我國新生兒細菌性腦膜炎預后不良因素的Meta分析

劉敏，盧田甜，陳秀靈，陳小建

細菌性腦膜炎（bacteria meningitis，BM）是新生兒常見病之一，調查顯示，其發(fā)生率占活產新生兒的0.02%～0.10%，早產兒可高達3%以上[1]。由于新生兒BM的早期臨床表現(xiàn)無特異性，因此識別困難，病死率高，且存活者常遺留不同形式的后遺癥[1]。有研究報道，新生兒BM病死率超過10%，且20%～50%存活者可遺留失聽、失明、癲癇、腦積水、智力和/或運動障礙等后遺癥[2-3]，嚴重影響B(tài)M患兒的預后。受制于經濟條件和醫(yī)療條件的差異，發(fā)展中國家新生兒BM的病死率和致殘率明顯高于歐美發(fā)達國家[4]。一項關于我國北方13家醫(yī)院的調查發(fā)現(xiàn)，新生兒BM病死率為6.8%，后遺癥并發(fā)率為19.9%[5]。因此早期識別影響新生兒BM預后的因素并及時予以針對性干預對減少患兒預后不良具有重大意義。目前關于我國新生兒BM預后不良危險因素的報道較多，但存在納入樣本量少、危險因素指標不全面等缺陷，因此臨床指導意義有限。本研究旨在通過Meta分析方法分析我國新生兒BM預后不良因素，為臨床降低患兒預后不良發(fā)生率提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、中國知網（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、萬方數據知識服務平臺及維普網（VIP），檢索時間為建庫至2019年7月。中文檢索詞：“新生兒”“細菌性腦膜炎”“預后”“因素”“中國”；英文檢索詞：“neonate”“newborn”“bacteria meningitis”“prognosis”“risk factors”“China”“Chinese”。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型為國內外公開發(fā)表的病例對照研究，語種設定為中文和英文；（2）研究對象為確診的BM新生兒（日齡≤28 d），根據出院轉歸情況分為預后不良組和預后良好組。預后不良指患兒接受經驗用藥治療后效果不佳，或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥（如腦室管膜炎、硬腦膜外積膿、腦軟化、腦積水等），或嚴重神經系統(tǒng)后遺癥，或死亡[1]；（3）相關因素包括患兒一般情況（包括早產、胎齡、體質量、日齡、出生時低體質量、使用激素）、圍生期情況（包括剖宮產、胎膜早破、宮內窘迫、羊水污染）、臨床表現(xiàn)〔包括抽搐驚厥、休克、貧血、肌張力異常、反應差、嗜睡、黃疸、發(fā)熱（體溫≥39.0 ℃）、呼吸窘迫、持續(xù)發(fā)熱時間〕和實驗室檢查指標〔包括腦脊液細胞計數＞500×106/L、外周血白細胞計數（＜5×109/L或＞20×109/L）、腦脊液蛋白、腦脊液葡萄糖、降鈣素原（PCT）、血小板計數〕等，納入的研究至少包含1個影響因素。

1.2.2 文獻排除標準 非隨機對照研究，個案報道或綜述等文獻；重復發(fā)表的文獻；無有效數據提取的文獻；僅有摘要而無法獲取全文的文獻；原始數據不完整的文獻。

1.3 數據提取及文獻質量評價 由兩名研究者獨立按照文獻納入及排除標準篩選文獻，并收集文獻中第一作者、發(fā)表時間、地區(qū)、例數、影響因素等。如有不一致的情況，雙方討論解決，仍有分歧則征求第三方意見。根據紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）評分[6]對納入文獻質量進行評價，評價項目包括人群選擇、可比性、暴露評價3個方面共8個條目，滿分9分，≥7分為高質量文獻，4～6分為中等質量文獻，1～3分為低質量文獻。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。計數資料以OR值及其95%CI表示，計量資料以標準差（MD）及其95%CI表示。采用Q檢驗對各文獻進行異質性檢驗，I2＜50%且P＞0.1，表示各文獻間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型；I2≥50%或P≤0.1，表示各文獻間有統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型。敏感性分析采用同時計算固定效應模型和隨機效應模型的OR值或MD和95%CI，并比較兩組結果。通過改變數據分析模型進行敏感性分析，若改變模型后無實質性改變（或改變模型后不會得出相反的結論），說明合并結果較為穩(wěn)定。繪制倒漏斗圖以分析文獻發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 初始檢索文獻172篇，按照文獻納入及排除標準，最終納入11篇文獻[7-17]，其中英文文獻1篇[7]，其余均為中文文獻[8-17]，共納入1 310例患者，預后不良組311例，預后良好組999例，文獻篩選流程見圖1。NOS評估11篇文獻質量，8 篇[7-10，13-14，16-17]為 7 分，3 篇[11-12，15]為 5 分，均為優(yōu)等文獻，納入文獻偏倚風險較低，詳見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 一般情況 4篇文獻[7-9，11]報道了早產，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.83），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，預后不良組患兒早產發(fā)生率高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=2.42，95%CI（1.41，4.14），P=0.001，見圖2〕。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow diagram of studies selection

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

圖2 兩組患兒早產發(fā)生率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of the comparison of premature birth rate between the two groups

3篇文獻[10，14，17]報道了胎齡，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.88），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，預后良好組患兒胎齡大于預后不良組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.57，95%CI（-1.06，-0.09），P=0.02〕。5 篇文獻[10，13-15，17]報道了體質量，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.96），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，預后良好組患兒體質量高于預后不良組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.17，95%CI（-0.29，-0.06），P=0.003〕。4篇文獻[10，14-15，17]報道了日齡，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=36%，P=0.20），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組患兒日齡比較，差異無統(tǒng)計學意義〔MD=-0.83，95%CI（-1.96，0.31），P=0.15，見圖3〕。

4篇文獻[9-11，17]報道了出生時低體質量，各文獻間有統(tǒng)計學異質性（I2=67%，P=0.03），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，預后不良組患兒出生時低體質量發(fā)生率高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=3.00，95%CI（1.14，7.86），P=0.03〕。3篇文獻[8，11，13]報道了使用激素，各文獻間有統(tǒng)計學異質性（I2=88%，P=0.000 2），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，兩組患兒使用激素者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.00，95%CI（0.11，8.84），P=1.00，見圖4〕。

圖3 兩組患兒胎齡、體質量和日齡比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the comparison of gestational age，body mass and day age between the two groups

圖4 兩組患兒出生時低體質量發(fā)生率、使用激素者所占比例比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the comparison of low body weight at birth，proportion of use of hormones between the two groups

2.2.2 圍生期情況 3篇文獻[9-10，17]報道了剖宮產、胎膜早破、宮內窘迫、羊水污染，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2均為0，P值分別為1.00、0.81、0.51、0.38），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組患兒剖宮產、胎膜早破、宮內窘迫、羊水污染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR值分別為0.71、1.16、1.40、0.79，95%CI分別為（0.46，1.08）、（0.68，1.98）、（0.70，2.80）、（0.44，1.41），P值分別為0.11、0.58、0.35、0.43，見圖5〕。

2.2.3 臨床表現(xiàn) 11篇文獻[7-17]報道了抽搐驚厥，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.61），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，預后不良組患兒抽搐驚厥發(fā)生率高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=3.62，95%CI（2.58，5.08），P＜0.000 01〕。4篇文獻[12，14-16]報道了休克、貧血，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2均為0，P值分別為0.58、0.63），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，預后不良組患兒休克、貧血發(fā)生率高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR值分別為22.40、4.13，95%CI分別為（4.73，106.01）、（2.26，7.53），P 值分別 ＜0.000 1、＜0.000 01〕。6篇文獻[7，13-17]報道了肌張力異常，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.99），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，預后不良組患兒肌張力異常發(fā)生率高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=3.46，95%CI（2.19，5.46），P＜0.000 01，見圖 6〕。

圖5 兩組患兒圍生期情況比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the comparison of perinatal conditing between the two groups

圖6 兩組患兒抽搐驚厥、休克、貧血、肌張力異常發(fā)生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot of the comparison of convulsions，shock，anemia and abnormal muscle tone between the two groups

6篇文獻[7-10，13，17]報道了反應差，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.89），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組患兒反應差發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.38，95%CI（0.96，1.99），P=0.09〕。6 篇 文 獻[8，11-12，14-16]報道了嗜睡，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.94），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，預后不良組患兒嗜睡發(fā)生率高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=1.74，95%CI（1.10，2.74），P=0.02〕。4 篇文獻[8-10，13]報道了黃疸，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=32%，P=0.22），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組患兒黃疸發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學 意 義〔OR=0.96，95%CI（0.56，1.64），P=0.87〕。4篇文獻[8-10，11]報道了發(fā)熱，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=28%，P=0.24），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組患兒發(fā)熱發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.22，95%CI（0.79，1.90），P=0.37〕。3篇文獻[9-10，13]報道了呼吸窘迫，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.39），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組患兒呼吸窘迫發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.60，95%CI（0.28，1.27），P=0.18，見圖7〕。

3篇文獻[12，14，16]報道了持續(xù)發(fā)熱時間，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.88），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組患兒持續(xù)發(fā)熱時間比較，差異無統(tǒng)計學意義〔MD=0.18，95%CI（-0.16，0.52），P=0.29，見圖8〕。

2.2.4 實驗室檢查指標 8篇文獻[7-9，12，14-17]報道了腦脊液細胞計數＞500×106/L，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.99），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，預后不良組患兒腦脊液細胞計數＞500×106/L者所占比例高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=6.95，95%CI（4.69，10.31），P＜0.000 01〕。7 篇文獻[7-9，12，14-15，17]報道了外周血白細胞計數＜5×109/L或＞20×109/L，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.68），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，預后不良組患兒外周血白細胞計數＜5×109/L或＞20×109/L者所占比例高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=5.96，95%CI（3.94，9.02），P＜0.000 01，見圖 9〕。

圖7 兩組患兒反應差、嗜睡、黃疸、發(fā)熱、呼吸窘迫發(fā)生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the comparison of incidence of adverse response，drowsiness，jaundice，hyperthermia and respiratory distress between the two groups

5 篇文獻[10，12，14，16-17]報道了腦脊液蛋白，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.92），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，預后不良組患兒腦脊液蛋白高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=0.95，95%CI（0.84，1.06），P＜000 01，見圖 10〕。

7 篇文獻[7，10，12，14-17]報道了腦脊液葡萄糖水平，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.86），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，預后不良組患兒腦脊液葡萄糖水平低于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.79，95%CI（-0.90，-0.68），P＜0.000 01，見圖11〕。

5篇文獻[12，14-17]報道了PCT，各文獻間有統(tǒng)計學異質性（I2=74%，P=0.004），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，預后不良組患兒PCT高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=0.93，95%CI（0.23，1.63），P=0.009，見圖 12〕。

5篇文獻[12，14-17]報道了血小板計數，各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=1.00），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組患兒血小板計數比較，差異無統(tǒng)計學意義〔MD=-21.90，95%CI（-47.28，3.48），P=0.09，見圖 13〕。

2.3 敏感性分析 同時計算各指標固定效應模型和隨機效應模型時的OR值或MD值和95%CI，Meta分析結果顯示基本一致，說明研究結果穩(wěn)定性較好，見表2。

2.4 發(fā)表偏倚 繪制抽搐驚厥、貧血的倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，分布于直線兩側的散點對稱，提示無發(fā)表偏倚；繪制休克的倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，分布于直線兩側的散點不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖14。

3 討論

新生兒由于免疫功能低下，血-腦脊液屏障發(fā)育不成熟、通透性大，因此較其他年齡段兒童更易發(fā)生BM。臨床以發(fā)熱、嘔吐、頭痛、精神改變、腦膜刺激征和腦脊液改變?yōu)橹饕卣?，早期臨床表現(xiàn)無特異性，識別困難，容易造成誤診或漏診。研究表明，早產、出生極低體質量、黃疸、發(fā)熱、驚厥、腦脊液生化檢查異常、外周血白細胞計數異常、PCT升高、胎膜早破＞18 h、羊水污染、宮內窘迫等圍生期危險因素可增加新生兒BM發(fā)生風險[18]。調查顯示，早產兒（胎齡＜37周）、出生極低體質量（＜1 500 kg）兒發(fā)生BM者占新生兒的30.7%和28.5%[4]。新生兒BM感染發(fā)生在1周內的病原菌以B族溶血性鏈球菌、大腸埃希菌為主，發(fā)生在1周后的病原菌以肺炎克雷伯菌、腸桿菌等為主[19]。BM是一種嚴重的中樞神經系統(tǒng)感染性疾病，治療較困難，預后不良發(fā)生率高，若能在疾病早期根據患兒的病史、體征及相關檢查結果評價患兒病情，預測后遺癥發(fā)生情況，從而進行積極的治療和早期干預，以減少后遺癥的發(fā)生或減輕后期癥癥狀。本研究根據新生兒一般情況、圍生期情況、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查指標對我國新生兒BM預后不良因素進行Meta分析，旨在篩選出導致我國新生兒BM預后不良的因素。

圖8 兩組患兒持續(xù)發(fā)熱時間比較的森林圖Figure 8 Forest plot of the comparison of continuous fever time between the two groups

圖9 兩組患兒腦脊液細胞計數＞500×106/L、外周血白細胞計數＜5×109/L或＞20×109/L者所占比例比較的森林圖Figure 9 Forest plot of the comparison of cerebrospinal fluid cell count＞500×106/L，peripheral blood leukocyte count ＜5×109/L or ＞20×109/L between the two groups

圖10 兩組患兒腦脊液蛋白比較的森林圖Figure 10 Forest plot of the comparison of cerebrospinal fluid protein between the two groups

圖11 兩組患兒腦脊液葡萄糖水平比較的森林圖Figure 11 Forest plot of the comparison of CSF glucose level between the two groups

圖12 兩組患兒PCT比較的森林圖Figure 12 Forest plot of the comparison of PCT between the two groups

圖13 兩組患兒血小板計數比較的森林圖Figure 13 Forest plot of the comparison of PLT between the two groups

圖14 報道抽搐驚厥、休克、貧血文獻發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 14 Funnel plot of publication bias in the included studies reported convulsions，shock and anemia

表2 敏感性分析結果Table 2 Sensitivity analysis results

Meta分析結果顯示，早產、胎齡小、出生時低體質量是新生兒BM預后不良因素，分析其原因可能是由于胎齡小、出生低體質量患兒的全身各器官系統(tǒng)發(fā)育極不成熟，且多數超早產兒（或出生極低體質量）患兒伴有并發(fā)癥進而導致患兒預后不良。一項多中心調查研究結果顯示，存活的超早產兒常見并發(fā)癥發(fā)生率依次為支氣管肺發(fā)育不良（54.6%）、腦室周圍及腦室內出血（40.8%）、早產兒視網膜?。?0.7%）、腦室周圍白質軟化（14.7%），上述因素不僅影響患兒存活率和住院時間，對患兒遠期生存質量也有嚴重影響[20]。趙小林等[21]報道了早產兒BM預后不良發(fā)生率明顯高于足月兒。

本Meta分析結果顯示，抽搐驚厥、休克、貧血、肌張力異常、嗜睡是BM患兒預后不良的因素。休克可導致患兒微循環(huán)功能下降、器官障礙綜合征，與其他年齡段兒童及嬰幼兒相比，新生兒休克治療難度較高，是造成新生兒死亡的主要因素之一。馮炳棋[22]報道，休克可使新生兒乳酸水平升高，誘發(fā)多器官衰竭、呼吸系統(tǒng)衰竭等，嚴重影響患兒預后。貧血是早產兒在宮外生長發(fā)育過程中最常見的并發(fā)癥之一，重度貧血容易引發(fā)患兒神經反應低下、呼吸循環(huán)受阻等[23]，從而增加新生兒BM預后不良的風險。抽搐驚厥是新生兒中樞神經系統(tǒng)發(fā)生異常放電，長時間抽搐可導致腦部神經元死亡，還可因合并感染、電解質紊亂、酸堿平衡紊亂、呼吸循環(huán)衰竭和肝腎功能障礙等加速患兒死亡，幸存兒也可能遺留如認知障礙和行為問題及局部神經功能缺損等。肌張力是維持身體各種姿勢以及正常運動的基礎，肌張力異?？梢鸪榇ぁ⒓’d攣等，嚴重者可引起大腦皮質下白質彌漫性病變[24]，因此頻繁抽搐或驚厥、肌張力異常可增加新生兒BM預后不良風險。這與國外報道的入院時患兒的意識水平、驚厥、起病時間＞48 h、外周循環(huán)衰竭、嚴重呼吸抑制、致病菌為肺炎鏈球菌與BM病死率及后遺癥發(fā)生率相關[25-26]不完全一致，可能與我國醫(yī)療條件較差有關，而BM治療越及時，病死率或后遺癥發(fā)生率越低，但我國現(xiàn)有醫(yī)療條件（特別是經濟欠發(fā)達的中西部地區(qū)）無法做到及時診斷和治療，從而導致驚厥、肌張力異常等并發(fā)癥發(fā)生率增加，進而影響預后。

本研究Meta分析結果還顯示，腦脊液細胞計數＞500×106/L、外周血白細胞計數＜5×109/L或＞20×109/L、高腦脊液蛋白、高腦脊液葡萄糖、高PCT是新生兒BM預后不良的因素，與國外研究報道結果一致[26]。PCT是重要的炎性指標之一，血清PCT水平與微生物、細菌等感染程度有關，嚴重細菌感染者血清PCT水平較無感染者高，經抗生素治療后血清PCT水平迅速下降，且其水平與細菌感染的嚴重程度和患者的臨床階段有關。陳軍[27]的研究表明，預后良好組的膿毒癥腦病患者治療后血清PCT明顯低于預后不良組。

本研究納入的11項研究覆蓋了我國不同地域的新生兒BM患兒，具有較好的代表性；其次絕大部分影響因素的各研究間同質性較好，且敏感性分析提示Meta分析結果穩(wěn)定，可靠性較好。但本研究也存在一定局限性：（1）部分影響因素由于納入文獻較少，無法進行合并，故未進行Meta分析，不排除存在危險因素遺漏的情況；（2）本研究納入文獻的樣本量差異較大，可能導致對某些因素進行合并分析時出現(xiàn)一定的異質性；（3）個別納入文獻質量偏低，可能影響Meta分析結果的準確度；（4）只收集到公開發(fā)表的文獻，未獲得未發(fā)表文獻，可能存在一定發(fā)表偏倚。因此，未來尚需納入更大樣本進行分析，以提供更加有力的證據支持。

綜上所述，早產、胎齡小、出生時低體質量、抽搐驚厥、休克、貧血、肌張力異常、嗜睡、腦脊液細胞計數＞500×106/L、外周血白細胞計數＜5×109/L或＞20×109/L、高腦脊液蛋白、高腦脊液葡萄糖、高PCT與新生兒BM預后不良有關，臨床應采取針對性預防措施，以降低患兒預后不良發(fā)生率。

本文無利益沖突。