頭頸部腺樣囊性癌中S100的表達(dá)及其預(yù)后關(guān)系的研究

莫華倩 姜燕慧 馬爽 鐘慧敏 劉宜敏

頭頸部腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma of the head and neck，ACCHN）最常見于小唾液腺，發(fā)病率約占頭頸部所有惡性腫瘤的1%，涎腺腫瘤的10%［1］。ACCHN 生長(zhǎng)緩慢，但具有高度的局部侵襲性和易侵襲神經(jīng)的特性。研究表明，ACCHN患者的5 年總生存率約為68%［2］。目前，ACCHN的治療以手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放射治療為主。然而，由于ACCHN 患者復(fù)發(fā)率較高，部分患者因局部復(fù)發(fā)而影響其長(zhǎng)期生存［3］。而由于腫瘤生長(zhǎng)緩慢，化學(xué)治療對(duì)ACCHN 的作用效果并不明顯，多數(shù)患者并不能從化療中獲益。對(duì)于具有高危因素的ACCHN 晚期患者，化療可作為姑息性治療。因此，若能在早期篩選出臨床更高?；颊撸憧赏ㄟ^采取積極治療方法及干預(yù)措施進(jìn)而使患者獲得更好的遠(yuǎn)期生存。

S100 位于人類第21 號(hào)染色體上的1q21 區(qū)，其編碼的S100 蛋白是一種相對(duì)分子質(zhì)量為21000 的鈣結(jié)合蛋白，最早是由牛腦浸液分離得出，是主要存在膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膜細(xì)胞的具有高度保守氨基酸序列的蛋白，常被用作神經(jīng)分化的標(biāo)志物，在多種腫瘤中異常表達(dá)，并與各種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［4，5］。研究證實(shí)多種因素均可影響ACCHN患者預(yù)后，而S100 在多種腫瘤中表達(dá)異常，具有診斷及評(píng)估預(yù)后等價(jià)值，且與卵巢癌、結(jié)直腸癌等腫瘤預(yù)后差相關(guān)［6，7］。但目前尚無關(guān)于S100 表達(dá)對(duì)ACCHN 患者預(yù)后的研究報(bào)道。因此。本研究旨在探討頭頸部腺樣囊性癌患者中S100 的表達(dá)情況對(duì)其預(yù)后的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料選取2006 年1 月至2016 年12 月期間在我院收治的43 例頭頸部腺樣囊性癌患者資料。本研究所納入病例均征得患者知情同意且簽署了書面知情同意書。研究獲得中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意。臨床分期按照2010 年第7 版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)頭頸部腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TNM 分期。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實(shí)的頭頸部腺樣囊性癌；②均已行手術(shù)治療；③肝腎功能正常；④術(shù)后組織臨床免疫組化檢查結(jié)果包括S100 表達(dá)情況。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)其他惡性腫瘤；②非腫瘤原因?qū)е滤劳?；③隨訪不全或已失訪。

1.2 方法所有患者隨訪信息均通過門診或電話獲得。隨訪至死亡或最后一次隨訪日期2019 年5 月1 日。隨訪數(shù)據(jù)包括腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和患者治療后生存狀態(tài)。無進(jìn)展生存（disease-free survival，DFS）定義為從診斷時(shí)間開始到復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)間?？偵媛剩╫verall survival，OS）定義為從診斷時(shí)間到死亡時(shí)間或隨訪終止時(shí)間。在這項(xiàng)研究中，隨訪主要終點(diǎn)是OS 和DFS。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件完成。組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。GraphPad Prism 5 評(píng)估并繪制生存曲線。P＜0.05，定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 43 例ACCHN 患者隨訪結(jié)果及各臨床病理資料數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)見表1。

表1 43 例腺樣囊性癌患者的臨床基線信息參數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.2 S100 的表達(dá)情況與ACCHN 患者預(yù)后的關(guān)系截至末次隨訪，中位隨訪時(shí)間為40 個(gè)月（8-160 個(gè)月），復(fù)發(fā)17 例（17/43，39.53%），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例（7/43，16.28%），死亡11 例（11/43，25.58%），均為ACCHN 導(dǎo)致死亡。S100 表達(dá)陰性的ACCHN 患者3 年、5 年總生存率分別為75%、70%，而陽性患者3 年、5 年總生存率分別為74.07%、70%，二者之間并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1A，表2）。有意義的是S100 表達(dá)陰性的ACCHN 患者3 年、5 年無進(jìn)展生存率分別為56.15%、50%，而S100 表達(dá)陽性的患者的3 年、5 年無進(jìn)展生存率分別為44.44%、20%，S100 陽性患者無進(jìn)展生存率較陰性患者明顯降低，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（圖1B，表2）。然而進(jìn)一步分層分析顯示，在早期（Ⅰ-Ⅱ期）和晚期（Ⅲ-Ⅳ期）ACCHN 患者中，S100 的表達(dá)并不能很好的區(qū)分出DFS 預(yù)后的差異（圖2A，Ⅰ-Ⅱ期：P＞0.05，圖2B，Ⅲ-Ⅳ期：P＞0.05）。

2.3 ACCHN 總生存和無進(jìn)展生存的多因素分析見表3。

圖1 43 例ACCHN 患者手術(shù)組織中，S100 表達(dá)陽性組和陰性組的總生存率（A）和無進(jìn)展生存（B）分析。（A）S100 陽性表達(dá)的患者總生存率與S100 陰性表達(dá)的患者相比無顯著性差異（P＞0.05）。（B）S100 陽性表達(dá)的患者無進(jìn)展生存率較S100陰性表達(dá)的患者明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖2 不同臨床分期（Ⅰ-Ⅱ期、Ⅲ-Ⅳ期）ACCHN 患者中，S100 表達(dá)陽性組和陰性組的無進(jìn)展生存（A、B）分析。（A）在Ⅰ-Ⅱ期ACCHN 患者中，S100 陽性表達(dá)患者者的無病生存率與S100 陰性表達(dá)患者的無病生存率無顯著性差異（P＞0.05）。（B）在Ⅲ-Ⅳ期ACCHN 患者中，S100 陽性表達(dá)的患者無病生存率與S100 陰性表達(dá)的患者相比無顯著性差異（P＞0.05）。

表2 S100 表達(dá)與ACCHN 患者的總生存及無進(jìn)展生存分析

3 討 論

ACCHN 發(fā)生發(fā)展復(fù)雜，具有高度的局部侵襲性和易侵襲神經(jīng)的特性。目前ACCHN 的主要治療方法是根治性手術(shù)，輔以術(shù)后放射治療，但常因局部復(fù)發(fā)而影響其長(zhǎng)期生存。而化療在晚期ACCHN 中的治療效果有限。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)S100 與ACC 嗜神經(jīng)侵襲相關(guān)［8，9］，而腺樣囊性癌易發(fā)生嗜神經(jīng)侵襲，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生存質(zhì)量，但目前尚無S100 對(duì)ACCHN 患者臨床預(yù)后作用的研究。因此，本研究回顧性分析43 例ACCHN 患者，探討S100 的表達(dá)情況與患者預(yù)后的關(guān)系，為早期積極干預(yù)及個(gè)體化治療提供依據(jù)。

表3 影響43 例腺樣囊性癌OS 和DFS 的多因素分析

研究發(fā)現(xiàn)，S100 在卵巢癌、乳腺癌患者中高表達(dá)且與患者總生存率差顯著相關(guān)［6，10］，且S100 高表達(dá)者，ACCHN 嗜神經(jīng)侵襲發(fā)生率較高［9］。然而，與上述研究結(jié)果不同，本研究發(fā)現(xiàn)S100 陽性的ACCHN 患者PNI 發(fā)生率為74.07%，比陰性患者（68.75%）高，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而與S100表達(dá)陰性患者相比，S100 表達(dá)陽性的患者3 年、5年總生存率并無明顯差別，這可能與納入本研究患者例數(shù)較少相關(guān)，尚需擴(kuò)大樣本量以減弱兩組患者樣本量間的失衡，進(jìn)而進(jìn)一步驗(yàn)證S100 表達(dá)對(duì)ACCHN 患者PNI 及總生存預(yù)后的關(guān)系。但是，與S100 表 達(dá) 陰 性 的ACCHN 患 者 相 比，S100 表 達(dá)陽性患者的3 年和5 年無進(jìn)展生存率均顯著較低。此項(xiàng)研究結(jié)果與卵巢癌及結(jié)直腸癌等其他腫瘤既往研究結(jié)果相似［11，12］。而王等發(fā)現(xiàn)在涎腺腺樣囊性癌中，S100 高表達(dá)者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高［8］，但其表達(dá)與無進(jìn)展生存的關(guān)系尚不清楚。排除混雜因素影響后，進(jìn)一步多因素Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)狀態(tài)及S100 是否表達(dá)是影響無進(jìn)展生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示S100 的表達(dá)對(duì)ACCHN 患者具有潛在的臨床應(yīng)用及預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，目前越來越多研究表明S100 的陽性表達(dá)對(duì)多種腫瘤發(fā)生發(fā)展起重要作用，S100 有望成為腫瘤治療及預(yù)后判斷的潛在靶點(diǎn)。因此，縮短隨訪時(shí)間，增加隨訪次數(shù)，積極采用化療或靶向治療等干預(yù)措施，有望可預(yù)防S100 表達(dá)陽性ACCHN 患者的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存時(shí)間，便于臨床上采取個(gè)體化診療及干預(yù)措施。

本研究存在以下幾點(diǎn)不足：（1）本研究為回顧性研究，存在一定局限性。（2）納入病例數(shù)較少，特別是早期（Ⅰ-Ⅱ期）患者較少，因此尚需擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步驗(yàn)證S100 的表達(dá)對(duì)早期ACCHN 患者的預(yù)后價(jià)值。

綜上所述，與S100 陰性患者相比，S100 陽性表達(dá)對(duì)ACCHN 患者總生存率無明顯影響，但可使患者無進(jìn)展生存時(shí)間縮短，是ACCHN 患者無進(jìn)展生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為ACCHN 患者不良預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)，為ACCHN 的個(gè)體化診治及干預(yù)提供良好的思路。