肺動脈高壓患者的異常氧代謝研究進(jìn)展

禹雪，柳志紅

氧氣是線粒體呼吸鏈氧化磷酸化的最終電子受體，肺通過攝取外界氧氣并不斷運輸至全身各處進(jìn)行氧利用，人體才能維持生存。鐵代謝與氧代謝密不可分，血紅蛋白中血紅素鐵與氧結(jié)合進(jìn)行氧的運輸；而氧利用時細(xì)胞氧化磷酸化需要通過鐵硫基團(tuán)和血紅素基團(tuán)中的鐵進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移和氧活化[1]。因此，缺鐵不僅影響氧運輸，還在細(xì)胞水平影響氧代謝，進(jìn)一步降低肺動脈高壓患者的氧攝取，導(dǎo)致運動不耐受，影響患者生活質(zhì)量。不管有無睡眠呼吸暫停綜合征，夜間低氧血癥在肺動脈高壓患者中常見，并且與疾病嚴(yán)重程度和右心功能相關(guān)。提示臨床醫(yī)生要重視對肺動脈高壓患者進(jìn)行夜間低氧血癥的篩查，而不是僅針對可疑睡眠呼吸暫停綜合征患者進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測。心肺運動試驗通過定量氣體交換來綜合評估肺動脈高壓患者的心肺功能。攝氧相關(guān)指標(biāo)能體現(xiàn)肺動脈高壓患者的循環(huán)適應(yīng)能力，并對患者運動耐力下降的程度進(jìn)行危險分層，從而指導(dǎo)治療方案。本文就缺鐵、夜間低氧血癥以及攝氧相關(guān)的心肺運動試驗指標(biāo)與肺動脈高壓的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 鐵代謝與氧代謝旁路相互調(diào)控

血紅蛋白是有效的氧氣運輸工具，經(jīng)肺攝取的氧氣通過心臟經(jīng)血液循環(huán)運輸?shù)綑C(jī)體各器官和組織，供細(xì)胞利用。此外，氧氣作為線粒體內(nèi)呼吸鏈的最終電子受體，其活化需要鐵的參與。因此，在整體水平上，缺鐵可能通過影響血紅蛋白水平降低動脈血氧含量；在細(xì)胞水平上，其又能影響氧化磷酸化過程中氧的利用[2]。在整體水平上，心肺系統(tǒng)調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)，使外界氣體中足夠的氧氣被運輸至細(xì)胞進(jìn)行氧利用；而在細(xì)胞水平上，維持正常氧分壓至關(guān)重要。

鐵對于氧氣行使其生物學(xué)功能具有重要作用，不管是在整體水平還是在細(xì)胞水平上，鐵代謝和氧代謝旁路相互調(diào)控，密不可分。低氧通過以下途徑影響鐵穩(wěn)態(tài)：（1）通過誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素升高骨髓源性erythroferrone的水平，其能抑制鐵調(diào)素表達(dá)[3]；（2）增加促激素轉(zhuǎn)化酶furin的表達(dá)，furin既能通過鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白和骨形成蛋白受體旁路調(diào)節(jié)、參與鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄，又參與鐵調(diào)素前肽至成熟鐵調(diào)素蛋白的加工過程[4-5]；（3）增加鐵調(diào)節(jié)蛋白2的水平；（4）增加缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-2α與鐵轉(zhuǎn)運蛋白基因上的低氧反應(yīng)原件結(jié)合，上調(diào)腸上皮細(xì)胞對飲食中鐵的吸收[6]；（5）直接上調(diào)HIF靶基因中鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因例如二價金屬離子轉(zhuǎn)運體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等[7]。缺鐵同樣會影響氧穩(wěn)態(tài)：首先，亞鐵離子是脯氨酸羥化酶的輔助因子，細(xì)胞內(nèi)缺鐵會引起HIF的穩(wěn)定積聚，誘導(dǎo)類似低氧引起的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。其次，細(xì)胞內(nèi)缺鐵可抑制HIF-2α的翻譯表達(dá)，從而將HIF-2α調(diào)節(jié)基因的表達(dá)與鐵代謝聯(lián)系起來[8]。

2 缺鐵與肺動脈高壓

大部分有關(guān)缺鐵與肺動脈高壓的研究集中于特發(fā)性肺動脈高壓和艾森曼格綜合征[9]。然而也有研究表明，缺鐵是機(jī)體對缺氧過度代償造成的后果，這在呼吸系統(tǒng)疾病如肺動脈高壓中常見[7]。

RUITER等[10]首先在特發(fā)性肺動脈高壓患者中進(jìn)行了缺鐵調(diào)查并發(fā)現(xiàn)：70例患者中有43%合并缺鐵，合并缺鐵的特發(fā)性肺動脈高壓患者6 min步行距離明顯縮短。這項研究結(jié)果在后來SOON等[11]的研究中得到證實：與慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者相比，特發(fā)性肺動脈高壓患者缺鐵發(fā)生率更高。來自英國的學(xué)者RHODES等[12]發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺動脈高壓患者鐵調(diào)素水平明顯升高，并與疾病嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后不佳有關(guān)。DECKER等[13]進(jìn)一步證實了肺動脈高壓患者存在缺鐵，其研究顯示：特發(fā)性肺動脈高壓患者鋅原卟啉水平較高，表明沒有足夠的亞鐵參與形成血紅素，同時鋅原卟啉水平與患者疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。肺動脈高壓患者還有較高的紅細(xì)胞分布寬度，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)指標(biāo)例如肺動脈壓力和6 min步行距離具有相關(guān)性[14]。RHODES等[15]在2017年對肺動脈高壓患者的血漿進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)9個循環(huán)蛋白增加了患者死亡風(fēng)險，其中纖溶酶原和促紅細(xì)胞生成素與異常鐵代謝有關(guān)。

艾森曼格綜合征相關(guān)性肺動脈高壓是最早發(fā)現(xiàn)的缺鐵肺動脈高壓亞型，這可能是由慢性發(fā)紺繼發(fā)的紅細(xì)胞代償性增生導(dǎo)致的，但其具體機(jī)制至今未明。另外一個導(dǎo)致此類患者缺鐵的因素可能是既往靜脈切開術(shù)的常規(guī)使用增加了患者發(fā)生咯血、貧血和缺鐵的風(fēng)險[16]，但現(xiàn)在不再推薦應(yīng)用靜脈切開術(shù)。艾森曼格綜合征患者缺鐵與其不良事件的發(fā)生相關(guān)[17]，應(yīng)及時糾正缺鐵。RUITER等[18]調(diào)查了系統(tǒng)性硬化癥患者的缺鐵發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)合并與不合并肺動脈高壓的系統(tǒng)性硬化癥患者其缺鐵發(fā)生率分別為46.1%和16.4%，同時缺鐵與患者的運動耐量和生存率下降有關(guān)。此外，第5大類肺動脈高壓亞型中的溶血性貧血，例如鐮刀型貧血和地中海貧血均存在鐵代謝失調(diào)。

3 夜間低氧血癥與肺動脈高壓

既往研究表明，呼吸系統(tǒng)疾病由于其肺功能下降易出現(xiàn)夜間低氧血癥[19]，帶來不良血流動力學(xué)效應(yīng)，影響睡眠質(zhì)量甚至對患者生存產(chǎn)生影響。肺動脈高壓患者日間血氧飽和度一般維持在參考范圍或僅有輕微下降[20]，但日間血氧飽和度并不能反映夜間氣體交換，一定程度上導(dǎo)致夜間低氧血癥被低估。未治療的夜間低氧血癥通過對肺血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的效應(yīng)誘導(dǎo)肺血管收縮，引起肺血管阻力和壓力的持續(xù)升高，導(dǎo)致右心功能不全，同時引發(fā)心肌缺氧、心律失常，可能導(dǎo)致心源性猝死。對于已經(jīng)存在肺動脈高壓的患者來說，夜間低氧血癥可誘導(dǎo)肺血管重塑，惡化肺血流動力學(xué)，從而加快疾病進(jìn)展[21]。

以下多項研究表明肺動脈高壓患者有較高夜間低氧血癥發(fā)生率。RAFANAN等[22]首次報道了特發(fā)性肺動脈高壓患者夜間低氧血癥的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：13例特發(fā)性肺動脈高壓患者中，77%的患者發(fā)生了夜間低氧血癥；所有患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)正常，僅2例患者輕度升高，表明患者夜間低氧血癥與阻塞性睡眠呼吸暫停無關(guān)。MINAI等[23]的研究采用與RAFANAN等[22]相同的夜間低氧血癥標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示：在納入的43例肺動脈高壓患者中，69.7%出現(xiàn)夜間低氧血癥，僅1例患者有明顯的睡眠呼吸暫停。出現(xiàn)夜間低氧血癥患者的血流動力學(xué)指標(biāo)更差，右心功能不全更嚴(yán)重，表現(xiàn)為更高水平的N末端腦鈉肽前體、右心房壓、平均肺動脈壓、肺血管阻力，較低的心臟指數(shù)以及更多的心包積液，這些指標(biāo)也預(yù)示著肺動脈高壓患者預(yù)后不良[24-25]。JILWAN等[26]前瞻性地在29例特發(fā)性肺動脈高壓患者及17例慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者中進(jìn)行了夜間低氧血癥發(fā)生率的研究，結(jié)果顯示，82.6%的患者出現(xiàn)夜間低氧血癥。NAGAOKA等[27]研究納入151例肺動脈高壓患者，探究了睡眠呼吸暫停綜合征和夜間低氧血癥對其預(yù)后的影響，其中58例患者經(jīng)睡眠呼吸監(jiān)測證實合并睡眠呼吸暫停綜合征，31例患者夜間平均血氧飽和度＜90%，經(jīng)過平均（1 170±763）d的隨訪，36例患者死亡，生存分析結(jié)果表明：夜間低氧血癥與肺動脈高壓患者預(yù)后不佳有關(guān)，而睡眠呼吸暫停綜合征與肺動脈高壓患者預(yù)后不佳無關(guān)。

上述幾項研究結(jié)果表明，超過2/3的肺動脈高壓患者合并夜間低氧血癥，但其具體發(fā)生機(jī)制并不完全明確。有研究指出，無癥狀的正常人也能發(fā)生夜間低氧血癥[28-29]，而健康人能較好地耐受這種睡眠中發(fā)生的輕度通氣障礙，但鑒于肺動脈高壓患者尤其是慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者已經(jīng)在清醒狀態(tài)下出現(xiàn)升高的肺泡-動脈氧分壓差，因此其可能會出現(xiàn)更嚴(yán)重的氣體交換異常[30]。同時肺動脈高壓患者心功能受損，不能滿足睡眠期間通氣改變所需的心輸出量增加，這在一定程度上導(dǎo)致低氧血癥。O'HAGAN等[31]研究發(fā)現(xiàn)，肺動脈高壓患者睡眠期間會發(fā)生可逆性氣道阻塞，這種輕度阻塞可能會加重患者的肺通氣/灌注不匹配，造成患者發(fā)生夜間低氧血癥。睡眠期間仰臥位也可能對夜間低氧血癥的發(fā)生有一定影響。SANDOVAL等[32]研究發(fā)現(xiàn)：清醒狀態(tài)下，由坐位向仰臥位轉(zhuǎn)變能加重艾森曼格綜合征相關(guān)肺動脈高壓患者的低氧血癥，一定程度上可能與睡眠中膈肌上移導(dǎo)致肺通氣下降有關(guān)。

4 肺動脈高壓患者心肺運動試驗氧代謝相關(guān)指標(biāo)的變化

肺呼吸功能與細(xì)胞呼吸功能通過循環(huán)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)相互偶聯(lián)。心排血量隨細(xì)胞對氧的需求而呈比例增加。心肺運動試驗通過定量氣體交換聯(lián)合心電圖、血壓、血氧飽和度和心率的監(jiān)測，將細(xì)胞外呼吸與細(xì)胞內(nèi)呼吸相偶聯(lián)，可同時觀察心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等多個系統(tǒng)的整體功能狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)其潛在的肺血管病變，以早期識別肺動脈高壓。以下主要對心肺運動試驗氧代謝相關(guān)指標(biāo)及其在肺動脈高壓患者中的變化進(jìn)行概述。

峰值攝氧量是在功率遞增試驗中機(jī)體達(dá)到疲憊前不能再隨功率增加而上升的最大攝氧量，通常由最大心排血量、動脈血氧含量、心排血量分布到運動肌肉的比例和肌肉攝氧能力決定[33]。峰值攝氧量能夠確定患者所允許的最大有氧代謝能力，是一個極量運動狀態(tài)下的指標(biāo)，能夠非常好地評價受試者的心肺功能，是首選檢測指標(biāo)。在肺動脈高壓患者中，峰值攝氧量與肺動脈高壓嚴(yán)重程度有關(guān)，其是指南用來對患者進(jìn)行高危、中危、低危分層的一個重要指標(biāo)[20]。近年來，峰值攝氧量在預(yù)測肺動脈高壓患者預(yù)后中的價值被關(guān)注。WENSEL等[34]在2002年對86例特發(fā)性肺動脈高壓患者進(jìn)行預(yù)后研究，經(jīng)過（567±48）d的平均隨訪后，結(jié)果顯示，峰值攝氧量下降能夠獨立預(yù)測肺動脈高壓患者的死亡。隨后，WENSEL等[35]在2013年的研究也表明：峰值攝氧量占預(yù)計值百分比是獨立預(yù)測特發(fā)性肺動脈高壓患者預(yù)后的因子。

氧脈搏是由攝氧量除以心率計算得出的。其是心臟每次搏動所攝取的氧氣量，取決于外周組織細(xì)胞對氧的利用。運動開始時氧脈搏的上升由增加的每搏輸出量引起，隨著運動功率的增加，氧脈搏的上升主要取決于動靜脈血氧含量差的增加。最大運動時動靜脈血氧含量差相對穩(wěn)定，此時氧脈搏主要反映每搏輸出量的變化[36]。肺動脈高壓患者每搏輸出量降低，動靜脈血氧含量差和氧脈搏均在較低功率時達(dá)到最高水平。WENSEL等[35]和FERREIRA等[37]的研究結(jié)果顯示，氧脈搏在肺動脈高壓患者中明顯降低，但其并不能獨立預(yù)測肺動脈高壓患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

攝氧效率斜率由無效腔量與潮氣量比值、二氧化碳產(chǎn)生量和動脈血二氧化碳分壓決定。攝氧效率斜率與峰值攝氧量不同，其是一個亞極量運動指標(biāo)，與患者是否達(dá)到最大運動狀態(tài)無關(guān)。通常，較高的攝氧效率斜率代表更有效的氧攝取。TAN等[38]研究結(jié)果顯示，特發(fā)性肺動脈高壓患者攝氧效率斜率比健康對照者明顯降低。此外，RAMOS等[39]和TANG等[40]研究表明，攝氧效率斜率可以獨立預(yù)測肺動脈高壓患者的預(yù)后。

峰值循環(huán)泵功能是峰值收縮壓與峰值攝氧量的乘積。心臟泵血的功能在于其能夠維持全身血流量以及產(chǎn)生血壓，因此峰值循環(huán)泵功能可較好地反映心功能，甚至比單獨使用峰值攝氧量來評價心功能價值更高。既往研究表明，峰值循環(huán)泵功能能夠預(yù)測左心衰竭患者和成年人先天性心臟病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[41-42]。TANG等[43]研究結(jié)果顯示，特發(fā)性肺動脈高壓患者峰值循環(huán)泵功能明顯降低，其值≤1 737.5 mm Hg·ml-1·min-1的患者發(fā)生心臟事件的危險性增加了12.7倍。

5 小結(jié)

氧對人的生存至關(guān)重要，心血管和呼吸等多個系統(tǒng)相互調(diào)節(jié)，滿足人體代謝對氧的需求。肺動脈高壓患者內(nèi)皮功能受損，發(fā)生肺小動脈重塑，而不斷升高的肺血管阻力可導(dǎo)致右心功能不全，其在靜息、夜間睡眠以及運動時均存在氧代謝異常。糾正這些氧代謝異常是否能延緩肺動脈高壓患者的疾病進(jìn)展以及改善遠(yuǎn)期預(yù)后需要進(jìn)一步在更多、更大的前瞻性研究中加以驗證。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、PubMed、EMBase、Web of Science等 數(shù) 據(jù) 庫， 以 氧、 缺鐵、夜間低氧血癥、肺動脈高壓、oxygen、iron deficiency、nocturnal hypoxemia、pulmonary hypertension為關(guān)鍵詞，檢索時限為1950年7月—2019年7月，收集肺動脈高壓異常氧代謝相關(guān)研究。

本文無利益沖突。