出院后新型冠狀病毒核酸復(fù)陽的新型冠狀病毒肺炎患者11例臨床特征分析

周靈 劉威 方媛媛 劉馗 鄧燕 劉輝國

新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)自2019年12月底開始流行，隨著新冠肺炎患者大量出院，全國各地陸續(xù)出現(xiàn)散在的復(fù)陽病例報(bào)道(出院后2周內(nèi)復(fù)查新型冠狀病毒核酸陽性伴或不伴臨床癥狀)。我們通過回顧性分析11例出院后新型冠狀病毒核酸復(fù)陽新冠肺炎患者的臨床特點(diǎn)及診療經(jīng)過，旨在為臨床上新冠肺炎患者的治療提供參考，從而減少復(fù)陽病例。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2019年12月30日～2020年2月20日因發(fā)熱或其他臨床表現(xiàn)于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院經(jīng)胸部CT檢查和核酸檢測確診為新冠肺炎并進(jìn)行住院隔離治療且達(dá)到《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]中所規(guī)定的出院標(biāo)準(zhǔn)后出院的患者194例，納入其中出院后2周內(nèi)因臨床癥狀或定期復(fù)查時(shí)新型冠狀病毒核酸陽性的患者11例。

2.方法：所有患者均采集鼻或咽拭子、痰液標(biāo)本，經(jīng)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)法檢測確診為新型冠狀病毒感染。收集所有患者的一般資料[包括性別、年齡、流行病學(xué)史、吸煙史、合并癥(慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤、高血壓、糖尿病、冠心病等)]和臨床資料[包括首發(fā)癥狀、治療時(shí)間、生命體征、治療藥物及用量、呼吸支持治療情況、出院前和出院后2周內(nèi)復(fù)查時(shí)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(血常規(guī)、白蛋白、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、D-二聚體等)]。新冠肺炎的臨床分型參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》分為輕型、普通型、重型、危重型。

結(jié) 果

1.11例患者的總體特征：11例患者中，男7例(63.6%)，女4例(36.4%)，年齡31～80歲，平均年齡(58.55±19.35)歲，6例(54.5%)為老年人(年齡≥60歲)，5例(45.5%)的職業(yè)為醫(yī)護(hù)人員，5例(45.5%)有合并癥[合并糖尿病3例(27.3%)，高血壓2例(18.2%)]。4例(36.4%)在病程中發(fā)生呼吸衰竭，7例(63.6%)呼吸頻率>20次/分，5例(45.5%)臨床分型為重型或危重型，6例(54.5%)為普通型。3例(27.3%)的治療時(shí)間>20天，且所有患者出院后未再接觸新冠肺炎患者。最常見的臨床癥狀為發(fā)熱(10例，90.9%),其次為咳嗽(6例，54.5%)。出院后8例(72.7%)患者再次出現(xiàn)臨床癥狀，包括發(fā)熱、咳嗽、腹瀉。所有患者入院時(shí)胸部CT檢查結(jié)果均為雙肺受累；出院時(shí)肺部病灶均未完全吸收，6例(54.5%)為單肺病灶，5例(45.5%)仍有雙肺病灶。所有患者出院后復(fù)查時(shí)均完成咽拭子取樣，其中1例加取痰液標(biāo)本，其新型冠狀病毒核酸均為陽性。

2.11例患者的治療情況：所有患者均使用抗病毒治療，其中使用利巴韋林者最多(9例，81.8%)，其次為奧司他韋(2例，18.2%)；6例(54.5%)使用抗細(xì)菌治療；9例(81.8%)使用全身糖皮激素，其中大部分(9例，81.8%)患者使用糖皮質(zhì)激素的劑量為21～40 mg/d，少部分(2例，18.2%)患者使用胸腺肽、人γ-免疫球蛋白(3例，27.3%)和中藥(18.2%)治療。所有患者均接受呼吸支持治療，其中接受鼻導(dǎo)管給氧的患者最多(8例，72.7%),其次為接受高流量吸氧(2例，18.2%)和無創(chuàng)呼吸機(jī)治療(1例，9.1%)。見表1。

表1 11例患者的治療情況

3.11例患者出院前和出院后復(fù)查時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查及胸部高分辨率CT(HRCT)檢查結(jié)果比較：11例患者出院后復(fù)查時(shí)的C反應(yīng)蛋白水平高于出院前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而出院前和出院后復(fù)查時(shí)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體、白蛋白、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原水平及胸部HRCT檢查中肺部病灶范圍比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。所有患者均未發(fā)現(xiàn)合并其他微生物感染，9例患者于住院期間進(jìn)行了淋巴細(xì)胞亞群分析，其中3例(33.3%)CD4+T淋巴細(xì)胞占總淋巴細(xì)胞的比例低于正常參考值范圍下限(正常參考值范圍為30%～46%)，2例(22.2%)CD8+T淋巴細(xì)胞占總淋巴細(xì)胞的比例低于正常參考值范圍下限(正常參考值范圍為19.17%～33.63%)。

表2 11例患者出院前和出院后復(fù)查時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查及胸部HRCT檢查結(jié)果比較[M(P25,P75)]

討 論

隨著新冠肺炎患者大量出院，各地陸續(xù)報(bào)道部分患者出院后再次出現(xiàn)發(fā)熱、新型冠狀病毒核酸復(fù)陽。Lan等[2]報(bào)道某醫(yī)院4名醫(yī)務(wù)工作者出院后復(fù)查新型冠狀病毒核酸陽性，這是患者自身因素導(dǎo)致疾病復(fù)陽、再燃，還是出院標(biāo)準(zhǔn)過于寬松，具體原因目前尚未明確。

本研究發(fā)現(xiàn)，出院后新型冠狀病毒核酸復(fù)陽的新冠肺炎患者具有以下特點(diǎn)：(1)男性患者較多：本研究中63.6%的患者為男性，男性多于女性，但由于新冠肺炎患者本身以男性居多，Huang等[3]的研究發(fā)現(xiàn)73%的新冠肺炎患者為男性，推測性別在復(fù)陽原因中并無特征性；(2)≥60歲的患者較多：11例患者中，≥60歲患者有6例，占54.5%，雖然Chen等[4]的研究結(jié)果提示新冠肺炎患者平均年齡為55.5歲，≥60歲者也不少見，但從結(jié)果來看，≥60歲的老年新冠肺炎患者比例較其他年齡段明顯增加，值得關(guān)注；(3)有合并癥的患者較多:雖然Huang等[3]的研究發(fā)現(xiàn)32%新冠肺炎患者有合并癥，其中合并糖尿病者最多，其次為高血壓和心血管疾病，但本研究的11例患者中45.5%有合并癥，有合并癥患者的比例明顯增加，尤其是合并糖尿病者最多，提示基礎(chǔ)疾病可能影響免疫功能，如糖尿病可通過影響機(jī)體免疫細(xì)胞的功能降低機(jī)體免疫力[5]，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)病原體的清除延緩；(4)重型或危重型患者的比例較高：本研究中36.4%的患者為重型或危重型，比例相對(duì)較高。一般來說，新冠肺炎患者中重型或危重型的比例約為20%，如Chen等[4]的研究結(jié)果顯示，23%的新冠肺炎患者為重型，重型患者起病時(shí)往往雙肺受累嚴(yán)重，機(jī)體免疫力嚴(yán)重受損，病情恢復(fù)較慢，且體內(nèi)病毒荷載量較大，因此在出院后更易復(fù)陽；(5)出院時(shí)胸部HRCT檢查結(jié)果示雙肺病灶減少率較低：本研究中所有患者入院時(shí)胸部CT檢查結(jié)果均提示雙肺受累，經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)，其中54.5%出院時(shí)殘留單肺病灶，45.5%殘留雙肺病灶。但由于病灶穩(wěn)定加上2次以上新型冠狀病毒核酸陰性達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)而出院，在這11例新型冠狀病毒核酸復(fù)陽患者中均可見病灶未吸收的情況，提示對(duì)肺部病灶仍較明顯的患者要慎重，雖然并非所有患者肺部的病灶均可完全吸收，但吸收不滿意者應(yīng)當(dāng)增加觀察時(shí)間，防止復(fù)陽。此外，從住院時(shí)間上看也支持這個(gè)觀點(diǎn)，本研究中治療時(shí)間超過20天的患者僅占27.3%，提示新冠肺炎患者尤其是肺部受損嚴(yán)重患者治療時(shí)間過短可能是導(dǎo)致出院后新型冠狀病毒核酸復(fù)陽的原因；(6)糖皮質(zhì)激素使用率較高：糖皮質(zhì)激素治療后患者攜帶病毒時(shí)間延長，停用糖皮質(zhì)激素后病情波動(dòng)，本研究中81.8%的患者在住院期間使用糖皮質(zhì)激素，而大部分患者僅為輕型或普通型，對(duì)于輕型或普通型患者而言，糖皮質(zhì)激素的使用率明顯較高。淋巴細(xì)胞亞群分析是臨床上反應(yīng)機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)，本研究中淋巴細(xì)胞亞群分析結(jié)果顯示，33.3%患者CD4+T淋巴細(xì)胞占總淋巴細(xì)胞的比例低于正常參考值范圍下限，22.2%患者CD8+T淋巴細(xì)胞占總淋巴細(xì)胞的比例低于正常參考值范圍下限，提示部分患者免疫功能下降，這可能是導(dǎo)致疾病反復(fù)的原因之一，且只有少數(shù)患者使用胸腺肽(18.2%)和人γ-免疫球蛋白(27.3%)增強(qiáng)免疫治療，提示糖皮質(zhì)激素治療可較好地緩解癥狀，但病毒復(fù)制可能仍然存在，這可能導(dǎo)致患者出院后新型冠狀病毒核酸復(fù)陽。C反應(yīng)蛋白是反映機(jī)體炎癥的重要指標(biāo)，其水平通常在感染后上升，本研究中的患者出院后復(fù)查時(shí)C反應(yīng)蛋白水平較出院前明顯升高，因此密切監(jiān)測C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化有助于評(píng)估患者病情轉(zhuǎn)歸情況，并為臨床治療提供指導(dǎo)。隨著疫情的進(jìn)展，中藥在新冠肺炎治療中初顯成效，但本研究納入的患者初診時(shí)間多為疫情早期，中藥治療的參與率較低，中藥使用不足可能在一定程度上導(dǎo)致病情反復(fù)。此外核酸檢測的敏感性有限，為防止病毒未被完全清除的情況出現(xiàn)，患者出院后應(yīng)進(jìn)行隔離，避免與人群接觸。盡管新型冠狀病毒感染人體后，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的特異性抗體抵抗病毒，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一段時(shí)間的保護(hù)作用[6]，但從目前的臨床資料來看，抗體的產(chǎn)生具有個(gè)體差異，與新型冠狀病毒核酸復(fù)陽的關(guān)系尚不明確，需要進(jìn)一步研究。

本研究為回顧性病例研究，僅進(jìn)行了描述性分析，尚未進(jìn)行前瞻性對(duì)照研究，若條件允許我們將對(duì)部分患者出院后定期進(jìn)行新型冠狀病毒核酸檢測，并對(duì)新型冠狀病毒核酸陰性和陽性患者的相關(guān)資料進(jìn)行比較，以期得出更加明確的結(jié)論。此外，本研究的樣本量較小，且不同的檢測地點(diǎn)和不同批次的檢測試劑均可能造成新型冠狀病毒核酸呈假陰性[7]，導(dǎo)致患者出院時(shí)尚未完全痊愈，這可能造成對(duì)新冠肺炎的認(rèn)識(shí)產(chǎn)生一定偏倚。但經(jīng)過仔細(xì)分析和解讀本研究結(jié)果仍可發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒核酸復(fù)陽的初步規(guī)律，對(duì)臨床具有一定的指導(dǎo)參考價(jià)值。

根據(jù)本研究初步研究結(jié)果，為減少臨床治療中出現(xiàn)新型冠狀病毒核酸復(fù)陽的現(xiàn)象，我們建議可從以下幾個(gè)方面考慮：高齡、伴有基礎(chǔ)疾病、肺部病灶吸收不滿意者，建議適當(dāng)延長住院隔離時(shí)間，延緩出院；住院治療過程中，為了減少病毒滯留時(shí)間，應(yīng)謹(jǐn)慎使用糖皮質(zhì)激素，單純發(fā)熱患者盡量避免使用糖皮質(zhì)激素退熱，經(jīng)嚴(yán)格評(píng)估有糖皮質(zhì)激素適應(yīng)證者需在監(jiān)測下進(jìn)行個(gè)體化診療，盡量縮短糖皮質(zhì)激素治療時(shí)間，避免糖皮質(zhì)激素治療后患者攜帶病毒時(shí)間延長，停用糖皮質(zhì)激素后病情波動(dòng)，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)免疫增強(qiáng)劑的使用，以提高機(jī)體抗病毒能力。