仿制藥一致性評價中快速確定參比制劑的方法及注意事項

李帥 陳桂良

摘 要 在開展仿制藥一致性評價中，首先需準(zhǔn)確確定參比制劑，并按照國家藥品監(jiān)督管理局的要求進(jìn)行申請。本文介紹快速查詢參比制劑的方法、常用網(wǎng)站以及在確定參比制劑時應(yīng)注意的一些事項。

關(guān)鍵詞 參比制劑 仿制藥 一致性評價

中圖分類號：R926； R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）13-0015-04

Methods and precautions for quick confirmation of reference preparation in consistency evaluation for generics

LI Shuai*， CHEN Guiliang

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT In the consistency evaluation of generics， it is necessary to accurately confirm the reference preparation and to apply according to the requirements of the National Medical Products Administration. This article introduces the method for quick inquiry of reference preparation， websites commonly used and some notices for confirming reference preparation.

KEy WORDS reference preparation； generics； consistency evaluation

截至2020年3月底，國家藥政管理部門共發(fā)布了24批仿制藥參比制劑目錄（總計2 618個品規(guī)）。目前，國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）藥品審評中心（Center for Drug Evaluation， CDE）正在公示第25 ～ 27批仿制藥參比制劑目錄（3批合計891個品規(guī)）。根據(jù)NMPA《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》[1]的規(guī)定，參比制劑主要由企業(yè)或行業(yè)協(xié)會自主選擇，然后向CDE提出備案申請，由CDE組織專家審議，通過后對外公示，最后報NMPA發(fā)布。從已發(fā)布和公示的參比制劑品規(guī)數(shù)可以看出，我國仍有大量的仿制藥需與參比制劑進(jìn)行一致性評價。

根據(jù)《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》的規(guī)定，參比制劑的遴選順序依次為原研藥品、國際公認(rèn)的同種藥品和其他藥品。原研藥品是指在境內(nèi)外首先獲得批準(zhǔn)且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品，是最理想的參比制劑。若原研藥品不可及，則選擇國際公認(rèn)的同種藥品作為參比制劑。國際公認(rèn)的同種藥品是指已在美國、歐盟或日本等獲準(zhǔn)上市并獲得了參比制劑地位的仿制藥。因此，對一種已在美國、歐盟或日本上市的藥品來說，確定該藥品的上市時間和參比制劑地位是決定其能否作為參比制劑的關(guān)鍵信息。查詢美國FDA、歐洲藥品管理局（（European Medicines Agency， EMA）以及日本藥品和醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency， PMDA）的藥品數(shù)據(jù)庫可確定一種藥品的上市時間。FDA和PMDA藥品數(shù)據(jù)庫中還對已獲參比制劑地位的藥品給予明確標(biāo)記，但EMA藥品數(shù)據(jù)庫中無類似標(biāo)記，需通過查閱藥品審評或評估報告才能確定其是否具有參比制劑地位。本文以NMPA發(fā)布或CDE公示的參比制劑為例，介紹如何查詢藥品的參比制劑地位信息。

1 主要藥品數(shù)據(jù)庫查詢方法

1.1 FDA的藥品數(shù)據(jù)庫

FDA的橙皮書中列有參比制劑信息，因此可先通過橙皮書來查詢藥品的上市時間和參比制劑地位信息。例如，第21批仿制藥參比制劑目錄中列入的未進(jìn)口原研藥品瑞加諾生注射液，其在橙皮書中被載明于2008年4月10日獲得美國批準(zhǔn)，并有對照上市藥品（reference listed drug，RLD）和 對照標(biāo)準(zhǔn)藥品（reference standard，RS）的標(biāo)記，具有參比制劑地位；列入的未進(jìn)口原研藥品咪達(dá)唑侖口服溶液，其為Hikma制藥（美國）有限公司生產(chǎn)藥品，2002年4月30日獲得美國批準(zhǔn)，在橙皮書中有RS的標(biāo)記，同樣具有參比制劑地位。通過查詢橙皮書可以快速確定藥品的上市時間和參比制劑地位信息，橙皮書是確定參比制劑時應(yīng)首先檢索的藥品數(shù)據(jù)庫。

1.2 PMDA的藥品數(shù)據(jù)庫

查詢PMDA網(wǎng)站上的藥品數(shù)據(jù)庫可以確定藥品在日本的上市時間。例如，對第22批仿制藥參比制劑目錄中列入的未進(jìn)口原研藥品吸入用色甘酸鈉溶液，通過查詢PMDA網(wǎng)站上的藥品數(shù)據(jù)庫并下載評估表（interview form，IF）文件，便能獲知該藥品在日本的最早上市時間為1982年11月22日，生產(chǎn)商為Sanofi公司。雖然通過IF文件可以獲知一種藥品的審評相關(guān)信息，但無法確定其參比制劑地位，故還需進(jìn)一步查詢?nèi)毡境绕?。不過，日本橙皮書僅對口服固體制劑的參比制劑給予標(biāo)記，無其他劑型制劑的參比制劑信息。因此，若需要的話，應(yīng)進(jìn)一步查詢?nèi)毡竞裆鷦趧邮【W(wǎng)站上的藥價基準(zhǔn)收載品目錄來確定一種藥品是否具有參比制劑地位。在日本，“先發(fā)醫(yī)藥品”的含義類似于我國的原研藥品，在藥價基準(zhǔn)收載品目錄中有“先發(fā)品”標(biāo)記的藥品具有參比制劑地位。

1.3 歐盟及其成員國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的藥品數(shù)據(jù)庫

可以通過查詢EMA網(wǎng)站上的藥品數(shù)據(jù)庫和藥品管理局首腦（Heads of Medicines Agencies）的藥品數(shù)據(jù)庫MRI來獲知藥品在歐盟成員國的上市時間。由于EMA成立于1995年，因此其網(wǎng)站上的藥品數(shù)據(jù)庫中只有1995年后批準(zhǔn)的藥品審評信息，且無參比制劑地位信息。利用MRI可以查詢歐盟成員國根據(jù)互認(rèn)和分散程序批準(zhǔn)的所有藥品審評、審批信息，包括持證商、產(chǎn)品特性總結(jié)、說明書和公開評估報告等，其中產(chǎn)品特性總結(jié)中可見藥品的上市時間，說明書中有藥品產(chǎn)地的記載。例如，對第23批仿制藥參比制劑目錄中列入的未進(jìn)口原研藥品依折麥布瑞舒伐他汀鈣片，查詢MRI后知其持證商為Sanofi-Aventis S.R.O.公司，進(jìn)一步查閱該藥品的產(chǎn)品特性總結(jié)和說明書文件，便可獲知其上市時間為2019年3月13日，產(chǎn)地為捷克。至于藥品的參比制劑地位信息，部分藥品可通過查閱其公開評估報告來獲取。例如，對第22批仿制藥參比制劑目錄中列入的未進(jìn)口原研藥品注射用頭孢他啶，通過查詢MRI并查閱某種注射用頭孢他啶的公開評估報告，可見其中有“The reference product is Fortum 1 g and 2 g powder for solution for injection， GlaxoSmithKline Pharma A/S， which has been authorised in EU for more than 10 years”[2]的表述，據(jù)此能夠確定GlaxoSmithKline Pharma A/S公司的注射用頭孢他啶具有參比制劑地位。

1.4 常用的藥品數(shù)據(jù)庫網(wǎng)址

一些常用的藥品數(shù)據(jù)庫及其網(wǎng)址如表1所示。

2 查詢參比制劑信息時應(yīng)注意的一些事項

由于各國均有自己的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，同一藥品在不同國家的上市時間并不相同，且藥品名稱、品規(guī)、處方、適應(yīng)證、用法用量、包裝、持證商、產(chǎn)地和參比制劑情況等也可能不同，故在確定參比制劑時應(yīng)注意這些事項，避免備案申請錯誤的發(fā)生。

2.1 藥品名稱

查詢參比制劑時，首先應(yīng)注意所用藥品名稱是否恰當(dāng)。例如，第21批仿制藥參比制劑目錄中列入的未進(jìn)口原研藥品吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，其活性成分的英文名在歐盟為salbutamol sulfate，在FDA橙皮書中為albuterol sulfate。類似的，格隆溴銨吸入粉霧劑用膠囊，其活性成分的英文名在國內(nèi)為glycopyrronium bromide，在FDA橙皮書中為glycopyrrolate。

2.2 藥品品規(guī)

以第21批仿制藥參比制劑目錄中列入的未進(jìn)口原研藥品吸入用硫酸沙丁胺醇溶液為例，經(jīng)查詢發(fā)現(xiàn)其在歐盟有4種品規(guī)，而FDA橙皮書雖也收載了該藥品的4種品規(guī)，且所有品規(guī)均以沙丁胺醇計，但兩者間只有1種品規(guī)相同，其他品規(guī)均不同，持證商則均不同。因此，在查詢參比制劑信息時應(yīng)注意藥品品規(guī)，不得混淆不同品規(guī)藥品的參比制劑。

2.3 藥品處方

第13批仿制藥參比制劑目錄中列入的進(jìn)口原研藥品鹽酸羥考酮緩釋片，其有9種品規(guī)，分別為5、10、15、20、30、40、60、80和120 mg；第24批仿制藥參比制劑目錄中列入的未進(jìn)口原研藥品鹽酸羥考酮緩釋片，其有7種品規(guī)，分別為10、15、20、30、40、60和80 mg。經(jīng)查詢可知，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)過兩種處方的鹽酸羥考酮緩釋片，它們均由Purdue Pharma LP公司生產(chǎn)。舊處方的緩釋機(jī)制會因藥品粉碎等而遭破壞，故有濫用可能，如再大劑量服用，還有潛在致死風(fēng)險。新處方則不易被咀嚼、壓碎和溶解，濫用可能大大降低，安全性也提高。舊處方已在美國撤出市場[3]，F(xiàn)DA橙皮書也刪除了舊處方鹽酸羥考酮緩釋片，而僅收載新處方鹽酸羥考酮緩釋片。關(guān)注藥品處方信息有助于了解藥品本身的安全性和有效性特性，為仿制藥研發(fā)立項提供更為科學(xué)、合理的依據(jù)。

2.4 藥品適應(yīng)證

第27批仿制藥參比制劑目錄（征求意見稿）中列有FDA橙皮書收載的乙酰唑胺片，規(guī)格為250 mg（高原病適應(yīng)證）。經(jīng)查詢發(fā)現(xiàn)，該藥品僅在美國獲準(zhǔn)治療高原病，其他國家均未批準(zhǔn)過此適應(yīng)證。不過，我國高原病治療選擇有限，確定上述參比制劑研發(fā)仿制藥還可滿足臨床需求。

2.5 其他

第27批仿制藥參比制劑目錄（征求意見稿）中列有未進(jìn)口原研藥品左甲狀腺素鈉片，持證商為Merck公司。但經(jīng)查詢FDA橙皮書發(fā)現(xiàn)，Merck公司的左甲狀腺素鈉片已撤出市場，并不具有參比制劑地位，具有參比制劑地位的是另外6種左甲狀腺素鈉片，且這6種左甲狀腺素鈉片均非原研藥品。因此，在選擇參比制劑時應(yīng)注意我國對參比制劑的定義，找到正確的原研藥品，如原研藥品在美國已撤出市場或未獲得參比制劑地位，可選擇在歐盟或日本上市的原研藥品。

3 討論

查詢FDA、PMDA和EMA等的藥品數(shù)據(jù)庫以獲知藥品的上市時間和參比制劑信息是確定參比制劑的常用方法，也是仿制藥研發(fā)立項首先要做的工作，對日后仿制藥研發(fā)的順利進(jìn)行具有重要作用。然而，自這些藥品數(shù)據(jù)庫得到的信息有時可能是有限的，如部分上市年份較早的原研藥品信息難以確定；一些原研藥品經(jīng)多次轉(zhuǎn)讓，其最初信息已難以通過查詢公開的藥品數(shù)據(jù)庫來獲知；查詢歐盟國家上市的原研藥品信息有時存在非英語語言障礙，部分歐盟國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的藥品信息不能查詢，部分藥品僅有再注冊的更新時間，而未給出最早上市時間等。若仿制藥研發(fā)或生產(chǎn)企業(yè)的科研經(jīng)費相對寬裕，可借助專業(yè)數(shù)據(jù)庫（如科睿唯安、愛思唯爾、藥智網(wǎng)的數(shù)據(jù)庫和Pharmaprojects等）來進(jìn)行檢索，以獲知更為全面和準(zhǔn)確的藥品信息。

在美國、日本和歐盟國家，具有參比制劑地位的藥品均是經(jīng)其藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的上市藥品。而我國發(fā)布的仿制藥參比制劑目錄中有未進(jìn)口的原研藥品，這些藥品尚未獲得我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)卻具有參比制劑地位，反映出我國尚有大量的仿制藥研發(fā)需求，也在一定程度上反映了尚有不少未被滿足的臨床需求。從解決未被滿足的臨床需求角度來看，確定未進(jìn)口的原研藥品為參比制劑是合理且必要的。當(dāng)然，隨著我國藥品創(chuàng)新體系的完善，臨床需求不斷得到滿足，以未進(jìn)口的原研藥品為參比制劑的情況將會越來越少。

新版《藥品注冊管理辦法》已頒布，其第七條中指出：“藥品注冊管理遵循公開、公平、公正原則，以臨床價值為導(dǎo)向，鼓勵研究和創(chuàng)制新藥，積極推動仿制藥發(fā)展。”換言之，仿制藥研發(fā)也需以臨床價值為導(dǎo)向，在確定仿制藥參比制劑時應(yīng)選擇相對更有臨床價值的藥品，即更能滿足我國醫(yī)療需求、包括擁有特定適應(yīng)證和更好安全性的藥品。

參考文獻(xiàn)

[1] 國家藥監(jiān)局. 關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告（2019年第25號）[EB/OL]. （2019-03-28） [2020- 04-03]. http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335958.html.

[2] Heads of Medicines Agencies. Public Assessment Report. Ceftazidim “BMM Pharma” 1 mg and 2 mg powder for solution for infusion/injection [EB/OL]. [2020-04-03]. https：// www.hma.eu/fileadmin/dateien/pipar/dk1591/parmod5_ dk1591ceftazidimbmmpharma.pdf.

[3] Food and Drug Administration， HHS. Determination that the Oxycontin （oxycodone hydrochloride） drug products covered by New Drug Application 20-553 were withdrawn from sale for reasons of safety or effectiveness [EB/OL]. [2020-04-03]. https：//www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2013-04-18/ pdf/2013-09092.pdf.