帕金森病的診治現(xiàn)狀及進(jìn)展

陳鳳全

摘要：帕金森病（PD）是臨床常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病之一，具有高患病率、高病殘率和慢病程的特點(diǎn)。對(duì)帕金森病的正確認(rèn)識(shí)、早期診斷、治療和預(yù)防研究成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)。目前，對(duì)于PD尚無(wú)準(zhǔn)確的早期客觀診斷指標(biāo)及預(yù)防和阻止疾病發(fā)生與發(fā)展的有效治療方法。本文現(xiàn)對(duì)我國(guó)PD診斷和治療現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述，以期為該病的診治提供參考。

關(guān)鍵詞：帕金森病;神經(jīng)變性疾病;臨床診斷

Abstract：Parkinson's disease （PD） is one of the common neurodegenerative diseases in clinic， with the characteristics of high prevalence， high disability rate and slow course of disease. The correct understanding， early diagnosis， treatment and prevention of Parkinson's disease have become the focus and hotspot of research in the field of neuroscience. At present， there is no accurate early objective diagnostic indicator for PD and an effective treatment method to prevent and prevent the occurrence and development of the disease. This article is a brief review of the current status of PD diagnosis and treatment in China， with a view to providing a reference for the diagnosis and treatment of the disease.

Key words：Parkinson's disease;Neurodegenerative diseases;Clinical diagnosis

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是中老年人群常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病，隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程加快，該病發(fā)病率逐年呈上升趨勢(shì)[1]。PD是一種慢性病，最終可能致殘，但目前尚無(wú)公認(rèn)準(zhǔn)確的早期客觀診斷指標(biāo)，且缺少預(yù)防和組織疾病發(fā)生和發(fā)展的有效方法[2]。目前，臨床診斷主要仍然以臨床表現(xiàn)、體征、對(duì)左旋多巴治療的反應(yīng)為主要依據(jù)，缺乏客觀生物學(xué)指標(biāo)[3]。該病早期臨床表現(xiàn)呈多樣性，癥狀不典型，容易造成漏診和誤診。本文圍繞帕金森病病因、診斷、臨床治療進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述，以期為臨床診斷和治療提供參考依據(jù)。

1病因

1.1環(huán)境和職業(yè)因素? 研究顯示[4]，職業(yè)需要、經(jīng)常接觸殺蟲(chóng)劑、除草劑、工業(yè)材料、農(nóng)業(yè)廢物等多種因素可以增加PD的易感性。同時(shí)部分外源性毒素，如微量金屬、油漆稀釋劑、一氧化碳等都可能與PD的發(fā)生相關(guān)。鄭宋華[5]研究發(fā)現(xiàn)，PD發(fā)生關(guān)系最密切的環(huán)境毒素是1-甲基-4 -苯基-1，2，3，6 -四氫吡啶（MPTP），它是一種嗜神經(jīng)樣毒性化合物，能選擇性地破壞黑質(zhì)致密部神經(jīng)元。也有研究發(fā)現(xiàn)如四氫罌粟堿等類(lèi)似MPTP樣物質(zhì)。

1.2遺傳因素? 有研究顯示[6]，約有5%～10%的PD患者有家族史，遺傳因素在PD發(fā)病機(jī)制中的具有重要作用。雖然絕大多數(shù)PD屬于散發(fā)類(lèi)型，有10%～15%的患者屬于家族性PD，另有5%～10%的患者屬于早發(fā)型PD。既往研究證明全外顯子測(cè)序能夠成功鑒定家族性或散發(fā)性PD的遺傳性致病因素[7]。

1.3其他? 蛋白質(zhì)表達(dá)異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)、鐵代謝異常以及泛素-蛋白酶體系統(tǒng)與自噬等均未帕金森致病原因，但其其具體的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有待進(jìn)一步深入的研究。

2帕金森病的診斷

2.1臨床表現(xiàn)? PD發(fā)病緩慢，多為單側(cè)發(fā)病。初期患者容易疲勞，并有個(gè)性改變，可出現(xiàn)非特異性的運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、無(wú)力、記憶力減退等。同時(shí)患者通常有一側(cè)肩關(guān)節(jié)或大關(guān)節(jié)酸痛和緊張。研究顯示[8]，75%的PD患者以震顫為首發(fā)癥狀，但也有15%的患者在整個(gè)病程中無(wú)震顫發(fā)生。多數(shù)患者表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)異常。部分患者出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀，如皮脂腺分泌亢進(jìn)、汗腺分泌亢進(jìn)、消化道蠕動(dòng)那個(gè)障礙引起頑固性便秘、交感神經(jīng)功能障礙所致直立型低血壓等。同時(shí)部分PD晚期患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能減退、抑郁等。

2.2輔助檢查? PD病因的研究可提高對(duì)疾病發(fā)生與發(fā)展的認(rèn)識(shí)，明確疾病發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中的異常代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可為臨床診斷提供理論基礎(chǔ)和試驗(yàn)依據(jù)。因此，采用體液生化檢驗(yàn)、神經(jīng)影像學(xué)檢查等輔助檢查手段是當(dāng)前提高帕金森病早期診斷與鑒別診斷準(zhǔn)確性的有效手段。

2.2.1生化檢驗(yàn)? PD患者腦脊液（CSF）中生物標(biāo)志物是目前的研究熱點(diǎn)。Wang G等[9]研究顯示，80%的CSF蛋白和其他成分通過(guò)外周血的過(guò)濾得到，20%的來(lái)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞，而這些20%腦衍生成分使CSF成為中樞神經(jīng)退行性病變鑒別的生物標(biāo)志物有利基質(zhì)。當(dāng)前，研究較多的CSF生物標(biāo)志物為α-突觸核蛋白（α-Syn）。α-Syn病理性沉積物是PD神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志。有研究對(duì)比了健康者與PD患者α-Syn水平，結(jié)果顯示，PD患者α-Syn較健康者更低，但是由于個(gè)體差異或重疊α-Syn作為個(gè)體診斷標(biāo)記物受到一定限制。

外周靜脈血中PD標(biāo)志物的篩選是近年來(lái)的研究重點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，PD患者外周血中淋巴細(xì)胞活化基因-3（LAG-3） 編碼蛋白的可溶性剪切段sLAG-3顯著升高，而特發(fā)性震顫與健康者差異較小。LAG-3作為一種膜蛋白，與α-Syn結(jié)合可介導(dǎo)其內(nèi)吞作用，發(fā)生細(xì)胞間病理性α-Syn的傳遞，從而引起PD的發(fā)生與進(jìn)展。因此，患者外周血sLAG-3可作為潛在的生物標(biāo)志物進(jìn)行早期PD鑒別診斷。

體液標(biāo)志物不僅可作為臨床輔助診斷，還可用于客觀檢驗(yàn)運(yùn)動(dòng)功能，評(píng)估疾病治療的癥狀改善效果。張?zhí)m的研究證實(shí)亨廷頓蛋白相互作用蛋白2（HIP2）水平下降可作為潛在的PD輔助診斷指標(biāo)[11]。同時(shí)通過(guò)檢測(cè)在進(jìn)行太極鍛煉干預(yù)后PD患者外周血HIP2表達(dá)變化，證實(shí)太極拳干預(yù)可逆轉(zhuǎn)PD體液標(biāo)志物水平異常，可將太極鍛煉作為輔助評(píng)估手段。此外，隨著腸源性學(xué)說(shuō)的發(fā)展，腸道糞便菌群研究也是當(dāng)前生物標(biāo)志物研究的內(nèi)容。PD患者糞便菌群的研究證實(shí)，PD患者存在腸道菌群紊，并同PD臨床癥狀密切相關(guān)。由此可見(jiàn)，糞便微生物的差異研究可從另外一個(gè)角度幫助闡述PD的發(fā)病機(jī)制，并有利于PD的診斷和鑒別診斷。

2.2.2影像學(xué)診斷? 經(jīng)顱超聲檢查屬于非侵入性影像學(xué)檢查方法，臨床已證實(shí)該方法不僅有助于PD的診斷，還有利于與其他類(lèi)型PD的鑒別。焦文文等[12]對(duì)140例多系統(tǒng)萎縮性PD和40例非震顫型PD患者進(jìn)行經(jīng)顱超聲檢查，計(jì)算黑質(zhì)（SN）回聲強(qiáng)度的強(qiáng)弱大小，并進(jìn)行比較，結(jié)果顯示SN高回聲有利于鑒別多系統(tǒng)萎縮性的非震顫型PD，敏感度為74.51%，特異度為61.71%。另有研究顯示[13]，進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮和健康對(duì)照者比較，PD患者早期和延遲圖像的H/M比值顯著降低。早期圖像鑒別診斷PD與其他PD的敏感性和特異度分別為95.00%和94.00%，延遲圖像的敏感性和特異性為100%和94.00%。因此，經(jīng)顱超聲影像學(xué)檢查方面研究，可提高對(duì)PD的診斷和鑒別。

3治療

3.1藥物治療

3.1.1抗膽堿能制劑? 研究顯示[14]，口服安坦治療PD患者，2次/d，1～2 mg/次，可一定程度改善患者臨床癥狀，但是存在失眠等不良反應(yīng)?？鼓憠A能制劑對(duì)震顫及肌強(qiáng)直有療效，尤其是震顫效果更明顯。因此，對(duì)PD的功能殘疾無(wú)效，可能存在認(rèn)知損害、撤藥反應(yīng)、毒副反應(yīng)，不能用于有精神癥狀、年齡超過(guò)60歲以PD患者。

3.1.2左旋多巴制劑? 臨床一旦確診為PD就應(yīng)開(kāi)始保護(hù)性治療，以最大化保護(hù)和挽救易受損害的黑質(zhì)神經(jīng)元，減緩或阻止疾病進(jìn)展。常規(guī)選擇左旋多巴制劑治療以抑制MAO-B阻斷氧化應(yīng)及反應(yīng)，減少自由基生成。但是單純使用左旋多巴時(shí)劑量要大，但副作用多，故臨床多采用復(fù)方制劑。最常用的為Madopar HRS（歐洲） 和Sinemet CR（美國(guó)）生產(chǎn)的緩釋劑，對(duì)震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等均有較好療效[15]，或者采用口服名咪多吡2次/d，5 mg/次，連續(xù)治療2個(gè)月。第3個(gè)月聯(lián)合左旋多巴治療，結(jié)果顯示第3個(gè)月總有效率有所增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用可減少臨床不良反應(yīng)，主要顯示為左旋多巴的不良反應(yīng)。目前其用藥時(shí)機(jī)上存在爭(zhēng)議，通常認(rèn)為年輕患者可適當(dāng)推遲使用，早期盡量使用其他抗PD藥物，年輕患者依賴(lài)藥物治療時(shí)間長(zhǎng)，且容易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。老年患者可早期使用左旋多巴，尤其是75歲以上患者，一旦確診即可開(kāi)始使用，在使用過(guò)程中出現(xiàn)癥狀波動(dòng)、異位癥時(shí)應(yīng)調(diào)整用藥劑量和給藥次數(shù)，或者加用DAssh受體激動(dòng)劑[16]，如果出現(xiàn)精神癥狀可加用奧氮平。

3.1.3多巴胺能受體激動(dòng)劑? 多巴胺能受體激動(dòng)劑屬于在分子構(gòu)象上同多巴胺相似，可直接作用于多巴胺受體藥物，常采用的有培高利特、溴隱亭，但是臨床治療效能較低[17]。泰舒達(dá)、阿樸嗎啡等也有使用。近年來(lái)出現(xiàn)新的多巴胺受體激動(dòng)劑，即卡麥角林、羅匹尼羅、普拉克索?？溄橇謱儆跁充N(xiāo)麥角多巴胺受體激動(dòng)劑，可單獨(dú)應(yīng)用于PD治療[18]，或者作為左旋多巴治療的輔助藥物，可改善其相關(guān)的不良反應(yīng)。

3.1.4其他? ①兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：此類(lèi)藥物可減少不具有活性的3-氧甲基多巴，從而使較多的左旋多巴通過(guò)血腦屏障在紋狀體脫羧，增加多巴胺水平，提高臨床療效[19]。同時(shí)還可以延長(zhǎng)血漿左旋多巴半衰期，確保其穩(wěn)定，不發(fā)生運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。需要注意的是在用藥期間應(yīng)經(jīng)常檢測(cè)肝功能。②金剛烷胺：金剛烷胺可促進(jìn)多巴胺在神經(jīng)末梢的釋放，對(duì)震顫、強(qiáng)直、少動(dòng)均有輕度的改善效果。臨床一般給藥2次/d，50 mg/次，通?？删S持治療數(shù)月或者1年[20]。臨床最常見(jiàn)的副作用為下肢網(wǎng)狀青斑、踝部水腫。③中醫(yī)藥治療：常用的中醫(yī)藥多為中藥聯(lián)合針灸治療、中西藥結(jié)合治療方法，以減輕單純長(zhǎng)期使用西藥治療造成的副作用。如補(bǔ)腎活血通絡(luò)膠囊具有抗氧化作用，可阻抑線(xiàn)粒體功能損傷、興奮毒性、細(xì)胞因子損傷等作用[21]，可能具有PD神經(jīng)元保護(hù)作用。常用針灸治療包括穴位注射、電針、艾灸、刺絡(luò)放血等。

3.2手術(shù)治療

3.2.1神經(jīng)細(xì)胞移植? 神經(jīng)干細(xì)胞的研究為神經(jīng)移植提供的新的方向，有研究顯示[22]，采用慢病毒傳輸方法將膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子導(dǎo)入黑質(zhì)、紋狀體細(xì)胞，可阻止已經(jīng)老化及誘發(fā)的細(xì)胞變性，且可恢復(fù)運(yùn)動(dòng)能力。另一種是將能表達(dá)多巴胺基因的細(xì)胞裝入半滲透性膠囊內(nèi)，將膠囊置入縮少多巴胺的紋狀體，使囊腫細(xì)胞合成或分泌多巴胺或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，但是該膠囊尚不能防止囊內(nèi)細(xì)胞被宿主免疫系統(tǒng)排斥[23]。這兩種治療方法目前僅停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平階段。

3.2.2腦立體定向損毀術(shù)? 最初采用丘腦或蒼白球損毀術(shù)治療PD較多，但是因?yàn)槿鄙匐娚韺W(xué)和腦影像學(xué)等技術(shù)，手術(shù)定位準(zhǔn)確性差，并發(fā)癥多，在臨床應(yīng)用中受到限制。近年來(lái)采用微電極介導(dǎo)的外科毀損術(shù)已取得較為可靠長(zhǎng)期的效果，該方法以CT、MRI、微電極導(dǎo)向內(nèi)側(cè)蒼白腹后部毀損術(shù)成為治療主流。Liu CF等[24]研究發(fā)現(xiàn)，僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩、藥物引起的開(kāi)-關(guān)、異動(dòng)癥服用L-PD類(lèi)藥物有效患者，蒼白球毀損術(shù)治療效果較佳。因此，對(duì)于藥物治療不能控制震顫，采用蒼白球加丘腦核毀損術(shù)治療效果更好。

3.2.3深部腦刺激? 深部腦刺激治療方法不破壞腦組織，采用立體定向的技術(shù)，將電極置入丘腦底核或腹正中核或蒼白球內(nèi)側(cè)部，應(yīng)用高頻電流刺激靶點(diǎn)區(qū)，實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為電流影響臨近的皮質(zhì)腦干束纖維而出現(xiàn)構(gòu)語(yǔ)障礙或感覺(jué)異常，但是會(huì)因減輕刺激頻率而改善。

3.2.4基因治療? 目前，很多國(guó)家已經(jīng)開(kāi)展基因治療PD患者的多巴胺缺乏?；蛑委熞环矫媸堑怪镁幋a多巴胺合成酶的基因，以增加局部多巴胺含量[25]。另一方面是將神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因隱去黑質(zhì)和紋狀體，以阻止或減緩多巴胺能神經(jīng)元的退變，甚至促進(jìn)損傷神經(jīng)元的恢復(fù)。基因治療需要通過(guò)分子、基因水平操作，提高腦內(nèi)多巴胺水平，但是該方法還處于實(shí)驗(yàn)階段，應(yīng)用于臨床還存在諸多問(wèn)題，如建立更佳安全、有效的載體，使基因能長(zhǎng)期穩(wěn)定的表達(dá)。

3.3康復(fù)治療? 康復(fù)治療作為輔助手段，對(duì)臨床改善癥狀也具有一定效果，具體通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行進(jìn)食、語(yǔ)言、進(jìn)食、穿衣、行走以及各種日常生活行為的訓(xùn)練和指導(dǎo)，以改善患者生活質(zhì)量。對(duì)晚期嚴(yán)重臥床患者，應(yīng)重視護(hù)理干預(yù)，以預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。

4總結(jié)與展望

PD和其他運(yùn)動(dòng)障礙疾病在影像學(xué)上均有其特征性變化，可為臨床診斷提供重要的參考信息，是臨床診斷和鑒別診斷的重要輔助工具。其治療主要包括藥物治療和手術(shù)治療，具體治療方法較多，應(yīng)充分評(píng)估患者的病情，并結(jié)合治療方法的優(yōu)勢(shì)，給予個(gè)體化、精細(xì)化的處理。并針對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀提出小劑量、損傷小的治療原則，以提高診斷的準(zhǔn)確率和治療的改善率。

目前，人工智能技術(shù)應(yīng)用于各種疾病診斷和治療中，并且滲透到各個(gè)醫(yī)療領(lǐng)域，尤其是隨著圖像識(shí)別、職能導(dǎo)航等，人工智能在提高醫(yī)療診斷率、疾病早期篩查、新藥研究中具有重要意義。在PD的治療中，人工智能技術(shù)主要體現(xiàn)在針對(duì)性的開(kāi)發(fā)診斷軟件，可對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以提高臨床診斷率。同時(shí)對(duì)腦深部電刺激術(shù)進(jìn)行優(yōu)化，傳統(tǒng)上腦深部電刺激術(shù)治療PD具有良好的效果，但是開(kāi)機(jī)后3～6個(gè)月可能需要數(shù)次程控以?xún)?yōu)化刺激參數(shù)、電極觸點(diǎn)并進(jìn)行藥物調(diào)整，以實(shí)現(xiàn)最佳的、穩(wěn)定的治療狀態(tài)。將人工智能技術(shù)應(yīng)用于腦深部電刺激術(shù)治療PD中，可以簡(jiǎn)化程控技術(shù)，為臨床醫(yī)師和患者帶來(lái)幫助。

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收稿日期：2020-04-20;修回日期：2020-04-30

編輯/馮清亮