非神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤患者圍術(shù)期缺血性腦卒中的研究進展

白海威，祝琳，劉暢，韓穎

目前我國惡性腫瘤發(fā)病率逐年升高，尤其肺癌已成為我國第三大死因[1]。隨著人口老齡化、惡性腫瘤發(fā)病率的升高以及醫(yī)療水平的提高，越來越多具有糖尿病、高血壓等腦血管病危險因素的高齡患者得到了手術(shù)治療的機會。根據(jù)惡性腫瘤分型、分期不同，部分患者會采用先放療、化療然后手術(shù)的方案。綜合因素增加了惡性腫瘤患者圍術(shù)期腦卒中發(fā)生風(fēng)險，其是圍術(shù)期嚴重的手術(shù)并發(fā)癥，一旦發(fā)生，常降低患者生活質(zhì)量，增加衛(wèi)生資源的利用及醫(yī)療糾紛。有研究顯示，圍術(shù)期腦卒中會直接增加患者的病死率[2]。目前麻醉學(xué)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會共識聲明將圍術(shù)期腦卒中定義為：術(shù)中或術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)的缺血性或出血性腦卒中[3]。根據(jù)相關(guān)研究，圍術(shù)期缺血性腦卒中發(fā)生率遠高于出血性腦卒中，大約僅有1%為出血性腦卒中[4]。因此，圍術(shù)期腦卒中的研究主要以缺血性腦卒中為主。

目前腫瘤相關(guān)的缺血性腦卒中及圍術(shù)期腦卒中受到了越來越多學(xué)者的關(guān)注，但針對非神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤患者圍術(shù)期缺血性腦卒中的研究仍相對匱乏。曾有國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，采用手術(shù)治療的腫瘤患者較未采用手術(shù)治療的腫瘤患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險明顯增加[5]。本文就非神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤患者圍術(shù)期缺血性腦卒中流行病學(xué)、病理生理機制、危險因素進行梳理總結(jié)，以期為臨床工作提供幫助。

1 流行病學(xué)

BATEMAN等[6]研究了2000—2004年131 067例結(jié)腸部分切除術(shù)、39 339例肺葉或肺段切除術(shù)以及201 235例髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者，結(jié)果顯示，住院期間缺血性腦卒中發(fā)病率分別為0.7%、0.6%及0.2%，表明手術(shù)越復(fù)雜缺血性腦卒中發(fā)病率越高。SELIM[7]認為心臟大血管手術(shù)圍術(shù)期腦卒中發(fā)病率為1.4%～9.7%。MASHOUR等[8]發(fā)現(xiàn)非心臟、神經(jīng)和非大血管外科手術(shù)的圍術(shù)期缺血性腦卒中的發(fā)生率為0.1%～1.9%。NG等[9]研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期腦卒中發(fā)病率為0.5%～7.4%，差別很大。上述研究均圍繞圍術(shù)期腦卒中進行，因各項研究中研究人群、試驗設(shè)計、診斷標(biāo)準(zhǔn)及隨訪時間不同等多種因素的影響，得出的結(jié)論有一定差異。

研究表明，隨著年齡的增加，圍術(shù)期腦卒中發(fā)病率相應(yīng)增加。BATEMAN等[6]研究發(fā)現(xiàn)，65歲以上患者結(jié)腸部分切除術(shù)后、肺葉或肺段切除術(shù)后、髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后缺血性腦卒中發(fā)病率由0.7%、0.6%、0.2%分別升至1.0%、0.8%、0.3%。由于術(shù)中鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑阻礙神經(jīng)系統(tǒng)的評估，患者表現(xiàn)為輕微而短暫的異常甚至可能會掩蓋急性神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損癥狀，因此可能存在圍術(shù)期腦卒中發(fā)病率被低估的可能[10]。有隊列研究顯示，接受手術(shù)的患者認知功能評分較未接受手術(shù)的患者下降幅度更大[11]，可能與圍術(shù)期更隱蔽的隱性腦卒中導(dǎo)致的認知功能下降有關(guān)[12]。一項納入1 114例65歲以上患者的國際前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，擇期非心臟手術(shù)患者術(shù)后3 d譫妄發(fā)生率較低（5%），但同期內(nèi)出現(xiàn)隱性腦卒中的患者譫妄發(fā)生率高于未出現(xiàn)隱性腦卒中的患者，這表明，隱性腦卒中可能是術(shù)后譫妄的一個潛在病因[13]，提示應(yīng)注意術(shù)后譫妄的患者存在隱性腦卒中的可能。

惡性腫瘤發(fā)病率高，侵襲性強，擴散快，被認為是一種全身性疾病，其中腦血管病是其最常見的并發(fā)癥之一[14]，二者獨立又互相影響，大約15%的癌癥患者伴有腦血管病，其出血性腦卒中和缺血性腦卒中的發(fā)生率基本相同[15]。缺血性腦卒中患者的潛在癌癥患病率高于一般人群，有6%～12%被發(fā)現(xiàn)合并惡性腫瘤[16]。近期研究顯示，惡性腫瘤合并缺血性腦卒中患者發(fā)病年齡較早，隱性腦卒中占比較高[17]，有20%～40%者無傳統(tǒng)的腦卒中危險因素[18]，提示缺血性腦卒中發(fā)生可能與惡性腫瘤有關(guān)。

陳雅娟等[5]研究發(fā)現(xiàn)，采用手術(shù)治療的腫瘤患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險性是未采用手術(shù)治療的腫瘤患者的3.663倍，提示手術(shù)治療可能導(dǎo)致惡性腫瘤患者圍術(shù)期缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險增加。程道賓等[19]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，4 437例肝癌切除術(shù)患者發(fā)生7例圍術(shù)期缺血性腦卒中，占0.16%，部分患者存在術(shù)中低血壓及血清D-二聚體、CA125、CA199水平明顯升高，上述因素很有可能參與了肝癌切除術(shù)圍術(shù)期缺血性腦卒中的發(fā)生，且其中1例患者死于缺血性腦卒中。KIKURA等[10]研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期缺血性腦卒中30 d內(nèi)死亡率明顯增加，高達18%～26%，而單純?nèi)毖阅X卒中死亡率約為10%[3]，提示圍術(shù)期缺血性腦卒中具有高死亡率。一項納入了2003—2014年4 894例接受乳腺癌手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌手術(shù)圍術(shù)期缺血性腦卒中患者有13例，占所有住院接受乳腺癌手術(shù)患者的0.27%，其中9例無傳統(tǒng)腦卒中危險因素，且發(fā)生在術(shù)后前3 d，考慮與血液高凝狀態(tài)及手術(shù)等因素有關(guān)[20]。

惡性腫瘤患者行手術(shù)治療，因手術(shù)涉及范圍較大、手術(shù)相對復(fù)雜、患者基線身體狀況較差、術(shù)前采取放化療等因素，可能導(dǎo)致相對更高的圍術(shù)期缺血性腦卒中發(fā)生率。而且，術(shù)中鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑的應(yīng)用或者梗死部位位于腦的相對靜區(qū)未引起明顯的臨床癥狀，導(dǎo)致流行病學(xué)數(shù)據(jù)可能被低估。由于非神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤圍術(shù)期缺血性腦卒中的相關(guān)研究較少，且其圍術(shù)期的相關(guān)狀態(tài)包含良性疾病圍術(shù)期，故本文分析時采用了部分非惡性腫瘤手術(shù)的文獻研究。

2 病理生理機制

腦血管血栓形成是多種因素綜合作用的結(jié)果，從病理生理角度看，其既與凝血系統(tǒng)異常、血流緩慢及血液黏滯性改變有關(guān)，又與組織損傷、血管內(nèi)皮受損有關(guān)[21]。非神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤圍術(shù)期缺血性腦卒中患者由于體內(nèi)惡性腫瘤的存在、圍術(shù)期特殊的體內(nèi)狀態(tài)、臨床治療的復(fù)雜性，更易出現(xiàn)各種病理生理機制的紊亂。

2.1 腫瘤相關(guān) 目前研究認為，腫瘤引起的高凝狀態(tài)可能是惡性腫瘤人群發(fā)生缺血性腦卒中的主要原因[22]。既往多項研究表明，合并惡性腫瘤的缺血性腦卒中患者的凝血及炎癥相關(guān)指標(biāo)如D-二聚體、血小板計數(shù)、纖維蛋白原、同型半胱氨酸和C反應(yīng)蛋白，明顯高于單純?nèi)毖阅X卒中患者[23-25]。其中D-二聚體作為繼發(fā)性纖溶代謝產(chǎn)物，其水平升高提示機體處于高凝狀態(tài)，是惡性腫瘤患者發(fā)生缺血性腦卒中的獨立危險因素[26]。分析高凝狀態(tài)可能與下列因素有關(guān)：惡性腫瘤細胞可直接刺激血栓形成，又可通過促凝活性的增高及抗凝活性的降低導(dǎo)致血液凝固性增強[23]。

腫瘤細胞表達組織因子（與因子Ⅶ結(jié)合）和腫瘤促凝劑通過釋放炎性細胞因子和血管內(nèi)皮生長因子等增強促凝活性和增加血管生成的遞質(zhì)[27-28]，其還過度表達吸引白細胞的細胞因子，可能引發(fā)炎性反應(yīng)，產(chǎn)生血栓前期效應(yīng)[29]。JOVIN等[30]研究CA125與缺血性腦卒中的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤合并缺血性腦卒中患者CA125水平明顯升高，同時伴有血液凝固性升高，提示具有黏蛋白特性的CA125會導(dǎo)致患者血液凝固性升高，并可能與惡性腫瘤相關(guān)缺血性腦卒中的發(fā)病有關(guān)。

2.2 手術(shù)相關(guān) 手術(shù)創(chuàng)傷及相關(guān)的組織受損可激活凝血系統(tǒng)，降低纖溶系統(tǒng)的活性而導(dǎo)致高凝狀態(tài)，有利于血栓形成。一項流行病學(xué)研究顯示，惡性腫瘤細胞釋放大量的組織因子，引起血小板的活化以及血管內(nèi)皮細胞的損傷，從而增加了惡性腫瘤患者發(fā)生血栓的風(fēng)險，術(shù)后這種風(fēng)險可由10%～30%升高至50%[21]。SELIM[7]研究發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后纖溶蛋白酶原激活物抑制物的活性增加，組織纖溶酶激活物減少，血栓前體蛋白、D-二聚體水平及纖維蛋白原降解產(chǎn)物迅速增加，并可持續(xù)至術(shù)后14～21 d。手術(shù)繼發(fā)的急性全身炎性反應(yīng)也會誘發(fā)或加重腦的缺血性損傷。

RAJEEV-KUMAR等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌患者中，開腹手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)相比，1年內(nèi)缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險增加了70%，即使在調(diào)整了心腦血管危險因素、估計的死亡風(fēng)險和整體嚴重程度之后也是如此，對此有幾種可能的機制解釋，包括更強烈的炎癥和高凝反應(yīng)，以及開腹手術(shù)后更大劑量的阿片類藥物的應(yīng)用，其中全身炎性反應(yīng)升高與血管內(nèi)皮細胞損傷加重有關(guān)，從而導(dǎo)致缺血性腦卒中[32]。雖然此項研究定義時間為1年，但也從側(cè)面反映了手術(shù)創(chuàng)傷對缺血性腦卒中的影響。有研究表明，急診手術(shù)患者較擇期手術(shù)患者更易發(fā)生圍術(shù)期腦卒中[33]。

總體上看，局部麻醉患者圍術(shù)期缺血性腦卒中的發(fā)病率低于全身麻醉患者。術(shù)中麻醉時，全身麻醉藥物除本身具備中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性外，還會使外周血管擴張，而麻醉過深會出現(xiàn)低血壓或血壓劇烈波動導(dǎo)致腦灌注不足從而容易誘發(fā)腦分水嶺梗死。

2.3 其他 部分惡性腫瘤患者術(shù)前會進行不同頻次的放療、化療，其會對血管內(nèi)皮細胞造成損傷[34]?；熕幬锟墒沟鞍踪|(zhì)C、S缺乏，抗凝血酶Ⅱ減少及反應(yīng)性血小板增多，從而導(dǎo)致高凝狀態(tài)[35]?；熯€會因引起食欲下降、嚴重嘔吐等導(dǎo)致患者血液濃縮，易出現(xiàn)高凝狀態(tài)?；熎陂g的支持治療中如促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子的使用也可增加血栓形成風(fēng)險[36]。

因此，在臨床工作中，對于惡性腫瘤患者，應(yīng)常規(guī)篩查凝血及炎性相關(guān)指標(biāo)，綜合分析患者是否存在高凝狀態(tài)，必要時應(yīng)結(jié)合患者病情啟動抗凝治療；對于手術(shù)醫(yī)師而言，建議充分了解患者自發(fā)現(xiàn)腫瘤至手術(shù)治療期間的其他治療方案及其不良反應(yīng)，充分做好術(shù)前評估，尤其注重惡性腫瘤患者術(shù)中及術(shù)后血流動力學(xué)的管理。

3 危險因素

非神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤圍術(shù)期缺血性腦卒中患者除了受傳統(tǒng)缺血性腦卒中危險因素如年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、既往缺血性腦卒中病史等影響外，還受惡性腫瘤及手術(shù)相關(guān)的危險因素影響。

3.1 術(shù)前危險因素

3.1.1 惡性腫瘤相關(guān) 惡性腫瘤栓塞是導(dǎo)致缺血性腦卒中的常見原因之一。SACK等[37]將惡性腫瘤患者常見的因凝血和纖溶異常造成的血栓栓塞事件統(tǒng)稱為Trousseau綜合征，其中無菌性血栓性心內(nèi)膜炎（non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE）是惡性腫瘤患者發(fā)生缺血性腦卒中的最常見原因之一[38]。NBTE是由于高凝狀態(tài)下無菌性的纖維蛋白原、血小板等物質(zhì)沉積在心臟瓣膜上，形成無菌性血小板和纖維蛋白性血栓，當(dāng)其脫落進入動脈系統(tǒng)便會導(dǎo)致腦栓塞的發(fā)生，最常見于乳腺癌、胰腺癌或肺腺癌患者[38]。有報道顯示，在影像學(xué)多血管供血區(qū)出現(xiàn)的多發(fā)散在性梗死且梗死主要位于多個動脈末端區(qū)域是腫瘤相關(guān)缺血性腦卒中的主要表現(xiàn)形式[18，24]。另外，頸部惡性腫瘤可因直接壓迫或浸潤頭頸部動脈血管壁而導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)生[39]。

3.1.2 其他 除了惡性腫瘤相關(guān)的危險因素，MORALESVIDAL等[40]總結(jié)了圍術(shù)期腦卒中的其他危險因素，包括：高齡、周圍血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、中斷抗血栓治療等。MASHOUR等[8]研究發(fā)現(xiàn)，年齡＞62歲是腦卒中的危險因素，而年齡越大，則相應(yīng)的惡性腫瘤發(fā)病率越高，推測惡性腫瘤患者圍術(shù)期缺血性腦卒中發(fā)生率高與高齡患者比例偏高有關(guān)。MCKHANN等[41]用多因素Logistic回歸法分析證實：高血壓、糖尿病、腦卒中病史是圍術(shù)期缺血性腦卒中發(fā)生的術(shù)前高危因素；術(shù)前腦卒中病史與術(shù)后缺血性腦卒中的易患性獨立相關(guān)。KIKURA等[10]認為，術(shù)前長時間低血壓、脫水、缺氧及較低的通氣量是術(shù)后缺血性腦卒中的相關(guān)危險因素。對于擇期手術(shù)，術(shù)前一般會建議提前停用抗血小板聚集或抗凝藥以減少術(shù)中出血風(fēng)險，但停用上述藥物常會使患者面臨缺血性腦卒中的風(fēng)險[10，42]。此外還有研究表明，血紅蛋白水平低于9 g/dl的貧血狀態(tài)會增加圍術(shù)期腦卒中發(fā)生風(fēng)險[43]，而惡性腫瘤患者常因疾病消耗或進食差或原發(fā)腫瘤導(dǎo)致的潰瘍出血而存在貧血現(xiàn)象。另有文獻報道，β-受體阻滯劑的應(yīng)用也可作為一般手術(shù)圍術(shù)期發(fā)生腦卒中的危險因素[44]，然而另一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，高選擇性的β1-受體阻滯劑的應(yīng)用與較低的術(shù)后腦卒中發(fā)生率相關(guān)[45]。

3.2 術(shù)中危險因素 相比良性病手術(shù)而言，惡性腫瘤手術(shù)治療者，因術(shù)中對腫瘤組織的牽拉、擠壓導(dǎo)致血管內(nèi)血栓脫落、疏松的瘤體斷裂，進而導(dǎo)致細小的瘤細胞進入血流形成癌栓，從而導(dǎo)致圍術(shù)期缺血性腦卒中的發(fā)生。YAMAMOTO等[46]報道左肺上葉切除術(shù)患者，惡性腫瘤栓子沿動脈血流進入血液循環(huán)，閉塞腦動脈導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生，經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，左肺上葉切除術(shù)是缺血性腦卒中發(fā)生的獨立危險因素。李柏成等[47]報道1例腎癌根治術(shù)后發(fā)生大面積缺血性腦卒中的患者發(fā)現(xiàn)，術(shù)中牽拉、擠壓腫瘤可能導(dǎo)致癌栓脫落出現(xiàn)腦栓塞。

缺血性腦卒中發(fā)生后，腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損可以持續(xù)2～6個月，因此BLACKER等[48]推薦推遲擇期手術(shù)至腦卒中發(fā)病1～3個月以后，而在某些高危情況下，與早期手術(shù)相比，延遲擇期手術(shù)可能對患者的危害更大[49]。對于限期手術(shù)患者，如惡性腫瘤手術(shù)，推遲時更需要謹慎。惡性腫瘤本身導(dǎo)致的機體特殊狀態(tài)術(shù)前即會導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生，甚至有些惡性腫瘤會以缺血性腦卒中為首發(fā)表現(xiàn)形式[24]，對于Trousseau綜合征，早期行手術(shù)根除原發(fā)腫瘤是其治療的基礎(chǔ)，而距缺血性腦卒中發(fā)病時間較近又增加了圍術(shù)期缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險。

3.3 術(shù)后危險因素 術(shù)后電解質(zhì)紊亂和血容量變化增加了心房的異位活動，是心律失常的一個誘因，尤其是心房纖顫能夠增加圍術(shù)期缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險。因此，術(shù)后應(yīng)給予患者心電監(jiān)測，同時糾正電解質(zhì)紊亂及血容量變化。美國胸科醫(yī)師學(xué)會建議，對既往有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史的患者，術(shù)后出現(xiàn)心房纖顫，應(yīng)給予肝素治療至術(shù)后30 d，直至其轉(zhuǎn)為竇性心律[50]。

術(shù)后臥床導(dǎo)致的血流瘀滯、術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)、術(shù)后止血藥物的應(yīng)用以及術(shù)后護理不當(dāng)導(dǎo)致的脫水同樣與圍術(shù)期缺血性腦卒中發(fā)生密切相關(guān)[51]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)隱性腦卒中可能與圍術(shù)期血流動力學(xué)變化有關(guān)，而全身血流動力學(xué)的變化可能與彌漫性動脈粥樣硬化或慢性高血壓有關(guān)[13]。腦血流量降低會減弱其對于血管內(nèi)微栓子物質(zhì)的沖刷，從而增加缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險。惡性腫瘤患者因體內(nèi)高凝狀態(tài)易導(dǎo)致血管內(nèi)微栓子增多，從而更易導(dǎo)致圍術(shù)期缺血性腦卒中的發(fā)生。圍術(shù)期血壓個性化管理患者的意識改變（格拉斯哥昏迷量表評分＞15分）低一標(biāo)準(zhǔn)化管理患者[52]，所以推薦術(shù)前充分綜合評估患者個體情況，建議針對患者具體情況進行個性化管理。

為最大限度降低惡性腫瘤患者圍術(shù)期缺血性腦卒中的發(fā)生率，建議積極控制可控因素，術(shù)前積極評估每個個體所具有的危險因素。比如肺功能較差患者可以通過吹氣鍛煉提高肺活量；對于貧血患者可適當(dāng)通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、口服藥物等方式來給予糾正，嚴重者可通過輸血來糾正；既往有缺血性腦卒中病史或高齡患者，完善術(shù)前腦血管檢查，對于血管基礎(chǔ)差者尤其需要注意術(shù)中及術(shù)后血壓的平穩(wěn)以保障腦血流灌注；圍術(shù)期進行血栓事件分層風(fēng)險評價以決定是否停用抗血栓藥物等。

4 小結(jié)

非神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤圍術(shù)期缺血性腦卒中是一種獨特的臨床病理生理學(xué)過程，是多種危險因素綜合作用的結(jié)果，雖少見但病死率高。對于非神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤圍術(shù)期缺血性腦卒中應(yīng)以預(yù)防為主，術(shù)前充分評估及準(zhǔn)備，術(shù)中、術(shù)后積極控制危險因素，及時對患者進行評估，早期識別圍術(shù)期缺血性腦卒中，并盡早診斷、治療及進行神經(jīng)功能康復(fù)訓(xùn)練，以提高患者的生存質(zhì)量。

本文無利益沖突。