D-二聚體和纖維蛋白原及CT肺動(dòng)脈阻塞指數(shù)與肺栓塞危險(xiǎn)程度的關(guān)系研究

劉萍，曾強(qiáng)，宋珊，王豐

肺栓塞指脫落的血栓或其他物質(zhì)阻塞肺動(dòng)脈或其分支的病理過程，嚴(yán)重時(shí)可引起肺循環(huán)障礙。研究表明，肺栓塞患者病死率較高，而在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家其病死率居心腦血管疾病與惡性腫瘤之后[1-3]。因肺栓塞早期無特異性臨床癥狀，誤診率及漏診率較高。調(diào)查結(jié)果顯示，未治療的肺栓塞患者病死率達(dá)30.0%，而治療后患者病死率可下降至1.5%，因此降低該病病死率的關(guān)鍵在于早期正確判斷病情危險(xiǎn)程度，并針對(duì)不同危險(xiǎn)程度患者進(jìn)行治療[4]。目前對(duì)于肺栓塞危險(xiǎn)程度的判斷仍沿用2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）提出的急性肺栓塞診治指南中的分層方式[5]，但該分層方式需進(jìn)行肺動(dòng)脈CT血管造影技術(shù)（CT Pulmonary Angiography，CTPA）、心臟超聲、血?dú)夥治龅榷喾N檢查，耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高，不利于快速判斷患者病情[6]。本研究旨在分析D-二聚體、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、CT肺動(dòng)脈阻塞指數(shù)（CTI）與肺栓塞危險(xiǎn)程度的相關(guān)性，并探討這三者對(duì)高危肺栓塞的預(yù)測(cè)價(jià)值，以為肺栓塞危險(xiǎn)程度判斷提供新的臨床思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月—2019年9月在自貢市第四人民醫(yī)院接受治療的肺栓塞患者105例，均符合《2014年ESC急性肺栓塞診治指南》中的肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)螺旋CT肺動(dòng)脈造影檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）近3個(gè)月未發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病者；（2）發(fā)病至入院時(shí)間在24 h內(nèi)者；（3）意識(shí)清晰，可配合相關(guān)診斷與治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并慢性肺栓塞者；（2）合并冠心病者；（3）入院前2周內(nèi)接受過腎上腺皮質(zhì)激素、抗凝治療者；（4）合并自身免疫性疾病、心血管疾病、高球蛋白血癥或其他肺部疾病者。根據(jù)肺栓塞危險(xiǎn)程度分層將所有患者分為高危組（n=14）、中危組（n=32）和低危組（n=59）。三組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)自貢市第四人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 肺栓塞危險(xiǎn)程度分層 參照《2014年ESC急性肺栓塞診治指南》對(duì)肺栓塞患者進(jìn)行危險(xiǎn)程度分層[5]，其中低血壓〔收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或血壓下降＞40 mm Hg持續(xù)15 min以上〕或休克，并排除新出現(xiàn)心律失常、低血容量或敗血癥，無論有無右心室功能不全均為高危；無低血壓或休克，但出現(xiàn)右心室功能不全或心肌損傷均為中危；無休克或低血壓且無右心室功能不全或心肌損傷為低危。由2名具有中級(jí)以上技術(shù)職稱的急診科醫(yī)師進(jìn)行判斷，若其結(jié)果不一致時(shí)由另1名具有副高級(jí)以上技術(shù)職稱的專家進(jìn)行仲裁。

1.3 CTPA 所有患者入院當(dāng)天采用日本東芝公司生產(chǎn)的Aquilion 64層螺旋CT在主動(dòng)脈弓上2 cm至膈下2 cm進(jìn)行CTPA。以高壓注射器經(jīng)前臂靜脈注入100 ml碘海醇注射液〔通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000595〕300 mg I/ml，注射速率為4 ml/s，掃描延遲18 s，具體參數(shù)為：管電壓120 kV，管電流300 mA，層厚3 mm，層距3 mm，矩陣512 mm×512 mm[7]。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 D-二聚體、FIB 所有患者入院后抽取外周靜脈血5 ml，于2 h內(nèi)采用日本希森美康公司生產(chǎn)的Sysmex-1500全自動(dòng)血凝分析儀及其配套試劑進(jìn)行檢測(cè)，D-二聚體經(jīng)免疫比濁法檢測(cè)，F(xiàn)IB經(jīng)Clauss法進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.2 CTI 參照文獻(xiàn)[8]以CTI=〔∑（n×d）/40〕×100%為計(jì)算公式，其中n表示栓子數(shù)量，將每側(cè)肺分為10個(gè)肺段，1個(gè)肺段動(dòng)脈出現(xiàn)栓子為1分，n值范圍為1～20分；d為阻塞程度得分，部分阻塞計(jì)1分，完全阻塞計(jì)2分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；D-二聚體、FIB、CTI與肺栓塞危險(xiǎn)程度的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）以分析D-二聚體、FIB、CTI及其聯(lián)合檢測(cè)對(duì)高危肺栓塞的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者D-二聚體、FIB和CTI比較 三組患者D-二聚體、FIB及CTI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中中危組、高危組患者D-二聚體、FIB、CTI高于低危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；高危組患者D-二聚體、FIB、CTI高于中危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 三組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data in three groups

表2 三組患者D-二聚體、FIB、CTI比較（±s）Table 2 Comparison of D-dimer，F(xiàn)IB and CTI in three groups

表2 三組患者D-二聚體、FIB、CTI比較（±s）Table 2 Comparison of D-dimer，F(xiàn)IB and CTI in three groups

注：FIB=纖維蛋白原，CTI=CT肺動(dòng)脈阻塞指數(shù)；與低危組比較，aP＜0.05；與中危組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) D-二聚體（mg/L） FIB（g/L） CTI（%）低危組 59 6.15±2.51 4.53±1.84 29.18±9.24中危組 32 9.30±2.94a 5.91±2.06a 35.29±10.53a高危組 14 12.04±3.71ab 7.31±2.58ab 54.06±13.07ab F值 30.348 51.701 33.859 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，D-二聚體、FIB、CTI與肺栓塞危險(xiǎn)程度分層均呈正相關(guān)（rs值分別為 0.610、0.599、0.596，P值分別為 0.014、0.009、0.028，見圖 1～3）。

2.3 預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析顯示，D-二聚體預(yù)測(cè)高危肺栓塞的最佳截?cái)嘀禐?.93 mg/L，ROC曲線下面積（AUC）為 0.692〔95%CI（0.522，0.862）〕，靈敏度為64.29%，特異度為71.43%；FIB預(yù)測(cè)高危肺栓塞的最佳截?cái)嘀禐?.15 g/L，AUC為0.823〔95%CI（0.725，0.921）〕，靈敏度為64.29%，特異度為75.82%；CTI預(yù)測(cè)高危肺栓塞的最佳截?cái)嘀禐?2.07%，AUC為0.806〔95%CI（0.681，0.931）〕，靈敏度為71.43%，特異度為78.02%，見圖4；聯(lián)合診斷預(yù)測(cè)高危肺栓塞的靈敏度為92.86%，特異度為93.41%。

3 討論

肺栓塞是因內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動(dòng)脈主干或其主要分支而引起肺循環(huán)障礙的綜合征，以肺循環(huán)及呼吸功能障礙為主要表現(xiàn)，其病死率較高，因此在診斷該病時(shí)還需對(duì)病情的危險(xiǎn)程度進(jìn)行判斷以制定治療策略[9-11]。目前ESC指南推薦的肺栓塞診斷手段主要依靠CTPA等相關(guān)技術(shù)，對(duì)肺栓塞危險(xiǎn)程度的判斷還需要根據(jù)心臟超聲、腦鈉肽、心肌酶譜等檢查結(jié)果，而上述檢查時(shí)間較長(zhǎng)且費(fèi)用較高，因此有必要尋找其他較為簡(jiǎn)便的預(yù)測(cè)手段[12]。

D-二聚體系纖維蛋白單體經(jīng)活化因子Ⅷ交聯(lián)后再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的降解物，其可反映藥物溶栓效果及診斷與篩選新血栓[13-14]。正常狀態(tài)下D-二聚體水平較低，但血管內(nèi)發(fā)生纖維溶解或血栓形成時(shí)可致其水平明顯升高。本研究結(jié)果顯示，中危組、高危組患者D-二聚體高于低危組，高危組患者D-二聚體高于中危組；D-二聚體與肺栓塞危險(xiǎn)程度分層呈正相關(guān)；D-二聚體預(yù)測(cè)高危肺栓塞的截?cái)嘀禐?.93 mg/L，AUC為0.692〔95%CI（0.522，0.862）〕，靈敏度為64.29%，特異度為71.43%，與既往研究結(jié)果一致[15]。分析其發(fā)生的原因可能是血管內(nèi)血栓形成可致凝血酶原活性上升而激發(fā)纖溶狀態(tài)，升高D-二聚體水平，且隨病情危險(xiǎn)程度的增加，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)越來越高，D-二聚體水平越來越高[16]。但單純D-二聚體預(yù)測(cè)肺栓塞危險(xiǎn)程度的靈敏度及特異度均有限，尤其是在下肢深靜脈血栓形成等多種疾病中其均明顯升高，因此單獨(dú)使用D-二聚體對(duì)肺栓塞危險(xiǎn)程度進(jìn)行預(yù)測(cè)其價(jià)值有限。

圖1 D-二聚體與肺栓塞危險(xiǎn)程度分層相關(guān)性分析Figure 1 Analysis of the relationship between D-dimer and the risk stratification of pulmonary embolism

圖2 FIB與肺栓塞危險(xiǎn)程度分層相關(guān)性分析Figure 2 Analysis of the relationship between FIB and the risk stratification of pulmonary embolism

圖3 CTI與肺栓塞危險(xiǎn)程度分層相關(guān)性分析Figure 3 Analysis of the relationship between CTI and the risk stratification of pulmonary embolism

圖4 D-二聚體、FIB、CTI對(duì)高危肺栓塞的預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線Figure 4 ROC curve of the predictive value of D-dimer，F(xiàn)IB and CTI for high risk of pulmonary embolism

FIB是由肝細(xì)胞合成并分泌的一種急性期的反應(yīng)蛋白，在正常情況下其在止血過程中發(fā)揮重要作用，同時(shí)FIB是血栓形成的危險(xiǎn)因素之一[17]。本研究結(jié)果顯示，中危組、高危組患者FIB高于低危組，高危組患者FIB高于中危組；FIB與肺栓塞危險(xiǎn)程度分層呈正相關(guān)；FIB預(yù)測(cè)高危肺栓塞的最佳截?cái)嘀禐?.15 g/L，AUC為0.823〔95%CI（0.725，0.921）〕，靈敏度為64.29%，特異度為75.82%，分析其發(fā)生的原因可能是FIB可與血小板膜蛋白結(jié)合而激活血小板，并促進(jìn)血小板聚集從而使全血及血漿黏度增大，且高FIB對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成均有明顯促進(jìn)作用，進(jìn)而使患者出現(xiàn)纖溶亢進(jìn)而致D-二聚體水平升高，加重肺栓塞病情[18]。但因FIB檢測(cè)受手術(shù)、感染、出血、腦卒中、血液系統(tǒng)疾病等多因素影響，且其預(yù)測(cè)肺栓塞危險(xiǎn)程度的靈敏度及特異度不高，單獨(dú)判斷高危肺栓塞患者的漏診風(fēng)險(xiǎn)較高。

CTPA是目前診斷肺栓塞及監(jiān)測(cè)治療效果的主要方法，其可有效顯示栓塞部位及栓塞情況，既往CTPA對(duì)肺栓塞的診斷主要以定性為主，近年隨著CTI的提出，越來越多的研究證實(shí)CTI可判斷肺栓塞患者危險(xiǎn)程度[19]。本研究結(jié)果顯示，中危組、高危組患者CTI高于低危組，高危組患者CTI高于中危組；CTI與肺栓塞危險(xiǎn)程度分層呈正相關(guān)；CTI預(yù)測(cè)高危肺栓塞的最佳截?cái)嘀禐?2.07%，AUC為0.806〔95%CI（0.681，0.931）〕，靈敏度為71.43%，特異度為78.02%，與既往研究結(jié)果一致[20]。分析其原因可能是CTI可直接從CTPA結(jié)果中獲取信息，對(duì)明確患者危險(xiǎn)程度及其量化評(píng)價(jià)具有重要意義。但CTI對(duì)肺栓塞患者血液狀態(tài)無反應(yīng)，因此將CTI與D-二聚體、FIB等指標(biāo)相結(jié)合，可能會(huì)有效反映肺栓塞患者危險(xiǎn)程度及血液高凝狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，D-二聚體、FIB聯(lián)合CTI預(yù)測(cè)高危肺栓塞的靈敏度為92.86%，特異度為93.41%，提示三者聯(lián)合預(yù)測(cè)高危肺栓塞患者價(jià)值較高，但仍需進(jìn)一步分析。

綜上所述，D-二聚體、FIB、CTI均與肺栓塞危險(xiǎn)程度呈正相關(guān)，且D-二聚體、FIB、CTI及其聯(lián)合對(duì)高危肺栓塞患者均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究為單中心研究，樣本量較小，結(jié)果可能存在信息偏倚，下一步將擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行多中心研究以證實(shí)本研究結(jié)論。

本文無利益沖突。