紫杉醇聯(lián)合替吉奧與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧在胃癌輔助化療中的比較研究

汪春梅，周國志

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科, 江蘇 南京 210000)

胃癌(gastric cancer，GC)是一種致死率及復(fù)發(fā)率均較高的惡性腫瘤，研究指出，GC術(shù)后早期行輔助化療可改善患者預(yù)后[1]。替吉奧屬氟尿嘧啶類藥物，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?5-氟尿嘧啶( 5-FU) 而起到抗腫瘤作用，研究證實(shí)，將其與紫杉醇等藥物聯(lián)用均可獲得較好的化療效果，并延長患者術(shù)后無進(jìn)展生存期[2]。奧沙利鉑是一種可抑制DNA 合成，并產(chǎn)生細(xì)胞毒性基抗腫瘤活性的新型鉑類抗癌藥物，已被證實(shí)與替吉奧等藥物聯(lián)合使用，并提高晚期GC、結(jié)直腸癌患者生活質(zhì)量[3]。但目前關(guān)于替吉奧分別聯(lián)合紫杉醇、奧沙利鉑的療效對(duì)比研究尚少?；诖?，本研究對(duì)GC患者分別采用了替吉奧+紫杉醇及替吉奧+奧沙利鉑輔助化療，觀察分析不同化療方案對(duì)GC的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2016年10月至2018年10月我院診治的GC晚期患者73例為主要研究對(duì)象，均經(jīng)手術(shù)病理確診。按照簡單隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(n=36)和對(duì)照組(n=37)，兩組一般資料間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡42～75歲，且血常規(guī)、肝功能檢查正常者；②術(shù)前未曾接受過新輔助化療者；③化療前均已接受GC根治手術(shù)者；④均已簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心腦血管疾病者；②有其他惡性腫瘤者；③術(shù)后輔助化療前就已存在腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者；④臨床病例資料不全及缺訪者。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法:兩組均于靜滴藥物前30min，采用苯海拉明、西咪替丁預(yù)防過敏。對(duì)照組:化療周期口服替吉奧(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20100135)+d1、d8靜滴175mg/m2紫杉醇(上海中西三維藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20020705)。紫杉醇使用前初始劑量為30mg，無過敏反應(yīng)后繼續(xù)追加剩余劑量，其靜滴時(shí)間需保證>3h；替吉奧2次/d，需連續(xù)口服14d。觀察組:化療周期口服替吉奧+d1，靜滴130mg/m2奧沙利鉑(南京制藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H20000685)，奧沙利鉑靜滴時(shí)間需保證>2h，替吉奧治療方法同對(duì)照組，用藥期間避免受涼，且禁止接觸冷的物品。21d為1個(gè)化療周期，兩組均需連續(xù)治療3個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo):觀察比較兩組的近期療效；并采用流式細(xì)胞儀檢測免疫功能指標(biāo)Ig A、IgG、Ig M水平；隨訪截止至2019年10月31日，每三個(gè)月通過電話隨訪，記錄兩組無疾病進(jìn)展生存期(PFS)、總生存時(shí)間(OS，接受治療至死亡或隨訪截止)，術(shù)后復(fù)發(fā)率及發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):①療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)實(shí)體瘤療效(RECIST)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD),以SD以上為疾病控制。②按美國國立癌癥研究所(CTCAE3.0)常見不良反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1兩組近期療效比較:觀察組疾病控制率80.56%，對(duì)照組為75.68%，兩組疾病控制率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組近期療效比較n(%)

2.2兩組化療前后免疫指標(biāo)變化:兩組化療后的Ig A、IgG及IgM指標(biāo)均較化療前有明顯升高(P<0.05)；觀察組Ig A及IgG 水平均較對(duì)照組有明顯升高(P<0.05)；但觀察組化療后的Ig M水平則與對(duì)照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組化療前后免疫功能指標(biāo)變化

2.3兩組總生存時(shí)間比較:隨訪截止至2019年10月31日，觀察組中有1例患者失訪，對(duì)照組中有2例患者失訪。觀察組平均PFS為(16.64±11.42)個(gè)月，對(duì)照組平均PFS為(15.09±1.61)個(gè)月，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示：組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.348，P=0.246)。見圖1。觀察組平均OS為(25.90±1.96)個(gè)月，對(duì)照組平均OS為(22.34±2.09)個(gè)月，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示：組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.417，P=0.234)。見圖2。

圖1 兩組PFS KM生存曲線比較

圖2 兩組OS KM生存曲線比較

2.4兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較:隨訪截止至2019年10月31日，觀察組術(shù)后復(fù)發(fā)率28.57%(10/35)；對(duì)照組術(shù)后復(fù)發(fā)率34.28%(12/35)；兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5兩組發(fā)生的不良反應(yīng)比較:觀察組患者周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、血小板降低、白細(xì)胞減少發(fā)生人數(shù)與對(duì)照組比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。中性粒細(xì)胞減少人數(shù)占比明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組發(fā)生的不良反應(yīng)比較n(%)

3 討 論

GC是一種常見的消化道惡性腫瘤，臨床多給予根治術(shù)切除治療，但術(shù)后患者常常出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)情況，可致GC患者死亡[4]。因此，如何控制術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長患者生存時(shí)間為目前臨床的研究重點(diǎn)。既往研究[5]表明，術(shù)后輔助化療可有效改善GC患者的生存預(yù)后。替吉奧屬氟尿嘧啶類藥物，最初僅為晚期GC的一線治療藥物，其中所含的替加氟(FT)生物毒性低，且可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶(5-FU)并起到抗腫瘤作用，另其中的吉美嘧啶(CDHP)可阻止5-FU降解，并維持血藥濃度；奧替拉西(OXO)阻止5-FU連酸化，并減輕胃腸道反應(yīng)[6]。紫杉醇是一種提取自短葉紫衫的抗微管蛋白，可在不損傷DNA的情況下，通過干擾微管功能，抑制細(xì)胞的有絲分裂，并促細(xì)胞凋亡，已被證實(shí)對(duì)于GC、乳腺癌等多種惡性腫瘤均有較好的抗癌作用[7]。研究[8]曾指出，選用奧沙利鉑可治療肝癌等多種癌癥，但其可能引起周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)?；诖?，本研究分別替吉奧+紫杉醇或奧沙利鉑對(duì)晚期GC患者行術(shù)后輔助化療，觀察不同方案的化療效果，以期為臨床選擇合適的GC術(shù)后輔助化療方案提供指導(dǎo)。

國內(nèi)對(duì)老年GC的研究[9]曾報(bào)道稱，每周脂質(zhì)體紫杉醇+替吉奧治療GC的疾病控制率為69.5%與替吉奧+奧沙利鉑的67.9%基本相當(dāng)。本研究結(jié)果則表明，觀察組疾病控制率80.56%，對(duì)照組為75.68%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，略高于國內(nèi)研究結(jié)果。存在差異的原因可能與年齡本研究中納入的GC患者年齡在42～75歲，較國內(nèi)研究的老年GC患者身體素質(zhì)更佳，更能耐受化療有關(guān)，因此本研究中疾病控制率也更高。且本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，隨訪截止至2019年10月31日，觀察組平均PFS、平均OS與對(duì)照組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與國內(nèi)研究結(jié)果基本一致。提示兩組化療方案可使GC患者獲得較為相似的生存時(shí)間。但另有國內(nèi)對(duì)GC的研究[10]則指出，氟尿嘧啶+奧沙利鉑的DFS、OS間均較紫杉醇+序貫替吉奧有明顯延長。存在差異的考慮原因與兩項(xiàng)研究中使用的藥物治療方案并不完全相同有關(guān)。

IgA、IgG及IgM均為免疫球蛋白，其中IgM是體液免疫中最早出現(xiàn)的抗體，而IgG則可調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，還可介導(dǎo)K細(xì)胞發(fā)揮ADCC活性，是較為重要的體液免疫抗體。國內(nèi)對(duì)GC患者[11]研究也曾指出，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧可明顯調(diào)節(jié)患者的CD4+、CD4+/CD8+水平。而本研究結(jié)果表明，與化療前比，兩組化療后的Ig A、IgG及IgM指標(biāo)均有明顯升高，而觀察組化療后Ig A及IgG水平均>對(duì)照組(P均<0.05)，與國內(nèi)研究[12]結(jié)果一致。提示替吉奧+奧沙利鉑可明顯提高GC患者的免疫功能。原因可能為替吉奧可與奧沙利鉑協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用，提高治療效果，并可有效提高機(jī)體免疫功能。

本研究結(jié)果則顯示，兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但另有國內(nèi)研究[12]指出，兩組1～2年的復(fù)發(fā)率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而奧沙利鉑+替吉奧組3年復(fù)發(fā)率則明顯低于紫杉醇+替吉奧組。存在差異的原因可能為本研究中隨訪觀察時(shí)間較短，并未統(tǒng)計(jì)到所有患者的3年復(fù)發(fā)率，進(jìn)而導(dǎo)致兩組研究結(jié)果偏差。本研究結(jié)果還表明，觀察組中性粒細(xì)胞減少人數(shù)占比明顯<對(duì)照組(P均<0.01)。提示，替吉奧+奧沙利鉑可明顯改善服藥后中性粒細(xì)胞減少的情況,原因可能為多數(shù)GC患者體質(zhì)較差，無法耐受長期化療，但奧沙利鉑毒副作用小，且替吉奧中FT、CDHP、OXO可共同作用，減輕胃腸道毒性。因而兩藥聯(lián)合可減少骨髓抑制，并可相對(duì)提高機(jī)體免疫力，使得患者更能耐受化療，故而更能有效抑制中性粒細(xì)胞減少的情況。

綜上所述，紫杉醇+替吉奧與奧沙利鉑+替吉奧輔助化療的近期療效相似，且化療后患者獲得的生存時(shí)間也相仿，奧沙利鉑+替吉奧可減少骨髓抑制的發(fā)生率，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)本研究中尚存不足，如研究樣本較小，未研究不同方案對(duì)GC遠(yuǎn)期化療效果的影響等，需行進(jìn)一步的大樣本研究證實(shí)。