巨幼細胞性貧血繼發(fā)橢圓形紅細胞增多癥一例

黃珍莉 宋善俊 夏凌輝

患者，男，37歲，因“發(fā)作性暈厥伴乏力1年”于2018年8月3日就診于我院門診?；颊?年前無明顯誘因突然出現(xiàn)暈厥，暈厥前期無頭痛、嘔吐、視物旋轉(zhuǎn)、冷汗、四肢麻木、呼吸困難、胸痛等癥狀，暈厥時無抽搐、大小便失禁，時間持續(xù)約4～6分鐘，清醒后無頭痛、偏癱等癥狀，未診治。近1年出現(xiàn)發(fā)作性暈厥4次，與體位無關(guān)，常伴有乏力。既往史:飲食正常，有長期胃病史；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史7年；6年前曾因貧血入院治療，外周血橢圓形紅細胞占21%；否認膽囊炎病史。家族史：父母非近親結(jié)婚，母親于2018年1月因巨幼細胞性貧血入院治療，外周血中可見橢圓形紅細胞占23.4%，其他家族成員無貧血癥狀。門診體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏80次/分，呼吸16次/分，血壓124/70 mmHg。中度貧血貌，鞏膜黃染，軀體皮膚多發(fā)血管痣，心肺聽診未見異常，腹軟，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。門診實驗室檢查結(jié)果：血常規(guī)：WBC計數(shù)、PLT計數(shù)、網(wǎng)織紅細胞比例(RET%)均正常，RBC計數(shù)2.13×1012/L(3.8～5.1×1012/L，括號內(nèi)為正常值參考范圍，以下相同)，血紅蛋白(Hb)73 g/L(115～150 g/L)，平均紅細胞體積(MCV)105.2 fl(82～100 fl)，平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)34.3 pg(27～34 pg)，平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)326 g/L(316～354 g/L)。肝腎功能：總膽紅素31.1 μmol/L(3.0～22.0 μmol/L)，直接膽紅素8.2 μmol/L(0～5.0 μmol/L)，余指標(biāo)未見明顯異常。血清葉酸正常，維生素B1283 pg/ml(208～963 pg/ml)，鐵蛋白9.4 μg/L(21.8～275.0 μg/L)；血清鐵、總鐵結(jié)合力正常。骨髓象檢查結(jié)果：(1)巨幼細胞性貧血。骨髓有核細胞增生明顯活躍，粒系占51.0%，部分可見巨幼樣變，尤以桿狀核及晚幼粒為主；紅系占34.5%，以中晚幼紅細胞為主，可見巨幼樣變，畸形核、豪周小體。成熟紅細胞大小不等，可見橢圓形紅細胞，并見嗜多色性紅細胞。巨幼樣改變見圖1A，橢圓形紅細胞見圖1B。(2)橢圓形紅細胞比例增多。外周血涂片檢查示：成熟紅細胞大小不等，以大細胞為主，易見橢圓形紅細胞在成熟紅細胞中約占52%，中性粒細胞核分葉增多。橢圓形紅細胞見圖2。鐵染色：外鐵(+)，內(nèi)鐵：38%。紅細胞CD55、CD59正常，紅細胞脆性試驗正常。骨髓增生異常綜合征(MDS)/再生障礙性貧血(AA)相關(guān)檢測未見異常，骨髓熒光原位雜交(FISH)檢測未見異常。由于經(jīng)濟原因，患者未行橢圓形紅細胞增多癥相關(guān)基因檢測。結(jié)合病史及實驗室檢查結(jié)果，門診初步診斷為：(1)巨幼細胞性貧血；(2)橢圓形紅細胞增多癥。給予肌注維生素B12和口服葉酸治療1個月后，患者訴乏力癥狀改善，復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC計數(shù)、PLT計數(shù)、RET%正常，RBC計數(shù)3.21×1012/L，Hb 76 g/L，MCV 82.2 fl，MCH 23.7 pg，MCHC 288 g/L?；颊咧委熀笱迦~酸、維生素B12超過正常值范圍，鐵蛋白、總膽紅素、間接膽紅素均正常。外周血涂片檢查示：易見橢圓形紅細胞6.3%。予葉酸、維生素B12治療3個月后，患者的WBC計數(shù)、PLT計數(shù)、RET%均正常，RBC計數(shù) 4.41×1012/L，Hb 82 g/L，MCV 69.2 fl，MCH 18.6 pg，MCHC 269 g/L。血清鐵2.6 μmol/L(11.0～27.0 μmol/L)，總鐵結(jié)合力78 μmol/L(45～71 μmol/L)。外周血涂片檢查示：成熟紅細胞大小不等，部分中心淡染區(qū)擴大，可見橢圓形、淚滴形紅細胞。停止葉酸、維生素B12治療，予患者鐵劑和維生素C治療2個月后，復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC計數(shù)、PLT計數(shù)正常，RBC計數(shù)5.78×1012/L，Hb 133 g/L，MCV 85 fl，MCH 23 pg，MCHC 271 g/L。囑患者繼續(xù)服用鐵劑3個月。隨訪至2019年11月，患者Hb均在正常范圍內(nèi)。

圖2 患者外周血涂片檢查(橢圓形紅細胞如箭頭所示，外周血涂片中橢圓形紅細胞百分比約52%；瑞氏-姬姆薩染色，×1 000)

圖1 患者骨髓檢查結(jié)果(A:中性晚幼粒細胞與中幼紅細胞巨幼樣改變;B:橢圓形紅細胞；如箭頭所示；瑞氏-姬姆薩染色，×1 000)

討 論

橢圓形紅細胞增多癥是一種紅細胞膜疾病，由于膜功能發(fā)生改變，導(dǎo)致紅細胞形成橢圓形、卵圓形等異常形狀，增加了紅細胞的脆性，降低紅細胞變形能力進而導(dǎo)致溶血性貧血[1]。橢圓形紅細胞增多癥分為遺傳性橢圓形紅細胞增多癥和繼發(fā)性橢圓形紅細胞增多癥。遺傳性橢圓形紅細胞增多癥于1904年由美國的Dresbach首先報道，此病以常染色體顯性遺傳性為主，目前常涉及到以下幾種基因突變，包括編碼α-血影蛋白基因(SPTA1)，β-血影蛋白基因(SPTB)、編碼4.1蛋白EPB41基因和及編碼糖蛋白C/D的GPYC基因，其中α血影蛋白突變約占65%，β血影蛋白突變較為常見約占30%，其他基因突變較為少見[2-4]。繼發(fā)性橢圓形紅細胞增多癥可見于鐵缺乏、骨髓增生異常綜合征、骨髓纖維化、巨幼細胞性貧血、地中海貧血等疾病，外周血涂片中橢圓形紅細胞比例一般不超過25%[5]。正常人外周血也可有極少量橢圓形紅細胞，但一般不超過15%。

遺傳性橢圓形紅細胞增多癥臨床表現(xiàn)不一，從無癥狀攜帶者狀態(tài)到嚴(yán)重的輸血依賴性溶血性貧血，大多數(shù)患者無癥狀，通常是在檢查不相關(guān)的疾病時偶然發(fā)現(xiàn)。典型的臨床表現(xiàn)包括貧血、黃疸、膽結(jié)石及脾腫大。外周血涂片可發(fā)現(xiàn)大量的橢圓形紅細胞。遺傳性橢圓形紅細胞增多癥目前尚無特殊治療方法，嚴(yán)重者需脾切除治療，但常規(guī)治療及脾切除術(shù)后不會改變患者外周血中橢圓形紅細胞形態(tài)及降低橢圓形紅細胞比例。繼發(fā)性橢圓形紅細胞增多癥常有原發(fā)疾病的明顯特點，且在原發(fā)疾病得到治療后，外周血中橢圓形紅細胞的形態(tài)可獲得明顯改善，且其比例明顯降低。

本例患者有貧血、黃疸表現(xiàn)，外周血橢圓形紅細胞比例波動于21%～52%，骨髓細胞學(xué)、外周血涂片、血常規(guī)、葉酸和維生素B12等實驗室檢查結(jié)果均提示存在巨幼細胞性貧血，在給予葉酸和維生素B12治療1個月后，患者RBC計數(shù)明顯增加(由2.13×1012/L升至3.21×1012/L)，但Hb無明顯改善(由73 g/L升至76 g/L)，MCV恢復(fù)正常(由105.2 fl降至82.2 fl)，外周血中橢圓形紅細胞比例明顯下降(由52%降至6.3%)。患者使用葉酸、維生素B12治療3個月后，自訴乏力、皮膚黃染癥狀明顯改善，外周血橢圓形紅細胞降至僅為可見，RBC明顯增加(由2.13×1012/L升至4.41×1012/L)，Hb稍有改善(由73 g/L升至82 g/L)，但出現(xiàn)小細胞低色素性貧血表現(xiàn)(MCV、MCH、MCHC均低于正常范圍低值，血清鐵降低，總鐵結(jié)合力升高)。我們推測，患者的貧血改善不明顯和小細胞低色素性貧血表現(xiàn)可能是由于葉酸和維生素B12治療后，大量紅細胞增生、血紅蛋白合成、鐵消耗增加導(dǎo)致鐵不足，從而出現(xiàn)小細胞低色素性貧血。后停止葉酸、維生素B12治療，予鐵劑和維生素C治療2個月后，患者RBC增加(由4.41×1012/L升至5.78×1012/L)，Hb有明顯改善，升至正常范圍(82 g/L升至133 g/L)，MCV恢復(fù)正常(由69.2 fl升至85 fl)?；仡櫾摶颊叩闹委熯^程，本病例比較符合繼發(fā)性橢圓形紅細胞增多癥的臨床表現(xiàn)，因此診斷為巨幼細胞性貧血繼發(fā)橢圓形紅細胞增多癥。繼發(fā)性橢圓形紅細胞增多癥目前有不少報道，其中以骨髓增生異常綜合征繼發(fā)橢圓形紅細胞增多癥較為多見[6-8]，但目前國內(nèi)外文獻尚未找到關(guān)于巨幼細胞性貧血繼發(fā)橢圓形紅細胞增多癥的病例報道。

通過該病例及文獻報道，我們對遺傳性和繼發(fā)性橢圓形紅細胞增多癥有了深刻的認識。但回顧本病例的治療過程，仍存在許多疑問:由于實驗室檢查條件限制，患者是否因存在胃腸道維生素 B12吸收障礙而導(dǎo)致長期巨幼細胞性貧血[9]尚不明確；且其母親也有巨幼細胞性貧血和橢圓形紅細胞增多病史，是否和患者有同樣的原因仍未知。因此，其發(fā)病機制仍需進一步研究。