血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)的腎臟損害

王利華 喬晞

隨著全球血液系統(tǒng)惡性腫瘤患病率的增加及新治療手段帶來的藥物不良反應(yīng)日益凸顯，血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)的腎臟損害明顯增加[1]。腎臟損害可以由腫瘤本身導(dǎo)致，也可能是治療引起的并發(fā)癥或化療藥物的直接腎臟毒性所致[2]。骨髓移植是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的有效手段，但可能引起腎臟損害。血液系統(tǒng)惡性腫瘤導(dǎo)致的腎臟損害有多種表現(xiàn)，包括急性腎損傷(AKI)、腎血管疾病、腫瘤侵犯腎實(shí)質(zhì)、梗阻性腎病、免疫異常導(dǎo)致的腎小球疾病、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、溶瘤綜合征、化療藥物相關(guān)的腎臟損害等。本文就血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)的腎臟損害作一綜述。

一、AKI

惡性腫瘤好發(fā)于AKI患者，其中血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者AKI的總體發(fā)生率約為30%～36%，AKI患者住院率高于其他腫瘤患者[3]。不同類型的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者AKI的發(fā)生率不同，最高的是多發(fā)性骨髓瘤(MM，31.8%)，其次是白血病(27.5%)和淋巴瘤(18.8%)。AKI會(huì)導(dǎo)致抗腫瘤治療的緩解率下降、復(fù)發(fā)率升高，治療難度增加。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素包括：高齡、機(jī)械通氣、使用腎毒性藥物、低血壓、低蛋白血癥、慢性腎臟病病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)高、異基因骨髓移植等[2]。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的AKI預(yù)后較一般患者更差[2]。

根據(jù)病因發(fā)生的解剖部位，AKI分為腎前性、腎后性和腎實(shí)質(zhì)性。腎實(shí)質(zhì)性AKI按照損傷部位可分為腎小管性、腎間質(zhì)性、腎小球性和腎血管性。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者AKI病因中以腎前性AKI和急性腎小管壞死最為常見[4]。AKI可由惡性腫瘤直接導(dǎo)致，也可以是腫瘤的并發(fā)癥，或是由腫瘤化療藥物引起。一項(xiàng)研究顯示，血液系統(tǒng)惡性腫瘤導(dǎo)致AKI的原因包括腎臟灌注不足(48.2%)、溶瘤綜合征(43.8%)、急性腎小管壞死(28.5%)、使用腎毒性藥物(20.4%)、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(14.6%)、惡性腫瘤直接浸潤(5.8%)和尿路感染(4.4%)[5]，部分患者存在兩種或兩種以上的原因。

1.腎前性AKI

腎前性AKI是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者AKI最常見的原因，患者由于使用化療藥物導(dǎo)致食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉等，或同時(shí)合用利尿劑等藥物治療，導(dǎo)致有效循環(huán)血量相對(duì)不足。在此基礎(chǔ)上，若患者合并肝硬化、心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)等疾病更易發(fā)生AKI。此外，影響腎臟灌注的藥物如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑、非甾體類抗炎藥、利尿劑等可增加AKI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。患者尿液檢查結(jié)果通常正常，偶有透明管型。腎前性AKI的診斷基于患者病史、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，治療手段主要包括支持治療、補(bǔ)充晶體液及停用可疑藥物[4]。

2.腎后性AKI

白血病和淋巴瘤患者尿路梗阻的可能原因包括腫瘤或腫大的淋巴結(jié)直接壓迫輸尿管、腹膜后纖維化、溶瘤綜合征導(dǎo)致的腎小管彌漫性阻塞等。無尿性AKI需考慮為雙側(cè)輸尿管梗阻。一項(xiàng)大樣本研究結(jié)果顯示，淋巴瘤患者雙側(cè)輸尿管梗阻發(fā)生率為4%，溶瘤綜合征可導(dǎo)致尿酸鹽大量排泄，也可引起雙側(cè)輸尿管梗阻[2]，此時(shí)發(fā)生溶瘤綜合征的AKI患者可表現(xiàn)為血尿和膿尿，超聲檢查結(jié)果提示腎盂積水。對(duì)于腎外梗阻的治療最重要的是盡快解除梗阻。

3.腎實(shí)質(zhì)性AKI

腎實(shí)質(zhì)性AKI的原因可分為缺血和非缺血性急性腎小管壞死(ATN)、腎小管-間質(zhì)病變、腎血管病變及腎小球疾病[4]。血流動(dòng)力學(xué)異常(如嚴(yán)重的血容量不足、心衰或感染)介導(dǎo)和藥物導(dǎo)致的損害最為常見。此外腫瘤直接浸潤也可導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)性AKI，這是由于浸潤的腫瘤壓迫腎小管及損傷腎臟微血管所致[4]。腎實(shí)質(zhì)性AKI的診斷依賴輔助檢查。腎臟CT檢查結(jié)果若顯示腎臟體積彌漫性增大，則提示腫瘤腎臟浸潤；尿液檢查結(jié)果非常重要，尿液中若出現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞及管型形成則提示ATN；若出現(xiàn)白細(xì)胞和白細(xì)胞管型則提示腫瘤浸潤、間質(zhì)性腎炎或嚴(yán)重的腎盂腎炎；若出現(xiàn)變形紅細(xì)胞尿和紅細(xì)胞管型則提示腎小球疾病[4]。腎穿刺活檢是診斷腎實(shí)質(zhì)性AKI的金標(biāo)準(zhǔn)，光鏡下蘇木素-伊紅染色可顯示腎小球、腎小管-間質(zhì)及腎血管病變；免疫熒光染色及電鏡檢查結(jié)果可進(jìn)一步提供腎小球疾病的更多信息。但血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者由于其血小板和腎功能異常，腎穿刺活檢風(fēng)險(xiǎn)增加。

二、腎小球疾病

血液系統(tǒng)惡性腫瘤可引起腎小球疾病，但很少見，腎小球疾病作為副腫瘤綜合征的表現(xiàn)，可出現(xiàn)于血液惡性腫瘤診斷之前或之后[2]。臨床可表現(xiàn)為腎病綜合征、非腎病綜合征范圍內(nèi)的蛋白尿和血尿、腎衰竭[6]。不同類型腫瘤導(dǎo)致的腎小球疾病種類不同,見表1。當(dāng)尿液檢查提示腎小球疾病時(shí)應(yīng)該行腎活檢明確診斷。治療應(yīng)針對(duì)原發(fā)腫瘤。

表1 白血病和淋巴瘤相關(guān)的腎小球疾病特點(diǎn)[4]

三、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂

各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤都可能并發(fā)多種電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，白血病和淋巴瘤導(dǎo)致的電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂見表2。引起二者紊亂的原因可能為腫瘤本身、腫瘤浸潤、細(xì)胞破壞或化療藥物導(dǎo)致AKI等。高鉀血癥是最常見的電解質(zhì)異常(43%～64%)，其次是低鎂血癥(25%～32%)和低磷血癥(16%～30%)[7]。

表2 白血病和淋巴瘤導(dǎo)致的電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂[4]

四、MM導(dǎo)致的腎臟損害

約20%～40%新診斷的MM患者也表現(xiàn)出不同程度的腎臟損傷，其中25%腎臟損傷嚴(yán)重[8]。伴腎臟損傷的MM患者總體生存率較低，早期死亡率較高。MM導(dǎo)致腎臟損傷的機(jī)制有多種，大部分是因單克隆免疫球蛋白(MIg)或其輕鏈、重鏈直接沉積于腎臟引起，這類腎臟損傷以腎臟組織中MIg沉積為特征。MIg的理化特點(diǎn)及大小決定了其致病特征，其可沉積于腎小球、腎小管間質(zhì)和腎血管中。大分子的MIg包含重鏈和輕鏈，因不能通過腎小球?yàn)V過膜而沉積于腎小球，后繼發(fā)炎癥；而小分子MIg僅含輕鏈，可通過腎小球?yàn)V過膜到達(dá)腎小管，導(dǎo)致腎小管病變，如管型腎病和輕鏈近端腎小管病(LCPT)；MIg還可與其他蛋白質(zhì)相互作用致病，如與載脂蛋白作用導(dǎo)致淀粉樣變性、與基質(zhì)蛋白相互作用導(dǎo)致MIg沉積病(MIDD)[9]。此外還有免疫球蛋白通過非直接機(jī)制導(dǎo)致的疾病，如C3腎小球腎炎、不伴MIg沉積的血栓性微血管病等[10]。

1.腎小球疾病

MM引起的常見腎小球疾病包括淀粉樣變性、MIDD，還有一些少見疾病，如增生性腎小球腎炎伴MIg沉積病、冷球蛋白血癥腎小球腎炎、纖維樣腎小球病、免疫觸須樣腎小球病、結(jié)晶儲(chǔ)積性組織細(xì)胞增多癥、MIg伴C3腎小球腎炎等。

(1)淀粉樣變性

包括輕鏈(AL)淀粉樣變性、重鏈(AH)淀粉樣變性和輕重鏈淀粉樣變性(AHL)，其中AL淀粉樣變性最為常見。約70%AL淀粉樣變性患者腎臟受累，4%～5%在診斷時(shí)已開始腎臟替代治療[11]。淀粉樣變性可累及腎臟任何部分，包括腎小球、血管、腎小管基底膜和腎間質(zhì)。光鏡下腎小球系膜區(qū)呈無細(xì)胞性增寬，腎小球基底膜(GBM)增厚，毛細(xì)血管壁破壞，形成無結(jié)構(gòu)團(tuán)塊。嗜銀染色GBM在光鏡下可呈現(xiàn)“睫毛”或“羽毛”樣改變，較為特異。小動(dòng)脈壁也常見無結(jié)構(gòu)淀粉樣蛋白沉積，嚴(yán)重時(shí)可在腎間質(zhì)、腎小管基底膜沉積。剛果紅染色陽性(呈磚紅色)，在偏振光下呈蘋果綠色雙折光。免疫熒光示免疫球蛋白輕鏈(λ/κ，以λ多見，λ∶κ約為 7 ∶1)染色陽性。電鏡下可見雜亂分布的無分支的纖維狀結(jié)構(gòu)，直徑7～13 nm[10]。淀粉樣變性患者臨床主要表現(xiàn)為大量蛋白尿，大部分患者有腎病綜合征表現(xiàn)。無腎小球受累表現(xiàn)患者可表現(xiàn)為進(jìn)行性腎功能惡化。高血壓在淀粉樣變性患者中少見，部分患者可有體位性低血壓。超聲檢查結(jié)果顯示患者腎臟體積增大。腎外表現(xiàn)常見，心臟淀粉樣變性是患者的主要死因。與AL型相比，AH和AHL型不容易并發(fā)心臟損害，血尿的發(fā)生率更高，對(duì)治療的反應(yīng)性更好，生存率更高[3]。

(2)MIDD

MIDD的特征是MIg沉積于腎小球和腎小管基底膜。MIDD分為3種類型：當(dāng)沉積物僅有輕鏈時(shí)稱為輕鏈沉積病(LCDD)，當(dāng)沉積物僅有重鏈時(shí)稱重鏈沉積病(HCDD)，當(dāng)沉積物輕鏈和重鏈都存在時(shí)稱輕重鏈沉積病(LHCDD)[12]。LCDD是最常見的類型，占80%～90%，輕鏈以κ亞型和VκIV型為主。MIDD光鏡下典型的表現(xiàn)是結(jié)節(jié)硬化性腎小球病伴膜增生性腎炎，可有新月體形成。過碘酸-雪夫(PAS)染色顯示帶狀腎小管基底膜沉積物。免疫熒光染色顯示系膜區(qū)結(jié)節(jié)樣、腎小球、Bowman’s囊、腎小管、血管基底膜彌漫的單克隆輕鏈、重鏈或輕/重鏈的線樣沉積；補(bǔ)體成分一般陰性，在HCDD和LHCDD可見到C3或C1單克隆沉積。電鏡顯示顆粒狀電子致密物在系膜區(qū)、沿腎小球、腎小管和小動(dòng)脈基底膜沉積。

臨床上大部分患者表現(xiàn)為蛋白尿、腎病綜合征和腎功能不全，可有血尿和高血壓。尿中的蛋白質(zhì)以MIg輕鏈和白蛋白為主?？砂橛衅渌K器損害，如心臟、肝臟和皮膚。

2.腎小管疾病

最常見的腎小管受累表現(xiàn)是管型腎病和LCPT。

(1)管型腎病

管型腎病是MM患者最常見的腎臟損害，表現(xiàn)為腎小管損害，管型呈強(qiáng)嗜酸性、PAS淡染或陰性。管型是MIg輕鏈與髓袢升支粗段分泌的Tamm-Horsfall蛋白在遠(yuǎn)端腎小管結(jié)合形成的，外形表現(xiàn)為“易碎”，邊緣銳利，周圍被腎小管內(nèi)的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和區(qū)細(xì)胞包繞，呈現(xiàn)炎癥反應(yīng)。免疫熒光染色顯示其管型為單克隆輕鏈(κ或λ)[13]。

大部分患者表現(xiàn)為AKI，部分患者進(jìn)展為慢性腎臟病(CKD)。高血壓不常見?；颊哐蚰蛞褐芯蓹z出單克隆輕鏈。疑診為管型腎病的患者需行腎活檢明確診斷。但若血清游離輕鏈(FLC)>500 mg/L，應(yīng)高度懷疑管型腎病。

(2)LCPT

LCPT以近端腎小管上皮細(xì)胞漿內(nèi)單克隆輕鏈(κ較λ多見)包涵體為特征。單克隆輕鏈通過兆蛋白-吞飲受體被近端腎小管上皮細(xì)胞攝取，之后轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)體和吞噬溶酶體被蛋白酶分解，形成包涵體。包涵體可以呈結(jié)晶形，也可為非結(jié)晶形，其中結(jié)晶形更多見。κ鏈中的Vκ1致病性最強(qiáng)，因?yàn)槠淇勺儏^(qū)有疏水鏈，能抑制蛋白酶分解，有利于結(jié)晶形成。結(jié)晶形和非結(jié)晶形LCPT的病理表現(xiàn)均為急性腎小管損傷，包括刷毛緣脫落、腎小管變性、上皮細(xì)胞凋亡等。腎小球結(jié)構(gòu)一般比較正常，免疫熒光染色顯示，幾乎所有的結(jié)晶形LCPTκ染色為陽性，僅1/3的非結(jié)晶形LCPTλ染色為陽性[14]。電鏡結(jié)果證實(shí)腎小管上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)的結(jié)晶呈菱形、矩形或針形，結(jié)晶可存在于吞噬溶酶體內(nèi)(有包膜包被)，也可存在于胞漿內(nèi)(無包膜包被)。非結(jié)晶形則表現(xiàn)為細(xì)胞漿內(nèi)的小滴或空泡。

95%以上的LCPT患者表現(xiàn)為蛋白尿，蛋白尿成分為單克隆輕鏈和白蛋白，不伴腎病綜合征；大部分患者腎功能受損。腎小管受損的典型表現(xiàn)為Fanconi綜合征，可有代謝性酸中毒(近端腎小管酸中毒)、低磷血癥、低尿酸血癥。

綜上所述，血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)的腎臟損害是不容忽視的問題[1]。AKI是其最常見的并發(fā)癥，其次是免疫介導(dǎo)的損傷和治療相關(guān)的腎損傷，臨床醫(yī)生應(yīng)認(rèn)識(shí)并警惕血液系統(tǒng)腫瘤及因其治療導(dǎo)致的腎臟損害。深入研究血液系統(tǒng)惡性腫瘤導(dǎo)致腎臟損害的機(jī)制對(duì)于改進(jìn)治療手段和改善患者預(yù)后非常重要。此外，尋找新的對(duì)腎臟毒性更小的治療措施也是今后研究的方向。