基于因素分析的藥品監(jiān)管科學研究體系建設探討

張景辰 陳桂良

摘 要 藥品監(jiān)管的核心是對藥品相關活動的評價及做出相應的決策。藥品監(jiān)管科學是如何科學規(guī)范的進行評價和決策的科學。近年來藥品監(jiān)管科學逐漸發(fā)展且越來越受到各國藥品監(jiān)管機構的重視。以FDA、EMA為代表的先進國家藥品監(jiān)管機構均在進行藥品監(jiān)管科學研究，并用于指導實踐工作。在生物醫(yī)藥行業(yè)不斷全球化高速發(fā)展的形式下，如何通過構建監(jiān)管科學研究體系來推動監(jiān)管決策的科學性是急需要解決的問題。為了應對國際化監(jiān)管的需求和新方法新技術的挑戰(zhàn)，本文從研究的主體、研究的實施路徑、研究的內(nèi)容、基礎學科建設等幾個因素，分析探討我國監(jiān)管科學體系建設可能開展的工作，為我國藥品監(jiān)管科學的發(fā)展提供參考。

關鍵詞 藥品 監(jiān)管科學 研究體系

中圖分類號：R95 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）13-0006-04

Discussion of factors analysis-based scientific research system for regulatory science

ZHANG Jingchen*， CHEN Guiliang

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The core of drug regulation is to evaluate drug-related activities and make corresponding decisions. The science of drug regulation is how to scientifically and standardly conduct evaluation and decision-making and has been gradually developed and increasedly focused on by drug regulatory agencies of various countries in recent years. The developed national drug regulatory agencies represented by FDA and EMA are conducting regulatory scientific research and their research results will be used to guide practice. How to promote the scientific nature of regulatory decision-making through the construction of regulatory scientific research system in the form of continuous globalization of biopharmaceutical industry is an urgent problem to be solved. In order to meet the needs of international supervision and the challenges of new methods and technologies， this paper analyzes and discusses the possible work in the construction of regulatory science system in China from the aspects of the main body of research， the way of research implementation， the content of research and the construction of basic disciplines so as to provide reference for the development of drug regulatory science in China.

KEy WORDS drug； regulatory science； research system

近年來，創(chuàng)新驅(qū)動下的生物醫(yī)藥行業(yè)正處在全球化高速發(fā)展時期，相關的新理念、新技術、新手段迅猛發(fā)展，讓藥品監(jiān)管始終處于一系列新挑戰(zhàn)之中，激發(fā)了藥品監(jiān)管機構對藥品監(jiān)管科學的研究熱情。推進監(jiān)管科學研究，提升監(jiān)管現(xiàn)代化水平，是2019年全國藥品監(jiān)管工作會議確定的六項重點工作之一。藥品監(jiān)管科學研究應緊緊圍繞新時代藥品監(jiān)管形勢、任務和要求，以監(jiān)管面臨的現(xiàn)實問題為導向，以科學方法為基礎開展研究，通過研究形成監(jiān)管決策的科學工具。分析監(jiān)管科學體系建設的最主要影響因素應包括研究主體、研究內(nèi)容、研究實施路徑和基礎科學建設等。

1 藥品監(jiān)管科學的實踐與定義

早在20世紀70年代即已提出“監(jiān)管科學”的概念，1987年日本國立衛(wèi)生研究所的研究人員將這一概念應用于衛(wèi)生健康領域，并在學術刊物上發(fā)表了相關論文，對“regulatory science”一詞進行了闡述，討論了相關學科的構建。1991年，F(xiàn)DA為解決在監(jiān)管工作中遇到的問題，提出“監(jiān)管科學”這一概念，并在21世紀初將其確定為21世紀重點推動的研究學科，制訂了一系列推進戰(zhàn)略規(guī)劃和行動計劃，成為首個使用監(jiān)管科學的藥品監(jiān)管機構[1-2]。歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）和日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械監(jiān)管機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency， PMDA）在近20年也都分別開展了藥品監(jiān)管科學的研究，并制定了適合監(jiān)管實際的監(jiān)管科學計劃[3]。雖然我國2013年即建立了國內(nèi)第一個監(jiān)管科學研究中心，但與國外相比，我國監(jiān)管科學起步稍晚。2019年，我國國家藥品監(jiān)督管理局也啟動了中國的藥品監(jiān)管科學行動計劃，推動藥品等相關領域的監(jiān)管科學研究，藥品監(jiān)管科學在我國開始快速發(fā)展[4-5]。

對于藥品監(jiān)管科學的定義和內(nèi)涵，盡管各個監(jiān)管機構之間略有不同[3-8]，但均反映了藥品監(jiān)管科學的3個特點：一是藥品監(jiān)管科學的學科屬性。藥品監(jiān)管科學不是純理論的政策性研究科學，而是一門實踐性綜合科學，監(jiān)管科學的研究是從技術評價的角度出發(fā)，以決策為目標，涉及自然和社會科學；二是監(jiān)管科學的研究內(nèi)容。研究聚焦于解決藥品監(jiān)管過程中的實際問題。其研究內(nèi)容主要圍繞評價方法與決策的科學性等，其研究目的是為藥品相關監(jiān)管政策法規(guī)提供科學技術支撐；三是監(jiān)管科學的創(chuàng)新性。藥品監(jiān)管科學以新的工具、標準和方法為路徑進行評價和決策的創(chuàng)新性研究。

2 FDA藥品監(jiān)管科學研究體系的探究

2010年啟動“監(jiān)管科學計劃”后，F(xiàn)DA的監(jiān)管科學研究進入了快速發(fā)展期。目前FDA已具備了相對完善的監(jiān)管科學研究體系，并成功將監(jiān)管科學研究的成果有效轉(zhuǎn)化應用于實際監(jiān)管工作，形成了科學研究與監(jiān)管實踐之間的有效反饋響應機制，值得借鑒學習。

2.1 從研究的主體來看

在FDA的主導下，以FDA下屬幾個評價中心為主體，通過開展多種形式的合作充分借助外部資源，構建了以合同資助等機制為保障，廣泛地監(jiān)管科學研究平臺。首先FDA 成立了監(jiān)管科學與創(chuàng)新辦公室，為監(jiān)管科學研究提供戰(zhàn)略領導、協(xié)調(diào)、基礎設施和支持。此外FDA還與外部科研機構合作成立了5個監(jiān)管科學和創(chuàng)新卓越中心（Centers of Excellence in Regulatory Science and Innovation， CERSI），包括馬里蘭大學、加州大學舊金山分校與斯坦福大學合作中心、約翰霍普金斯大學以及耶魯大學梅奧診所等。通過這些中心，F(xiàn)DA可以以研究機構的運行機制與學術機構更緊密的開展合作，以促進監(jiān)管科學發(fā)展[3，7-8]。

2.2 從研究的實施路徑來看

FDA采用頂端設計，通過設立長期戰(zhàn)略規(guī)劃和每年更新具體研究項目相互結合來有效的調(diào)整藥品監(jiān)管科學研究的方向，使之可以和監(jiān)管實踐密切結合。從2004年FDA出臺“關鍵路徑計劃”開始，后續(xù)圍繞監(jiān)管科學的建設推出一系列的戰(zhàn)略規(guī)劃和行動計劃，這為美國推進藥品監(jiān)管科學指明了方向。在2012年，F(xiàn)DA通過努力成功將監(jiān)管科學寫入法案，這對美國的藥品監(jiān)管科學研究具有重要的意義，把監(jiān)管科學提升到了法規(guī)層面。美國的一些學術機構或獨立財團如NIH等也積極參與監(jiān)管科學的建設。NIH每年都會根據(jù)FDA的倡議制定相應的課題計劃，并公開招標，近幾年招標的課題達1 126項之多。高的起點又貼切實際吸引了相關各方廣泛的興趣，也促進了美國監(jiān)管科學研究的蓬勃發(fā)展（表1）。

2.3 從研究的內(nèi)容來看

FDA從2011年首次明確提出監(jiān)管科學重點研究方向以來，根據(jù)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的情況，會不斷調(diào)整重點研究方向。歷年的重點研究方向主要圍繞著開發(fā)新的評價方法，會隨著問題較為集中的領域或者藥品種類有所調(diào)整[3，5，10-18]。對FDA在2017—2019年發(fā)表的120篇監(jiān)管科學相關論文進行匯總分析，可以看到FDA近年來研究主要側(cè)重于安全性評價方面（72篇），集中于評價模型構建及趨勢分析（39篇）和檢測技術的開發(fā)（39篇）。通過分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA對于上市審評相關的研究較多，對于上市后生產(chǎn)過程的評價系統(tǒng)和持續(xù)改進相關的研究較少。另外，F(xiàn)DA對于藥品現(xiàn)場檢查工作相關的研究比較少。

2.4 從基礎學科建設方面來看

科學研究的蓬勃發(fā)展離不開基礎學科的支撐。FDA通過發(fā)揮大學在基礎學科建設方面的優(yōu)勢，借助大學的力量推動監(jiān)管科學的基礎學科建設。FDA設立了專項資金來資助Georgetown大學和Maryland大學進行相關學科建設。另外美國還有約10所大學開設了監(jiān)管科學專業(yè)的本科以上學位教育、研究和培訓，其中南加州大學還可以授予監(jiān)管科學的博士學位。在不同的大學中，監(jiān)管科學課程的具體內(nèi)容設置也有一定的差別，除了根據(jù)院校需要設置相關課程外，也會開展各自有特色的研究工作[3，5，10，19]。經(jīng)過系統(tǒng)學習培訓的學生將成為監(jiān)管科學的研究人員和藥品監(jiān)管執(zhí)行人員。

3 對我國藥品監(jiān)管科學研究體系構建的思考

進入21世紀20年代，藥品監(jiān)管面臨很多新的挑戰(zhàn)。既有法律法規(guī)修訂和監(jiān)管體系改革后釋放的創(chuàng)新加速；老齡人口的增加加大藥品消耗；全球一體化下突發(fā)事件時藥品供應需要更加快速高效等新的需求帶來的監(jiān)管挑戰(zhàn)。也有細胞治療、基因診斷、藥械組合、“大數(shù)據(jù)”和人工智能等新技術、新產(chǎn)品帶來的監(jiān)管挑戰(zhàn)。藥品監(jiān)管決策是一個復雜的系統(tǒng)工程，既要科學評估藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，研究制定醫(yī)藥產(chǎn)品包容審慎的審評監(jiān)管規(guī)則，又要同時充分考慮到社會因素，促進生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展，保障藥品供應。如何做好藥品監(jiān)管科學的研究，促進更科學的監(jiān)管決策是我們急需解決的問題。

3.1 在研究的主體方面

藥品監(jiān)管科學的研究對人員的要求相對較高，需要對藥品監(jiān)管體系熟悉并有一定的相關工作實踐經(jīng)驗。我國藥品監(jiān)管有國家級和省級兩級監(jiān)管隊伍，特別近年來要求建立職業(yè)化、專業(yè)化的檢查員隊伍，這都為藥品監(jiān)管科學的研究儲備了大量的藥品監(jiān)管人才。近年來國家局及個別省局也都與大學和研究機構一起進行了藥品監(jiān)管科學研究和實踐，為監(jiān)管科學的研究打下了良好的基礎。下一步應著力解決研究參與廣泛性的問題，充分發(fā)揮各個省局和技術單位在藥品監(jiān)管科學研究中的主力軍作用。把監(jiān)管人員的培養(yǎng)與監(jiān)管科學研究相結合起來，充分調(diào)動一線監(jiān)管人員參與研究的積極性。加強對監(jiān)管人員全方位的監(jiān)管和研究能力培養(yǎng)，著力打造專業(yè)技術能力突出的復合型監(jiān)管人才隊伍。

3.2 在研究實施的路徑方面

藥品監(jiān)管科學涉及到各個層面，相關的研究工作需要與監(jiān)管實踐密切結合，需要參與各方的高度協(xié)調(diào)。要做好藥品監(jiān)管科學研究需要有一個高層級的推動力。2019年國家局啟動了中國的藥品監(jiān)管科學行動計劃，有了良好的開端，但仍然需要進一步的升華，著力提高藥品監(jiān)管科學的法規(guī)地位。

藥品監(jiān)管科學研究要解決實際存在的問題，就需要宏觀指導與實踐反饋相結合。我國藥品監(jiān)管體制與美國FDA監(jiān)管體制不同，目前我國國家局監(jiān)管和省級監(jiān)管的職責有明確的分工，監(jiān)管實踐面臨的挑戰(zhàn)與問題不同，因此需要從不同的角度提出監(jiān)管科學的研究方向。

藥品監(jiān)管科學研究還應充分發(fā)揮社會共治的力量，加強監(jiān)管方與外部的交流協(xié)作，建立協(xié)同創(chuàng)新研究平臺。通過研究平臺，為監(jiān)管政策研究者提供協(xié)作研究、科學交流和培訓機會。可以引導研究人員充分借鑒國際經(jīng)驗，結合監(jiān)管實踐，及時借鑒、轉(zhuǎn)化和應用國際先進的理念、技術和方法。

3.3 在研究的內(nèi)容方面

3.3.1 聚焦新興技術應用

加強對創(chuàng)新產(chǎn)品和跨領域產(chǎn)品的評價、審評和監(jiān)管的科學研究，及時解決新技術、新產(chǎn)品的性能評價和監(jiān)管問題，提高藥品的研發(fā)、審評和生產(chǎn)過程的科學化水平，提高對新產(chǎn)品安全性、有效性的評價能力，保證藥品監(jiān)管緊跟醫(yī)藥科技進步和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展步伐。如：推進對CAR-T類細胞治療藥物、納米類藥物、人工智能藥械組合等新興技術研究指南和監(jiān)管策略的制定。

3.3.2 推進標準體系建設

標準與評價的科學性密切相關，結合中國藥典2020年版的實施，著力推進藥品質(zhì)量標準的修訂升級。鼓勵各個行業(yè)協(xié)會、企業(yè)建立適應行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展需求的先進標準。推進“標準化”工作，以標準為抓手，提升評價工作的實踐水平。特別針對窄治療指數(shù)藥物等特殊藥物建立上市后的安全性及質(zhì)量控制評價標準，有效控制藥物的安全風險。

3.3.3 創(chuàng)新監(jiān)管方式方法

注重大數(shù)據(jù)、云計算、移動互聯(lián)網(wǎng)、人工智能等新興信息技術與藥品監(jiān)管深度融合，大力推動藥品監(jiān)管數(shù)字化轉(zhuǎn)型和智慧監(jiān)管。如：運用統(tǒng)計分析模型等新評價方法，加強對藥品質(zhì)量相關數(shù)據(jù)的科學評價；加強近紅外、太赫茲等PAT技術在藥品監(jiān)督檢查過程中數(shù)據(jù)采集的使用，建立相關規(guī)范等。特別是在人工智能產(chǎn)品、細胞和基因治療產(chǎn)品、藥械組合產(chǎn)品等復雜產(chǎn)品的生產(chǎn)過程借助數(shù)字化、自動化的工具和方法形成全鏈條的數(shù)字防控體系，積極應對藥品質(zhì)量安全風險挑戰(zhàn)，進一步壓實企業(yè)的藥品質(zhì)量主體責任。

3.4 在基礎學科建設方面

3.4.1 充分發(fā)揮基礎學科建設的引領作用

以基礎學科建設為抓手，吸引資源的投入。努力爭取國家相關基金的政策傾向性，加大對于藥品監(jiān)管科學基礎建設的投入。積極促進大學與監(jiān)管機構、社會團體、大型企業(yè)等的合作，爭取在基礎學科建設方面設立專項預算經(jīng)費，用以支持學科的發(fā)展。

3.4.2 充分發(fā)揮大學和科研院所在基礎學科教育方面的優(yōu)勢

積極與在監(jiān)管科學領域有研究基礎的科研院所、高等院校開展合作，推進設立監(jiān)管科學相關專業(yè)，從本科教育開始，合理設置課程內(nèi)容，制訂完整的培養(yǎng)方案，形成監(jiān)管科學基礎學科建設和人才培養(yǎng)的體系。

3.4.3 加強基礎學科與監(jiān)管實踐的結合

基礎學科的建設要充分重視藥品監(jiān)管科學應用實踐的特性，圍繞藥品監(jiān)管的實際需要，重視對監(jiān)管決策能力和技術手段的培養(yǎng)，特別近年來要加強對數(shù)據(jù)分析能力和數(shù)字化、自動化的工具方法的基礎知識培訓，以促進監(jiān)管基礎學科的實際應用。

4 結語

隨著全球制藥行業(yè)的不斷發(fā)展，藥品生產(chǎn)日益全球化，更多的新興技術在制藥領域得以應用并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，藥品監(jiān)管面臨越來越多的挑戰(zhàn)，需要監(jiān)管機構通過開展監(jiān)管科學的研究，建立更有效的監(jiān)管體系來監(jiān)控藥品質(zhì)量，促進行業(yè)的良性發(fā)展。開展藥品監(jiān)管科學研究，以科學精神促進監(jiān)管實踐與理論相結合，以科學理論和科學研究成果指導監(jiān)管實踐活動。綜合利用現(xiàn)代科學、技術、方法、標準，科學評估藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，研究制定醫(yī)藥產(chǎn)品的監(jiān)管規(guī)則，通過藥品監(jiān)管科學體系的構建，提升監(jiān)管機構與企業(yè)對監(jiān)管決策的可預見性，指導藥品研發(fā)和生產(chǎn)的有序開展，有效解決影響和制約藥品創(chuàng)新、質(zhì)量、效率的突出性問題，更好的促進生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展[20-21]。

參考文獻

[1] 張怡， 王晨光. 監(jiān)管科學的興起及其對各國藥品監(jiān)管的影響[J]. 中國食品藥品監(jiān)管， 2019（7）： 21-29.

[2] 楊悅. 監(jiān)管科學的起源[J]. 中國食品藥品監(jiān)管，2019（4）： 13-23.

[3] 劉昌孝. 國際藥品監(jiān)管科學發(fā)展概況[J]. 藥物評價研究， 2017， 40（8）： 1029-1043.

[4] 邵明立. 中國藥品監(jiān)管科學研究框架之思考[J]. 中國食品藥品監(jiān)管， 2019（12）： 4-9.

[5] 李峰， 何輝. 新形勢下藥品監(jiān)管科學的內(nèi)涵與發(fā)展[J]. 中國新藥雜志， 2019， 28（16）： 1921-1925.

[6] 蘇嶺. 藥品安全與監(jiān)管科學[J]. 中國食品藥品監(jiān)管， 2019（11）： 48-54.

[7] FDA. Regulatory science in action[EB/OL]. [2020-04-03]. https：//www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ucm559802. htm.

[8] FDA. CERSI Workshops[EB/OL]. [2020-04-03]. https：// www.fda.gov/science-research/advancing-regulatory-science/ cersi-workshops.

[9] FDA. Regulatory science[EB/OL]. （2019-12-13）[2020-04-03]. https：//www.fda.gov/about-fda/fdas-evolving-regulatorypowers/regulatory-science.

[10] FDA. Advancing regulatory science[EB/OL]. [2020-04-03]. https：//www.fda.gov/science-research/science-and-researchspecial-topics/advancing-regulatory-science.

[11] FDA. OPQ annual report， 2017[EB/OL]. （2018-06-25）[2020-04-03]. https：//www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ UCM598727.pdf.

[12] FDA. Whats new in regulatory science[EB/OL]. [2020-04-03]. https：//www.fda.gov/drugs/regulatory-science-action/ whats-new-regulatory-science.

[13] FDA. Office of Generic Drugs FY 2016 regulatory science research report[EB/OL]. （2017-03-30）[2020-04-03]. https：// www.fda.gov/forindustry/userfees/genericdruguserfees/ ucm548872.htm.

[14] FDA. Office of Generic Drugs FYs 2013-2017 regulatory science research report[EB/OL]. （2018-05-23）[2020-04-03]. https：//www.fda.gov/forindustry/userfees/ genericdruguserfees/ucm597035.htm.

[15] Fisher AC， Lee SL， Harris DP， et al. Advancing pharmaceutical quality： an overview of science and research in the U.S. FDAs Office of Pharmaceutical Quality[J]. Int J Pharm， 2016， 515（1/2）： 390-402.

[16] FDA. Products on NDA 206038 [DB/OL]. （2018-08-15）[2020-04-03]. https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ daf/index.cfm？event=overview.process&ApplNo=206038.

[17] FDA. Products on NDA 021976 [DB/OL]. （2018-09-07）[2020-04-03]. https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ daf/index.cfm？event=overview.process&ApplNo=021976.

[18] FDA. FDA approval brings first gene therapy to the United States[EB/OL]. （2018-03-26）[2020-04-03]. https：//www. fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ ucm574058.htm？source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdelivery.

[19] FDA. Office of Pharmaceutical Quality[EB/OL]. （2018-06-25）[2020-04-03]. https：//www.fda.gov/AboutFDA/ CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ ucm418347.htm.

[20] 劉昌孝， 閆鳳英， 曹彩. 發(fā)展監(jiān)管科學，促進細胞治療產(chǎn)品和技術應用科學規(guī)范發(fā)展[J] . 藥物評價研究， 2019， 42（11）： 2125-2135.

[21] 徐景和. 新體制 新要求 新挑戰(zhàn)——藥品科學監(jiān)管服務公眾健康[J]. 中國食品藥品監(jiān)管， 2019（11）： 4-7.