顳葉及島葉額葉見斑點(diǎn)狀、斑片狀高信號病灶，左側(cè)島葉部分萎縮；B：FLAIR提示左側(cè)海馬斑片狀高信號，海馬部分萎縮；C：T2WI提示雙側(cè)額葉、顳葉及島葉額葉見斑點(diǎn)狀、斑片狀高信號病灶，左側(cè)島葉部分萎縮；D：T2WI提示左側(cè)海馬斑片狀高信號，海馬部分萎縮；如箭頭所示)

圖3 患者2019年2月23日頭顱CT檢查結(jié)果(A：雙側(cè)額葉、顳葉及島葉可見低密度影；B：左側(cè)海馬及島葉可見低密度影，部分萎縮;如箭頭所示)

討 論

HSE是由HSV直接感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的腦炎，是最常見的病毒性腦炎，表現(xiàn)為發(fā)熱、認(rèn)知及行為異常、意識障礙等。目前HSE的診斷主要依賴特征性臨床表現(xiàn)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。該患者早期血液和腦脊液檢查結(jié)果提示皰疹病毒抗體和腦脊液HSV-DNA陽性及腦脊液二代測序發(fā)現(xiàn)HSV-1型病毒，證據(jù)充分，HSE診斷成立。抗NMDAR腦炎由Dalmau等[1]于2007年首次報(bào)道，是一種自身免疫性腦炎，其主要臨床表現(xiàn)為精神異常、認(rèn)知功能減退、癲癇發(fā)作、記憶力下降及自主神經(jīng)障礙等，也可繼發(fā)于病毒性腦炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染之后。本例患者為25歲青年女性，入院后第19天再次出現(xiàn)精神行為異常，相繼發(fā)現(xiàn)腦脊液抗NMDAR抗體陽性，結(jié)合其主要臨床表現(xiàn)為精神行為異常，符合HSE繼發(fā)抗NMDAR腦炎診斷。如今越來越多的研究證明了自身免疫性腦炎與HSE相關(guān)，Schleede等[2]在對HSE的治療中發(fā)現(xiàn)即使在整個療程中應(yīng)用阿昔洛韋抗病毒治療,部分患者仍出現(xiàn)精神行為異常，又一次提出了病毒性腦炎可繼發(fā)自身免疫性腦炎的可能。2012年P(guān)russ等[3]在44例HSE患者血清或腦脊液中發(fā)現(xiàn)13例患者抗NMDAR抗體陽性，證實(shí)HSE后可繼發(fā)抗NMDAR腦炎。另有研究報(bào)道，在HSE繼發(fā)抗NMDAR腦炎的患者中，在HSE階段的臨床表現(xiàn)以癲癇多見，其次為異常運(yùn)動，而抗NMDAR腦炎階段的臨床表現(xiàn)成人以精神癥狀多見,兒童以異常運(yùn)動多見,且成人的預(yù)后優(yōu)于兒童[4-5]，與本病例的特點(diǎn)相符。目前，抗NMNDAR腦炎并不少見，多發(fā)生于兒童和青年女性，抗NMDAR腦炎的青年女性患者也常伴卵巢畸胎瘤[6]，因此，抗NMDAR腦炎患者應(yīng)完善婦科超聲等相關(guān)檢查，但本病例為青年女性，完善婦科相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤，似乎與既往研究結(jié)果不相符。追溯抗NMDAR腦炎的病因，目前認(rèn)為感染和自身免疫是CNS炎癥性疾病最主要的兩類病因[7]。感染會引起機(jī)體的免疫應(yīng)答以對抗病原體，但免疫系統(tǒng)也可能由此被過度地激活、泛化，可引發(fā)針對自身神經(jīng)細(xì)胞的免疫反應(yīng)與攻擊。始于外周的感染可以啟動針對CNS的自身免疫反應(yīng)，如很多抗NMDAR腦炎患者在前驅(qū)期有上呼吸道感染等病史；而始于CNS的感染，尤其是病毒感染也可誘發(fā)自身免疫性腦炎，與該病例起病特點(diǎn)相吻合。病毒性腦炎繼發(fā)自身免疫性腦炎的病例報(bào)道越來越多，如何阻止病毒性腦炎進(jìn)入自身免疫性腦炎階段值得進(jìn)一步探討。

綜上，當(dāng)HSE患者出現(xiàn)新的或復(fù)發(fā)性神經(jīng)癥狀時，如精神癥狀、癲癇等，應(yīng)高度懷疑感染后自身免疫性腦炎，多次檢測自身免疫性抗體的意義重大,行腦脊液或血清免疫抗體檢測不可或缺，否則容易誤診。